肝衰竭处理医学PPT.ppt

肝衰竭处理研究进展 1 内容 NUCs抗病毒治疗的选药 停药策略及耐药防治免疫抑制下HBV再激活所致肝衰竭的处理氨基酸制剂的应用问题肝干细胞移植的临床应用问题 2 图1984 2008年欧洲ALF患者OTLx后生存率 注 数据来自欧洲肝移植注册数据库图表内数字分别代表1年 5年和10年的存活率括号里的数字代表每组肝移植手术的例数 3 乙型重症肝病选药策略 低重症化风险患者单药 优化 治疗 高重症化风险患者 初始联合或强效低耐单药 乙型重症肝病患者 HBV再激活患者的预防性治疗代偿性肝硬化患者低复制重型肝炎患者DNA阴性的肝移植患者急性肝衰竭患者 HBV再激活患者的治疗失代偿性肝硬化患者高复制重型肝炎患者DNA阳性的肝移植患者慢性肝衰竭患者 ETV或ADV治疗应分别注意乳酸中毒及肾功能影响 4 LAM ADV交叉耐药的处理体会 2009初 代偿者 改用IFN 类 停药后伺机再治疗 改用TDF ETC 中国无药 失代偿者 ETV1mg ADV20mg 本人经验 代偿和失代偿者 T 1可作为辅助用药 5 图NAs治疗失败时CHB病人血清中耐药准种共存情况 elat JHepatol 2008 6 图体外ADV和ETV对rtA181T及rtA181T N236T的敏感性 病例9 elat JHepatol 2008 7 共计CHB病人29例 普通CHB25例 肝硬化3例 失代偿肝硬化1例男23例 女6例平均年龄 37岁基因型 B型8例 C型13例 8例基因型不详耐药位点 测序法 204I 204V 180M 180V 173L 187V 未见181和236 LAM ADV交叉耐药病人基本情况 8 耐药后使用ETV ADV 3月病人的应答 病人资料 共计11例病人 HBeAg阳性9例 HBeAg阴性2例治疗结果 显效 病毒载量下降 2log 5例 有效 病毒载量下降 5例 无效 病毒载量不降 1例 9 HBVDNA log10copies ml 100 200 300 400 500 600 700 800 IU ml LAM100mg d36m LAM50mg d 6m LAM100mg 停药后复发 month ETV ADV 病例1CHB肝硬化失代偿不规则治疗后发生交叉耐药 YVDD 注 使用ETV ADV治疗后病毒载量已显效 显著降低 10 X 男 39岁 C型 2003年发现患有CHB 2003 2005年12月用LAM 用后DNA下降 500 但停药前未测 同时病人伴有脂肪肝 注 ADV 贺维力 LAM 贺普丁 ETV 博路定 病例2耐药后使用ETV ADV治疗显效 11 X 男 52岁 B型 2005年行脾切手术 肝硬化 食道 胃底静脉曲张 重 注 ADV 贺维力 LAM 贺普丁 ETV 博路定 LdT 素比伏 LAM半量 自减 LAM 全量 ADV ETV1mg ADV15mg LdT ADV ETV1mg ADV20mg 病例3耐药后使用ETV ADV治疗有效 12 LAM和ADV交叉耐药的原因 治疗起点ALT增高不明显 2xULN或呈一过性增高 用药不规则 随意减量或停药 耐药后处理不及时 病毒载量达到或接近治疗前水平 加药有效后撤除前者 致使联合治疗药物作用不充分 同时使用免疫抑制剂 后者可促进病毒复制 诱导耐药 13 ETV ADV治疗LAM ADV耐药之体会 ETV最好加倍 1mg 加用 联合治疗 后不能随意撤除每3月至少监测一次如疗效欠佳可将ADV剂量上调可同时加用胸腺素 1或胸腺五肽最后一招 改成ETV LAM TDF 香港外购 14 HBV感染重症患者的停药问题 自发病毒清除率较高更常见HBsAg消失或转换部分自行停药后并未见到复发或反弹 提示停药的机会还是有的并非所有病人均需终生服药Fibroscan监测等有助于停药判断停药决定应十分谨慎停药后应进行密切随访 15 来自难治性CHC的启示 水飞蓟宾静注的临床疗效 16 图OLTx后CHC患者于使用水飞蓟宾静注的临床疗效 NeumannUP etal JHepatol 2010 52 951 954 17 图水飞蓟宾加PEGIFN RBV治疗HCV HIV混合感染者的疗效观察 B A Payer etal JCliniVirol 2010 49 131 133 18 FerenciP etal Gastroenterology 2008 135 1561 1567 19 FerenciP etal Gastroenterology 2008 135 1561 1567 20 FerenciP etal Gastroenterology 2008 135 1561 1567 21 FerenciP etal Gastroenterology 2008 135 1561 1567 22 FerenciP etal Gastroenterology 2008 135 1561 1567 23 免疫抑制下HBV再激活所致肝衰竭的处理 24 图化疗药撤除后HBV再激活患者病理切片 肝小叶及门管区单核细胞密集浸润 YaoW etal Hepatology 2006 43 2 209 220 25 HBV再激活肝炎定义 YeoW ALT增高3XULN或 100IU L 除外其他肝炎病毒的急性感染及其他原因所致肝损害AASLD 非活动性HBsAg携带者或者既往感染者 再次出现肝脏活动性的坏死性炎症性疾病 YeoW etal JClinOncol 2004 22 927 934 LokAS McMahonBJ 2007 45 507 539 26 表肝炎病毒再激活类型 高ALT型 FanK WangYM etal 13thISVHLD 2009 27 表肝炎病毒再激活类型 低ALT型 FanK WangYM etal 13thISVHLD 2009 28 图16号病人出现HBV再激活并服用LAM后HBVDNA及ALT的变化特征服LAM7个月后自行停药 自称10个月后停药 拒绝恢复LAM和加用ADV 生前2月发展成重型肝炎入院 仍拒绝抗病毒治疗 最后死亡 FanK WangYM etal 13thISVHLD 2009 ThepatientstoppedusingLAM 29 图21号FCH病人的HBVDNA及ALT特征情况肾移植术后HBV再激活 服用ETV进行治疗后HBVDNA转阴 FanK WangYM etal 13thISVHLD 2009 30 图1号FCH病人的肝组织病变 常规病理 A 显著肝内淤胆 肝组织内胆小管 小叶间胆管及肝细胞内明显淤胆 肝细胞气球样变性 炎症反应轻 B 门管区周围纤维化 A B ChenX WangYM etal unpublisheddata 31 图1号FCH病人的肝组织病变 HBVM免疫组化 C 胞浆内大量HBsAg堆积 部分呈膜型表达 D 大量HBcAg堆积 主要在胞核中 部分呈膜型表达 C D ChenX WangYM etal unpublisheddata 32 HBV再激活相关肝衰竭的新认识 免疫抑制剂是HBV再激活的强诱导因素免疫麻痹 与免疫耐受完全不同 是损伤前提任一HBVM阳性的感染者均可发生为病毒直接致病机制 病毒蛋白大量表达导致肝细胞营养耗竭可分为高炎症反应与低炎症反应两类 预后均差处理上强调以预防为主 应放宽NAs的适应证治疗上首选强效低耐药药物 如ETV 或初始联合 如LAM ADV 33 氨基酸制剂的应用 34 35 鸟氨酸循环障碍 门 体分流 肝功能不全时血氨清除减少 肝性脑病发病机制图解 35 36 Liverfailure肝衰竭 肠道蛋白 尿素 NH3 NH3 urea BloodNH3 ShuntingCirculation门 体分流 BrainNH3 门冬氨酸鸟氨酸 36 门冬氨酸 鸟氨酸 OA 鸟氨酸可为尿素循环提供底物 故应注意补充能量门冬氨酸可通过转氨 生成谷氨酸盐 改善负氮平衡 参与TAC循环促进能量代谢OA既可口服又可静滴经用于急 慢性HE 主要为轻中度 疗效满意国产制剂为瑞甘 疗效满意 BleiAT CordobaJ Hepaticencephalopathy AmJGastroenterol 2001 96 7 1968 1976 37 L 鸟氨酸 乙酸苯酯 OP 的应用 L 乌氨酸是骨骼肌中氨向谷氨酸盐合成过程中的底物乙酸苯酯则与鸟氨酸相关性谷氨酸盐结合而以苯乙酰谷氨酰胺的形式从肾脏中排出L 鸟氨酸和乙酸苯酯都可用于人类疾病的治疗 但疗效尚不一致 应用不多OP可能成为一种新的降低血氨的治疗药物 YasemenEroglu MD WilliamJ ByrneHepaticencephalopathy 2009 38 支链氨基酸 BCAAs 制剂的应用 ALF模型中支链 酮酸 BCKA 和BCAA的血浆水平明显增高 而支链 酮酸脱氢酶 BCKDH 活性明显降低CLF模型与之正好相反 且BCKDH活性增高伴有BCKDH激酶的降低 提示BCKDH增高与BCKDH灭活相关说明 BCAA代谢在ALF是降低的 而在CLF则是增高的提示 前者不宜补充BCAA制剂 后者则可补充BCAA制剂 YasemenEroglu MD WilliamJ ByrneHepaticencephalopathy 2009 39 支链氨基酸 BCAAs 制剂的应用 应用仍有争议ALF不宜补充 CLF则可补充作用上口服优于静脉滴注 国内已有相应制剂 YasemenEroglu MD WilliamJ ByrneHepaticencephalopathy 2009 40 肝干细胞移植的临床应用问题 41 表已发表的和正在进行中的细胞治疗肝病的临床试验 www clinicaltrials gov 42 肝干细胞移植 临床应用的问题 最大障碍是数量有限 且难以重新取代整个肝脏或至少代偿其部分功能对于植入细胞病变肝脏难以提供有效生长及功能支持门静脉植入的细胞可加重原有的门静脉高压经外周静脉输入的细胞可阻塞在肺静脉 从而影响肺循环如植入细胞为异种或异体 可有组织相容性问题当使用激素预防排斥反应时 已知重型肝炎患者极易发生免疫抑制相关不良反应 43 成人组织干细胞的鉴定方法 44 参数定义在临床细胞疗法的适用性的建议 参数的安全性 细胞表型的定义 以选择表面标志物为佳 最小操纵 无体外改变 无致瘤性参数的有效性 良好的复育能力 长期而无选择压力 提供分化功能 或治疗性功能 初步临床验证证实有效参数的方便性 易获得充足的数量 可冷冻保存 无须免疫抑制 45 肝干细胞移植 进步与挑战 石川哲也等利用人体皮肤和胃细胞成功制造出肝干细胞 并可在体外大量增殖肝干细胞体外分离培养 鉴定等方面的技术尚未完全成熟肝干细胞的分化演变的调控机制尚未完全阐明肝干细胞分化为成熟肝细胞的分界肝干细胞移植仍需要大量的基础与临床试验研究 46 总结 47 总结 抗病毒适应证已达到共识 但交叉耐药的预防与处理重要性突出 防治策略应