肝癌内科规范化治疗课件.ppt

肝癌内科规范化治疗 肝癌 全球第6位常见恶性肿瘤 第2位癌症死因 TorreLA etal CACancerJClin2015 65 87 108JemalA etal CACancerJClin2011 61 69 90 IncludingHCCandICC 原发性肝癌新发病例 2012 782 x103 395 44 3 6 TorreLA etal CACancerJClin 2015 FerlayT etal GLOBOCAN2012 4 3 5 原发性肝癌死亡病例 2012 746 x103 383 45 1 6 2 TorreLA etal CACancerJClin 2015 FerlayT etal GLOBOCAN2012 2 2 3 中国肿瘤登记年报 2012 1 105 中国肝癌年龄别发病率和死亡率 ZuoTTetal ChinJCancer2015 34 508 513 原发性肝癌综合治疗必要性 肿瘤异质性 进展快肝内播散和远处转移手术切除率低 20 术后复发率高肝硬化 肝功能失代偿肝炎病毒复制与激活 卫生部医政司 原发性肝癌诊疗规范 定稿会 2011 1上海 慢性肝病或 和肝硬化患者 AFP US 发现结节 无结节 诊断HCC 进入治疗流程 1cm 每3个月 复查US 保持不变 病灶增大 声像改变 进入其他按病灶大小诊断的流程 1cm 一种动态增强检查 CT MRI US造影 无典型表现 典型表现 AFP AFP 典型表现 AFP AFP 动态增强CT或MR平扫 动态增强 有结节 无结节 无典型表现 按病灶大小进入随访或其他诊断流程 AFP 影像学随访 2 3月 AFP US 6月 另一种动态增强检查 明确诊断 不能明确 肝细胞癌诊断流程 原发性肝癌的治疗 肝切除术肝移植术介入治疗 肝动脉化疗栓塞消融治疗 瘤内注射 射频 微波 激光 高强度聚焦超声 冷冻放射治疗化学药物治疗生物治疗 分子靶向治疗中医药治疗抗病毒治疗 HCC PS0 2 PS3 4 Child PughA B Child PughC 全身状况 肝功能 肝外转移 无 有 无 有 3cm 3cm 4个 2 3个 支持治疗 支持治疗肝移植 TACE放疗分子靶向系统化疗等 TACE手术切除 消融 手术切除TACE 消融肝移植 手术切除消融 3cm肝移植 治疗选择 TACE手术切除放疗分子靶向系统化疗 1个 肝癌多学科综合治疗模式 5cm 5cm 肝癌规范治疗 外科治疗介入治疗消融治疗放射治疗系统治疗 肝癌介入治疗适用范围 主要适应症为不能手术切除的中晚期HCC 无肝肾功能严重障碍 包括 巨块型肝癌 肿瘤占整个肝脏的比例 70 多发结节型肝癌门静脉主干未完全阻塞 或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成手术失败或术后复发者肝功能分级 Child Pugh A或B级 ECOG评分0 2分肝肿瘤破裂出血及肝动脉 门脉静分流造成门静脉高压出血 肝动脉介入治疗的适应证 肝功能严重障碍 Child PughC级 凝血功能严重减退 且无法纠正门静脉主干完全被癌栓栓塞 且侧支血管形成少合并活动性感染且不能同时治疗者肿瘤远处广泛转移 估计生存期 3个月者恶液质或多器官功能衰竭者肿瘤占全肝比例 70 癌灶 如果肝功能基本正常 可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞白细胞 3 0 109 L 非绝对禁忌 如脾功能亢进者 与化疗性白细胞减少有所不同 血小板 60 109 L 肝动脉介入治疗的禁忌证 TACE前明确肿瘤部位 大小 数目及供血动脉超选择插管至肝右动脉及肝左动脉分别给予灌注化疗 导管头端应越过胆囊 胃右动脉与胃网膜动脉等血管化疗药物适当稀释 缓慢注入靶血管 灌注时间不应 20min将超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂 用微导管超选择插入肿瘤的供血动脉支 经导管将混合物缓慢注入靶血管栓塞时应尽量避免栓塞剂栓塞正常肝组织或进入非靶器官在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密 瘤周是否已出现门静脉小分支影为界限 碘油用量通常为5 20ml 一般不 30ml供血动脉明显增粗的肝癌患者 通常主张在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管勿将肝固有动脉完全闭塞 以利于再次TACE治疗 TACE操作程序要点和分类 4个肿瘤 肿瘤数目4个以上的患者 建议TACE控制肝脏肿瘤 一般不宜首先考虑手术切除治疗 上述治疗也可与消融治疗联合应用 无血管侵犯肝癌的综合治疗模式 有血管侵犯肝癌的综合治疗模式 合并门脉主要分支癌栓的患者 如果预计无法完整切除肿瘤及肉眼癌栓 建议进行放疗和 或门脉支架植入和TACE当肿瘤和癌栓可被整块切除的患者 建议 肝癌手术切除 门静脉取栓 化疗泵植入 术后门静脉肝素冲洗 持续灌注化疗 TACE 等以外科为主的综合治疗对于下腔静脉癌栓患者 如果是肿瘤增大压迫引起 且患者无症状 可以仅采用TACE治疗 观察肿瘤能否缩小 如果癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉引起 建议在TACE的同时放置下腔静脉支架或先放置支架 并可联合放射治疗建议联合或序贯应用系统治疗 如索拉非尼等 合并门脉主要分支 下腔静脉癌栓 1 LuoJ etal AnnSurgOncol2011 18 413 420 2 NiuZJ etal MedOncol2012 29 2992 2997 3 LeeHS etal Cancer1997 11 2087 2094 4 ChungGE etal Radiology2011 258 627 634 5 KimKM etal JGastroenterolHepatol2009 24 806 814 6 ZhouQ etal AsianPacJCancerPrev2011 12 2847 2850 7 KimJH etal AlimentPharmacolTher2009 29 1291 1298 8 PengZW etal Cancer2012 118 4725 4736 TACE治疗伴门静脉癌栓的HCC 肝癌切除 门静脉取栓 化疗泵植入 术后门静脉肝素冲洗1周 术后门静脉持续灌注化疗 2周后 术后经肝动脉化疗栓塞 1月后 肝癌门静脉癌栓外科综合治疗1 3 5年生存率提升至76 39 26 不可治 部分可治 肝癌规范治疗 外科治疗介入治疗消融治疗放射治疗系统治疗 肝癌局部消融治疗适用范围 肝癌局部消融治疗 瘤内注射 射频 微波 激光 高强度聚焦超声 冷冻 不可逆电穿孔主要适用于肿瘤直径5cm以下 病灶一般不超过3个 肿瘤位于肝门部大血管附近 全身情况较差或切除术后复发不能耐受手术的患者对于直径3cm以下 病灶数 3个 无门静脉癌栓或肝外转移的肝癌 肿瘤完全坏死率可达90 以上 其疗效接近手术切除 局部消融在HCC治疗中的作用 局部消融治疗在过去的20年左右发展迅猛 已经成为继手术切除 介入治疗后的第三大肝癌治疗手段由于其疗效确切 特别是在小肝癌的治疗方面 射频消融疗效与手术切除相近分子生物学的进步提示肝癌是全身病变 灭活肿瘤的同时最大限度保存机体具有强大调变肿瘤的潜在能力 局部消融被认为是小肝癌的根治性治疗手段之一 消融治疗适应证 肿瘤数目 个 最大直径 cm单发乏血供肿瘤 最大径 cm肿瘤边界清晰或有包膜无血管 胆管和邻近器官侵犯以及远处转移Child PughA或B 或经内科护肝治疗达到该标准 消融治疗相对适应证 不能手术切除的直径 cm的单发肿瘤肿瘤外周安全范围不足者最大直径 cm的多发肿瘤 小于等于3个 局部消融可以作为姑息性综合治疗的一种可选择的方法 消融治疗的禁忌证 1 肿瘤巨大或者弥漫型肝癌合并门脉主干至二级分支癌栓或肝静脉癌栓 邻近器官侵犯或远处转移位于肝脏脏面 其中1 3以上外裸的肿瘤Child PughC级 经护肝治疗无法改善者治疗前 个月内有食管胃底静脉曲张破裂出血 不可纠正的凝血功能障碍和明显的血象异常 具有明显出血倾向者顽固性大量腹水 恶液质合并活动性感染主要脏器功能衰竭意识障碍或不能配合治疗 消融治疗的禁忌证 2 消融治疗的禁忌证 3 相对禁忌证 第一肝门区肿瘤经皮穿刺路径的相对禁忌证 肿瘤浸润或与胆囊 胃肠 膈肌粘连肿瘤突出于肝包膜伴有肝外转移的癌灶不应视为绝对禁忌证酌情行消融治疗可控制局部病灶发展 消融范围应至少包括5mm的癌旁组织 以获得 安全范围 对于边界不清晰 形状不规则的浸润型癌或转移癌灶 在邻近肝组织及结构条件许可的情况下 建议适当扩大消融范围邻近心膈胃肠胆囊肿瘤建立个体化治疗方案及策略对于血供丰富的肿瘤 可以考虑先凝固阻断主要滋养血供再消融肿瘤以提高灭活效果 消融治疗基本原则 应根据患者的体质和肝功能 肿瘤的大小 数目 位置 本单位的技术力量以及患者的意愿等 全面考虑后选择合适的首选治疗手段如患者能耐受解剖性肝切除 外科治疗仍是 5cm的肝癌治疗首选 同时可清除相应肝段或肝叶的微小转移灶同时满足局部手术治疗和消融治疗指征的 5cm肝癌 有条件时还是进行手术治疗 局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择 肝癌消融与外科手术治疗选择 1 2 3个癌灶位于不同区域 肝功能差不能进行手术者 包括肝功能Child PughB级或经保肝治疗后可达B级者 可以考虑局部消融治疗肝脏深部或中央型 3cm的肝癌 局部消融可以达到手术切除疗效 获得微创下根治性消融 可优先选择3 5cm的肝癌 通过选择适宜的仪器针具 掌握合理的技术和积累一定的治疗经验等 可以提高消融治疗效果 肝癌消融与外科手术治疗选择 2 局部消融后多数患者还需采用保肝治疗或综合性辅助治疗目前还缺乏局部消融与肝移植 解剖性肝切除术相比较的研究数据 对于体积较大的肝癌 5cm 是否可以多位点或分次消融或开腹或腹腔镜下消融 也缺乏充分的循证医学证据 不作推荐 肝癌消融与外科手术治疗选择 3 ChenMS AnnSurg 2006 243LuMD ChinMedJ 2006 86 HCC 3cm 消融治疗 RFA与手术切除治疗小肝癌 4cm 比较 复发率 1年2年3年切除848 320 232 1RFA8411 927 441 7生存率 1年2年3年切除8496 087 674 8RFA8493 183 267 6 主要有下列三大难点 5cm大肿瘤或合并小卫星灶易遗漏不易整体灭活邻近心膈面 胃肠 胆囊和肝门等外周区域的肿瘤安全范围不足 易发生并发症侵犯邻近大血管或肿瘤富血供致热量损失 热沉效应 造成肿瘤易残留复发 常见消融治疗难题 提高HCC整体疗效措施 局部消融联合TACE局部消融联合靶向药物 如索拉非尼 局部消融联合手术切除 局部消融联合肝移植 局部消融治疗有严格的适应证和禁忌证存在无法解决的难题如何提高消融治疗HCC的疗效 联合治疗是一个有效的途径 常见联合方式如下 TACE 消融可延长多发肿瘤患者生存时间 肝脏多发肿瘤患者的自然中位生存时间16个月 3年生存率8 TACE 消融治疗可延长此类患者的生存时间 Wang etal LiverInternational2010 肝癌规范治疗 外科治疗介入治疗消融治疗放射治疗系统治疗 HCC系统药物治疗的适用范围 支持对症治疗肝移植 支持对症治疗 系统治疗的主要适应证 已经发生肝外转移的晚期患者局部病变 但不适合手术切除 射频或微波消融和TACE治疗 或者局部治疗失败进展者弥漫型肝癌合并门静脉主干癌栓和 或下腔静脉癌栓者 肝癌系统治疗 全身治疗 HCC分子发病机制涉及多条信号通路 Wnt EGFR Raf MAPK Akt Jak Stat VEGFR HCC分子发病机制极其复杂 涉及多条信号通路 信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活 TGF EGFR 细胞分裂信号途径的持续活化 Raf MEK ERK PI3K AKT Wnt 抗细胞凋亡信号途径失调 p53 PTEN 新生血管异常增生 如VEGF途径 促进肿瘤生长及进展 HanahanD WeinbergRA Cell2000 100 57 70 靶点及靶向药物EGFR TKI Erlotinib LapatinibGefitinibAb CetuximabVEGFTKI SorafenibAb BevacizumabRAFTKI SorafenibmTORRapamycinEverolimus 肝细胞癌的分子靶向治疗 分子靶向治疗 索拉非尼在HCC治疗中的地位 多项国际多中心III期临床研究证明 索拉非尼能延缓HCC进展 明显延长晚期患者生存期 安全性较好 不同地域 不同基线水平和不同预后因素都有临床获益 疗效相似已获得欧洲EMEA 美国FDA和我国SFDA等批准 用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC应用时要求患者肝功能为Child PughA或相对较好的B级 肝功能情况良好 分期较早 及早用药获益更大索拉非尼与介入治疗或系统化疗联合可使患者更多获益与其他治疗方法 手术 射频和放疗等 联合应用 正在研究中 肝细胞癌临床试验策略 EASL EORTCclinicalpracticeguidelines managementofhepatocellularcarcinoma JHepatol 2012 56 4 908 43 45 医药课件交流 肝细胞癌分子靶向治疗随机对照 期临床试验 TreatmentLineControlNumberOS m ResultSorafenibFirstPlaceboSHARP60210 7vs7 9YesFirstPlaceboOriental2266 5vs4 2YesBrivanibFirstSorafenib11559 9vs9 5NoSecondPlacebo3959 4vs8 2NoSunitinibFirstSorafenib10747 9vs10 2NoLinifanibFirstSorafenib10359 1vs9 8NoEverolimusSecondPlacebo5467 65vs7 33NoRegorafenibSecondPlacebo530OngoingRamucirumabSecondPlacebo565OngoingADI PEG20SecondPlacebo800Ongoing 46 目前正在进行的索拉非尼联合TACE治疗中期肝癌患者的研究 ParkJW etal LiverInt 2013 33 327 337 增殖EGFRRas MAPKAKT mTORWnt catenin凋亡SurvivinTrailBCL 2转移GPC 3血管生成VEGFR 肝细胞癌新的靶向治疗方案 VillanuevaAandLlovetJ Gastroenterolgy2011 肝癌系统化疗 系统化疗优于一般性支持治疗传统化疗药物疗效不佳含奥沙利铂的联合化疗 FOLFOX4 带来较好的客观疗效 控制病情和生存获益 且安全性好 改变了晚期HCC系统化疗长期缺乏标准方案的现状主要适用于 合并肝外转移晚期患者 不适合手术或TACE局部病变 合并门静脉主干癌栓 奥沙利铂联合治疗 FOLFOX4 方案改善亚洲HCC患者预后 S Qin Y Bai 2010AmericanSocietyofClinicalOncology FOLFOX4方案的耐受性和安全性较好 虽然其中性粒细胞减少症发生率和手足麻木略高于多柔比星组 但两组患者的严重不良反应发生率并无差异 ECOG 2分 Child Pugh 7分白细胞5倍正常值和 或胆红素升高 2倍正常值 血清白蛋白 28g L 肌酐 Cr 正常上限 肌酐清除率 CCr 50mi min具有感染发热 出血倾向 中大量腹腔积液和肝性脑病 不宜进行系统化疗的情况 对于已有肝外转移的患者 建议采用系统治疗为主 包括分子靶向药物治疗 索拉非尼 系统化疗 FOLFOX4方案或亚砷酸注射液 生物治疗和中医药等 同时可以酌情采用姑息性放疗 控制骨转移疼痛 等 合并远处转移 有肝外转移肝癌的综合治疗模式 Child PughC级患者 以支持对症治疗为主终末期肝病致肝功能失代偿的患者 如果符合肝癌肝移植适应证标准 建议进行肝移植推荐采用UCSF标准 即单个肿瘤直径 6 5cm 或多发肿瘤数目 3个且每个肿瘤直径均 4 5cm 所有肿瘤直径总和 8cm Child PughC级患者的综合治疗模式 肝硬化代偿功能评估 Child Pugh评分 ALBI评分 吲哚氰绿15分钟滞留率影像学三维重建技术估算肝体积肝静脉压力梯度 Hepaticveinpressuregradient HVPG 瞬时弹性扫描 Transientelastography ECOG3 4分肝癌的综合治疗模式 ECOG3 4分 对于ECOG3 4分的患者 由于一般健康状况太差 往往无法承受强烈的抗肿瘤治疗 主要是给予支持对症治疗和中医药治疗 其他系统治疗 生物治疗中医药治疗抗病毒治疗对症支持治疗 肝癌生物治疗 生物治疗可以改善肝癌患者生活质量 提高抗肿瘤疗效 降低术后复发率适当应用胸腺肽 1可增强机体免疫功能 具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用乙型病毒性肝炎相关HCC患者切除术后 长期应用 干扰素及其长效制剂作为辅助治疗 可有效延缓复发和降低复发率 Mediansurvivaltime IFN63 8mvsControl38 8m HCC术后IFN 治疗减少复发延长生存Randomizedcontrolclinicaltrialof236HCCcaseswith6 yearfollow up HCC术后干扰素 治疗 JiJetal NewEnglJMed2009 361 1437 1447 CIK细胞抗肿瘤免疫反应的机制 CTLA 4andPD 1 L1CheckpointBlockadeforCancerTreatment RibasA NEnglJMed 2012 366 2517 2519 Primingphase lymphnode Effectorphase peripheraltissue T cellmigration Tcell Cancercell MHC TCR PD 1 PD L1 Tcell Cancercell Dendriticcell Tcell 三代嵌合抗原受体免疫细胞的结构比较 肝癌中医药治疗 中医药有助于减少放化疗的毒性 改善癌症相关症状和生活质量 可能延长生存期 可以作为肝癌治疗的重要辅助手段在中西医结合治疗时应注意整体的攻补兼顾 根据肝癌患者的不同情况采用不同的治则 我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌 如消癌平 康莱特 榄香烯 华蟾素和得力生注射液及其口服剂型等 在临床上已经广泛应用且积累了许多经验 具有一定的疗效但早期的实验和临床研究比较薄弱 缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持 期待大规模多中心随机对照研究结果 肝癌抗病毒治疗 具有乙型肝炎和 或丙型病毒性肝炎背景的HCC 应特别注意检查和监测病毒载量 HBVDNA HCVRNA 及肝炎活动抗肿瘤药物治疗 包括TACE 分子靶向治疗和化疗等 均有激活肝炎病毒的潜在可能性 病毒复制活跃及肝炎活动往往损害患者的肝功能 并明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果如检查发现肝炎病毒复制活跃 必须及时积极地进行抗病毒治疗 可选用核苷类似物 干扰素及其长效制剂和胸腺肽 1等 肝细胞癌抗病毒治疗专家共识 专家共识 HBV相关HCC 核苷 酸 类似物 NAs 应用建议HBV相关性HCC患者检测HBVDNA阳性 在HCC综合治疗方案基础上 均应给予NAs抗病毒治疗 1 A 建议参照 慢性乙型肝炎防治指南 2010版 HBV相关性肝硬化治疗原则 选择NAs长期服用 2a A 患者在接受抗肿瘤治疗中 宜尽早予以NAs治疗 降低HBVDNA水平 以减少HBV的再激活 2a A 专家共识 HBV相关HCC 核苷 酸 类似物 NAs 应用建议HBV相关性HCC确诊后检测HBVDNA阴性接受TACE 放射治疗或全身化疗者 建议治疗前及时开始加用NAs治疗 以避免HBV再激活 治疗期间和治疗后需密切监测HBVDNA 如治疗期间和治疗后二次检查 相隔一个月 HBVDNA均为阴性者可以根据病情停止NAs治疗或持续治疗6个月 如监测过程中HBVDNA出现阳转 则患者需要长期治疗 2a B HBV相关性HCC检测HBVDNA阴性接受手术或消融治疗者 应高度重视HBV再激活 并密切监测HBVDNA 如监测过程中HBVDNA阳性且间隔2周复查仍为阳性 则可选择NAs长期治疗 2a B 患者生存结局 抗病毒治疗改善HBV相关HCC患者术后生存 YinJ etal JClinOncol2013 31 4167 预防性抗病毒治疗改善HBV相关HCC患者术后生存 OS HuangG etal AnnSurg2013 257 490 505 PFS 对照 抗病毒 抗病毒 对照 术前HBVDNA 2000IU mL 抗病毒治疗改善HCC手术预后 AntiviraltherapyimprovespostoperativesurvivalinpatientswithHCC arandomize