美国药品分析实验室CGMP的实施和操作--蒋婉+博士.ppt

美国药品分析实验室CGMP的实施和操作 蒋婉博士2008年5月 讲座内容 建立和管理CGMP的分析实验室CGMP实验室的SOP原始数据的记录和管理标样的建立 要求和管理质量标准的设定和要求测试分析方法的产生和验证产品稳定性试验的程序和实施 讲座内容 分析测试仪器的校准和管理如何处理超标 低标的测试结果FDA对实验室CGMP现场检查和注意事项介绍FDA的和问题和答议介绍超效液相分析色谱仪 建立和管理CGMP的分析实验室 实验室实施CGMP的重要性实验室合理的组织机制实验室必需的SOP实验室的有效管理 建立和管理CGMP的分析实验室 实验室实施CGMP的重要性实验室是整个药物生产过程中一个不可缺少的重要部门原材料和药物的定性和定量都是依靠实验室的测试原材料和药物的质量和产品的发放都是依据测试的结果和数据实验室测试数据的质量是直接关系到消费者的身体健康 建立和管理CGMP的分析实验室 实验室测试数据的可靠性 可信度是和公司的生产进度 名誉与生存直接相联美国联邦法规标题21CFR 第210和211部分对分析实验室制定了明确要求和规范分析实验室是FDA在CGMP现场检查中的一个重要部门 建立和管理CGMP的分析实验室 1 2004年至3 2005年 在FDA发出的总数为1974份报告中 371项是针对实验室 19 设施和机器设备8 实验室19 原材料6 其他9 生产部门11 质量方面47 建立和管理CGMP的分析实验室 FDA报告实例介绍 实例1 企业的实验记录中并没有将所有实验数据如实记录下来以证明测试的产品是符合标准和规格 正确的做法 必须有完整的实验记录 产品标准报告单上所有的数据都要有完整的实验记录做为依据 建立和管理CGMP的分析实验室 FDA报告实例介绍 实例2 企业并没有对原料药中杂质M增长的原因进行调查 就将测定规格的杂质定量从X 增加为Y 正确的做法 必须要有相应的调查报告 列出原因 始起和目前要设定的 通过改变程序 由相关部门批准并备案 法规和质保 建立和管理CGMP的分析实验室 国内也有许多例案 例1 5月 2006年齐齐哈尔第二制药厂的伪劣抗菌素针剂造成11人死亡 例2 7月 2006年安徽华源制药厂生产的抗菌素针剂造成6人死亡 这两例都牵涉到实验室的测试结果和管理 因此实验室是检验和确保产品质量的重要部门 建立和管理CGMP的分析实验室 一个成功的企业 选择好的产品建立合理的机制优秀的员工 建立和管理CGMP的分析实验室 管理实验室 1 合理和有效的组织结构2 一套全面和适用的SOP3 培训 执行和完善SOP 建立和管理CGMP的分析实验室 合理和有效的组织结构 实验室经理 总监 领班或组长 按其功能而分 科学家 科技专家 化学家 分析家 化验员 实验员 审核员协助人员 样品助理 采购 清洁 安全设施 建立和管理CGMP的分析实验室 实验室经理 领班 1 领班 2 领班 3 领班 4 化学家分析员审核员 化学家分析家审核员 化学家分析家审核员 化学家分析家审核员 实验室助理 建立和管理CGMP的分析实验室 经理应和领班有定期的会议领班应有定期的小组会议此外应有员工职业考核制度员工表现的年度评审对员工进行业务培训对各级管理人员进行定期360度的意见调查对员工进行不定期的意见调查总结和综合调查的意见 制定改进的措施 建立和管理CGMP的分析实验室 建立一套全面和适用的SOP为什么需要标准操作程序 确保实验室的操作符合药品生产质量管理规范产生高质量的测试结果为确保产品质量提供可依据的有效实验数据 建立和管理CGMP的分析实验室 建立一套全面和适用地SOP全面地 SOP应概括整个实验室的工作流程 不允许遗漏某一或一些环节 但也不要将范围无限扩大 将次环节范围也包括在内 适用地 SOP必须符合实际 不是仅仃留在书面上应付检查 SOP需要由专业人员起草 清楚简明 不要太详细 捆住了手脚而无法执行 在使用SOP时 还应不断地改进和完善这些SOP 建立和管理CGMP的分析实验室 建立一套全面和适用地SOPSOP的格式和内容质保部门应颁布其SOP规定该公司的SOP格式 编号的定义 内容中各段节的排列及SOP审核和批准的责任 通常SOP含有 标题 所涉及的部门 序号 编号 应用范围 责任部门管理人 程序 有效之日 页数 审核人签名和审批人签名 必须有专栏列出修改SOP的原因 建立和管理CGMP的分析实验室 建立一套全面和适用地SOP所有的SOP都必须由质保部门审核 并需征求相关部门的意见 最后由质保部门批准 SOP在启用之前 必须有一SOP培训时间 保证有关部门和员工在这一期间对其SOP进行了相应的培训和训练 SOP的培训必须要有记录 这是FDA检查官员要检查的内容之一 SOP培训记录的日期必须是在其SOP生效日之前 SOP是需要不断地改进和完善的 当发现某一SOP需要修改 应立即通过控制改变的程序进行修订 避免下次再发生无法遵守这一 SOP 的情况 建立和管理CGMP的分析实验室 实验室的工作流程 接受分析项目 操作仪器进行样品分析 准备分析样品和相关仪器 获得和报告分析结果 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOP通常应包括下列方面的标准操作程序 SOP 1 使用和管理化学试剂和样品制定程序 规范标签 收到日期和有效期 存放条件 试剂数据库的管理 确保所有被使用的试剂都在有效期之内 SOP 2 使用和管理标样制定建立标样的程序 对USP EP BP JPandCP标样的管理 标签的要求 标样的使用 存放条件和标样的档案 这是非常重要的一个标准操作程序 关于建立标样的程序 将专题讨论 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOPSOP 3 记录和使用实验笔记本制定发放实验笔记本或已印好编号实验记录纸的程序 注明编号规定 建立存档和领取记录本规定 实验笔记本是原始的文件 用于原始数据的记录 必须严格管理 制定记录实验的规章 规定如何记录 等 FDA对原始数据的记录有专门的规定 这一内容将专题介绍 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOPSOP 4 使用天平和记录称样程序称样是测试样品的重要环节 记录的称样重量是重要的原始数据 应有规定的使用天平的程序 校准有效期与限量的标签 统一称样的记录格式 有效数字的要求 天平有效数字的显示 样品的称重记录必须要真实性和正确性 必须当场记录 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOPSOP 5 计算实验数据的有效数字和报告实验结果列出各实验测试所需的有效数字和报告结果规定 通常是实验记录本 原始数据 应比标准规定报告单上多一位数 例如 某一杂质 规格为不超过0 10 报告单上应有两位数 0 09 记录本上应有0 091 为原始数据 并注明报告为0 09 这是ICH的要求 对残余有机溶剂 应用ppm 通常不带小数 但应在SOP中列出规定 原则是 所有在报告单上的实验结果都应在所索引的原始数据记录中找到 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOPSOP 6 审核实验室的分析数据和报告GMP规定 报告的数据应经第二人员的核实 SOP列出审核员的责任 制定审核实验室数据的程序 审核员必须在审核后签名并写明日期 制定审核员在审核中有异议时的程序 等 例如审核后 分析员做了修改 应如何操作 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOPSOP 7 使用和管理测试仪器的使用记录本如果实验室中的仪器没有连接计算机 没有电子使用登记录 应设定使用者记录的规定 阐明使用者的责任 列出管理使用登记本人员的责任 这一程序是为了确认实验的真实性 这使用登记本也为仪器校准的OOS提供了追踪所测试产品的重要记录 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOPSOP 8 分析方法的建立 批准和管理使用正确的分析方法才能获得真实可信的测试结果 因此各公司都应制定对分析方法进行管理的规定 定出方法文件的格式 列出编号和序号的规定 规定分析方法的产生过程 正式使用的程序和进行修改的手续以确保所用的分析方法都是经过审核并符合规定的 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOPSOP 9 标准规定的建立 批准和管理产品的标准规定是保证产品质量的证书 必须建立制定原材料 原料药和产品标准规定的程序 列出建立USP EP BP和CP标准规定的程序和要求 尤其是对建立本厂产品的标准规定 要对这一程序有明确的规定并列出详细的要求 对标准规定的格式和编号也应规格化 制定标准规定正式化的过程 正式启用的要求 进行修订的程序和文件管理的规定 这样才能保证产品的测试项目的标准规定不会因人为的意愿而改变 在研发阶段的标准规定是允许定为或将指标范围定得很宽 留有余地 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOPSOP 10 处理分析结果低标 超标 OOS 的程序分析的结果不符合产品的标准规定 并不表示产品就不合格 所有的低标或超标的结果都必须通过调查 经核实后 既在排除实验中有可能的所有错误之后 才能正式确认产品的此项测试不合格 因此必须建立对低标或超标测试结果进行调查研究的程序 列出在各情况下的处理方法 立案存档的规定和文件管理的要求 如何进行对低标或超标的结果进行调查研究 这一内容将列为专题讨论 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOPSOP 11 验证分析方法的程序 批准和管理测试GMP产品的分析方法必须是经过验证的 FDA是要求按照ICH的指导文件来进行分析方法的验证 因此应对其过程制定标准操作程序 建立方法验证方案的程序 针对各类分析方法 列出对各项验证实验的要求 制定验证报告的格式 修订验证报告的要求和文件管理的规定 这一内容将专题介绍 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOPSOP 12 分析方法的转让随着制药企业走向全球化 分析方法转让已越来越普及 通常是公司的总部或某一分部完成方法的全面验证 然后对各分公司 不同的地区或国度 进行该产品的方法转让 因此必须对分析方法的转让建立程序 制定对各类分析方法转让的规定和要求 规定方法转让文件的产生 格式 批准过程 存档和管理 SOP 13 产品规格报告 CofA 的产生和发放公司必须建立如何产生产品批规格报告的标准操作程序 产品批规格报告的审核 批准和发放程序都应有文件指导 列出各部门的职责和要求 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOPSOP 14 实验方法中允许的偏离这一标准操作程序是用来描述通常在分析方法中没有列出的细节 注意特定分析方法的程序是必须执行的 只有在其分析方法中没有时才遵守这一SOP 列出允许偏离的前提 程序和要求 内容包括产品均勻性测试的两个阶段 液相溶剂的标签和有效期的规定 测试样品的数量和进样次数的规定 原料药含量测试中标样 1和标样 2吻合度的要求 含量和杂质测试过程中对标样的要求 等 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOPSOP 15 使用和管理控制药品的程序如实验室要分析受控制管理的药物时 必须有这一SOP 建立使用这类原料药和药物的程序 明确管理人员的责任和使用者的责任 并列出文件存档的要求细节 这也是国家药管局的要求 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOPSOP 16 保存和管理分析仪器的原始电子数据实验室现在都使用相应的色谱仪软件 如Empower Millenium Chemstation 来收取 计算和储存电子数据 这是实验室的原始数据需要建立进行管理的标准操作程序 范围包括HPLC IC GC 滴定仪 等 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOPSOP 17 校准和管理实验室的称量天平称重的准确与否是直接影响到分析结果的正确 企业必须保证天平处于良好的状态 这一SOP制定如何校准天平的规定 每天的校准项目和要求 全面校准的间隔和要求以及校准文件的管理 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOPSOP 18 校准和管理测试分析仪器对所有的分析仪器也应建立定期的校准规定和要求 列出校准的项目 定出各项的校准的标准规定 建立仪器档案和校准记录 对HPLC和GC的校准间隔如要延长需要有数据来支持 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOPSOP 19 监测 校准和管理稳定性试验恒温箱产品的稳定性实验是需要在不同的温度和湿度下进行的 因此建立管理稳定性试验恒温箱的程序是保证稳定性数据正确性的首要环节 必须制定监控制度 24小时的记录 设定警告系统 失控报告和分析失控情况报告 校准文件的管理 建立和管理CGMP的分析实验室 一套全面和适用的SOPSOP 20 处理不符合标准规定的校准结果制定的各项校准标准规定在校准操作中也会出现不符合规定的情况 需要列出在这类情况下的处理程序 所有的OOS校准结果都应经过调查核实后才能定为不符合标准规定的校准结果 在调查中可采用更换新零件来排除仪器故障 应做好相关文件的管理 建立和管理CGMP的分析实验室 培训 执行和完善SOPSOP在生效之前必须有一段培训时间 因此该SOP必须在其生效之日前完成培训 培训记录日期也必须在生效日之前 否则是违反GMP 培训方法和效果因各公司情况和其SOP内容而定 可由专人进行讲授 或举行小组讨论 或采取自我培训 对重要的SOP培训 进行测试可获得较好的效果 必须建立有效的培训记录管理制度所有的SOP培训必须要有记录 不论是书面记录或使用电子软件来记录 都应指定专人管理 并定期抽查 这也包括对有关技术或使用特定仪器培训的记录 建立和管理CGMP的分析实验室 在日常工作中严格遵守和执行SOP标准操作程序 SOP 不是书面的程序 重要的是SOP必须在日常工作中使用和执行 才能保证产品的质量 这就需要教育员工 让分析员和审核员明确其责任 组长的督促责任 建立再培训制度 在实际操作中不断地完善SOPSOP不是一份永不改变的文件 相反地SOP应当在实际应用中不断地进行完善 在应用中发现不足 进行修订并扩大范围完善其程序 建立和管理CGMP的分析实验室 FDA中实例 质控实验室工作人员没有定期受到SOP培训 虽企业制定了如何处理未达标测试结果和进行偏离调查的标准操作程序 由于厂家忽视对员工的培训 导致实验室出现了对未达标的结果不报告 如何回复这 实验室中原始数据的记录和管理 记录原始数据重要性记录原始数据要求原始数据记录管理原始数据电子记录和电子签名 实验室中原始数据的记录和管理 如果没有文件记录 那未任何事情都未曾发生过 Ifitisnotdocumented ithasneverhappened CGMP对记录原始数据要求1 永久性 必须用黑色或蓝色墨水园珠笔 不允许用铅笔和涂改液 对仪器热敏纸记录原始数据的要求 2 清楚易读 记录的内容必须清楚明了 不可模梭两可 若发现了书写错误 包括错别字 应用单线划掉 改正 写上原因 签名缩写和日期 实验室中原始数据的记录和管理 如果没有文件记录 那未任何事情都未曾发生过 Ifitisnotdocumented ithasneverhappened CGMP对记录原始数据要求3 及时性记录 所有的记录都必须是当场的及時记录 不允许事后追加 文件分为数据和信息两类 第一类数据是由分析员和仪器产生的原始数据 这类数据是不可以补记的 第二类数据与信息是在第一类数据的基础上获得的 比如从原始数据上得出的计算结果和结论 这些信息不是原始数据 可以补记 但应注明所引用的原始数据的出处 实验室中原始数据的记录和管理 4 完整性 记录的内容不仅要清楚 而且必须完整 应做到第二者能够理解 甚至重复其程序 注意附加的信息要有完整的出处 空页和空白行数的处理 5 时间顺序性 原始数据记录的日期顺序应与记录本的页数相吻合 这要求与文件记录的及時性是一致的 这一规定也是防止补加新的信息 实验室中原始数据的记录和管理 6 真实性 所有的原始记录都必须是真实的 这不仅是要求使用按SOP发放的实验记录本 要求化学家如实和及時地记录天平称样的重量 液相溶剂的pH值 溶出度溶液的温度 等 而且这些记录的内容必须经第二位人员的核实其真实性和准确性 实验室中原始数据的记录和管理 FDA现场检查实例 实验室中原始数据的记录和管理 核实数据准确性的要求所有的CGMP测试数据和计算结果都应由另 位合格的人员进行审核 确认后才能有效审核员必须按SOP要求来进行审核 履行职责 审核员应注意的事项审核记录的数据和信息 尽量避免与记录者挂钩书面审核和手迹签名电子数据审核和电子签名更改 修订与签名 实验室中原始数据的记录和管理 FDA实例实验的记录并没有第二位人员的签名和日期以证明这记录的正确性和完整性以及符合SOP的标准已被核实 如何回答这 实验室中原始数据的记录和管理 FDA实例企业的实验记录中并没有将所有实验数据如实记录下来以证明分析的产品符合标准与规格 质控实验记录本和文件档案缺乏完整的测试分析数据 没有列出未达标的结果 有关的色谱图 样品的重量及数据的处理方法 企业的工作人员用达标的数据去取代未达标的结果 取代的方法包括更换色谱图标题 更换样品瓶 更改样品的重量及数据的处理方法 这是严重地违反CGMP 如何回答这 实验室中原始数据的记录和管理 FDA现场检查实例 企业的实验记录中并没有将所有实验数据如实地记录下来以证明分析的产品符合标准规定 工作人员并没有检查分析样品所用的高压液相色谱仪是否处于良好工作状态 也没有核实样品的进量 数据处理方法以及样品的重量来保证测试的中间产品 最终产品以及稳定性产品数据的准确性 如何回答 实验室中原始数据的记录和管理 建立SOP来管理原始数据的文件制定标准操作程序 包括如何使用实验笔记本和记录测试的过程 产生电子色谱图的档案编号 原始数据的存放和调取以及归档 还包括其它仪器的打印报告 例如热量纸记录的情况 指定管理人员 专人负责 定期检查原始数据文件应分类存档 做好调用与保存的规定 每月应检查尚未还的文件 一旦遗失 这些原始数据的文件是无法取代的 比如产品批的记录 实验室中原始数据的记录和管理 随着计算机和电子软件走进实验室 原始数据的范围也包括由软件所产生的电子数据 分析家和核实人员的签名也使用电子签名 如何管理原始的电子数据 如何控制改变电子数据的可能性 如果必须要对电子数据进行修改 如何追踪这些修改和核实 实验室中原始数据的记录和管理 FDA拟有专门CFRPart21Chapter11下列电子文件和电子签名必须服从这法规 1 以电子形式取代纸张形式来记录其他法规下必须保留的文件2 同时以电子形式和纸张形式来记载其他法规下必须保留的文件 但依赖于电子文件进行监管有关工作3 以电子形式并在其他法规规定下必须上报FDA的文件4 电子签名与其他法规规定的手迹签名有等同的效用 用于批准 审阅及验证 联邦法规标题21第11部分适用性判断流程图 文件 记录 是否以电子文件形式 是否是原始的文件 记录 是否受其它法规的约束 必须遵守联邦法规标题21第11部分 无须遵守联邦法规标题21第11部分 是 否 否 否 是 是 是 实验室中原始数据的记录和管理 遵守联邦法规标题21第11部分的要求1 计算机系统的验证Empower Millennium Chemstation 实验室信息管理系统 LIMS 2 审核踪迹 AuditTrail 所有涉及到建立 修改 或取消电子记录操作的踪迹 踪迹信息应由计算机留存 特定人员不允许取消踪迹信息3 电子签名建立电子签名前使用者必经核实 使用者密码必须经常更换 电子签名的过程也必须经过验证 这样电子签名和手迹签名有同等的法律效果 实验室中原始数据的记录和管理 FDA报告实例1 公司的高效液相色谱体系具有审核踪迹的功能 但没启动工作 而有些高效液相色谱体系虽然审核踪迹软件是在运行 但实验室负责部门从未对审核踪迹的记录和使用情况进行检查 2 企业的计算机体系只需使用者在登录时电子签名 所选密码则永不过期 实验室中原始数据的记录和管理 FDA报告实例3 厂家对XX程序缺乏书面形式的具体步骤 例如计算机体系的验证 软件和硬件的修改控制 安全性 灾难后复原 病毒检测 复制备案及审核踪迹备案 实验室中原始数据的记录和管理 FDA报告实例4 计算机体系管理人员的责任不明确 对原始电子记录缺乏适当的安全管理措施 例如可通过每天晚上的复制备案来保存原始电子记录 标准样品的建立和管理 标样的建立标样的测试规格标样的有效期标样的再测试和有效期的延长标样的管理 标准样品的建立和管理 建立标样的目的首先标样必须符合其标准规定 具有高纯度和高含量 建立标样标准规定 使用统一的标样 降低分析误差 利于对产品稳定性趋向的分析和对超标或未达标测试结果的调查 建立标样标准规定 不用经常使用昂贵的药典标样 节省开支标样的种类 原料药标样辅助剂标样杂质标样 标准样品的建立和管理 来源于USP标样 如未标明 含量为100 有效期列于USP标样网页建立本公司的第二标样 必须完全符合USP标准规定 含量测试必须用HPLC 增加有机溶剂和其他杂质等测试 设立有效期来源于EP BP标样 购买时附有COA 但有的标样仅用于鉴定的标样 有效期列于测定报告单建立本公司的第二标样 必须完全符合EP BP标准规定 含量测试必须用HPLC 增加有机溶剂和其他杂质等测试 设立有效期 标准样品的建立和管理 如何建立本公司的第一标准样品应选高纯度的样品 可采取重结晶来提高纯度 进行全面鉴定和分析保证其特征 效力 纯度和含量标样的质量标准和测试外观描述 Description 白色至淡黄色的结晶状粉未 化学结构的全面鉴定 Identification 1H 13CNMR 质谱 元素分析 红外和紫外光谱 有必要时 X 光粉未衍射光谱 标准样品的建立和管理 如何建立本公司的第一标准样品纯度测试 Purity 有机杂质 HPLC 无机杂质 燃烧残留 重金属残留 残留有机溶剂 GC 其他测试 水份含量及其它挥发性物质 WC LOD 旋光度 溶解度 酸碱度 熔点 等此样品必须符合所有测试项目的规定含量 效力 Potency 质量守恆计算 含量 100 水份含量 全部杂质 燃烧残留 残留溶剂 含量 不低于99 0 含量不能依靠滴定法 缺乏专一性 标准样品的建立和管理 辅助剂标样列于USPNF 必须符合其测试标准 建立本厂的第一辅助剂标样 要求与原料药第一标样类似 结构鉴定项目可减少 但物理结构的检测则是很重要 尤其对固体药物产品和悬浮药剂的生产 例如颗粒分布率 晶体结构 X 光粉未衍射光谱 密度 Density 粘度 Vicosity 杂质标样选择和测定程序类似于原料药第一标样 但着重于结构鉴定和含量两项 结构必须正确 用氢 碳谱和高分辨质谱来确定 含量采用 HPLC 峰面积的百分比来确定 其它测试可免 水分含量视各杂质情况而定含量 应不低于90 还应有其他10 杂质的信息 标准样品的建立和管理 标样的有效期和延长原料药和辅助剂的有效期不能超过生产厂家的有效期 注意使用30天之限的规定 原料药标样的有效期需要实验室建立的稳定性数据 1年至2年 杂质标样在建立了计算参数 RRF 后 仅用于定性鉴定 杂质标样定性鉴定样品的制备 管理和使用 标准样品的建立和管理 标样的再检测原料药标样的再检测项目 外观描述 水分含量 有机杂质和含量辅助剂标样的再检测项目类似标样有效期的延长应有SOP来控制 通常为1年 只有在有实验室建立的稳定性数据时 可一次设为2年 标准样品的建立和管理 标样的管理 建立SOP 制定标样的标签格式和内容各实验室应有专人负责 研发标样应与质控实验室的标样分开管理管理人员的责任制定标样的档案 电子档案 质量检测报告 CofA 定期检查 确保所有使用中的标样均在有效期 保质保量 负责进行再检测和有效期的延长标样的管理制度也是FDA现场检查内容之一 建立测试质量标准 原料药如果其原料药已列入USP 按照USP制定质量标准 但应增加残留有机溶剂的测试 各有机溶剂的质量标准应按照ICH的指导文件 Class1 Class2andClass3 如果其原料药是用于生产注射剂和眼药 还应增加微生物的测试 建立测试质量标准 ICH残留有机溶剂的质量标准 Class1 CCl4 Benzene 1 2 Dichloroethane etc 只要用了这些溶剂就必须测试Class2 Acetonitrile Methanol Toluene etc 必须测试 尤其是用于后几步合成中 Class3 Ethanol Acetone Ether etc 可在提供足够数据后免去测试 但必须测试最后用于重结晶的溶剂 建立测试质量标准 建立原料药Specification 如果其原料药尚未列入USP 但已列入EP BP 按照EP BP制定质量标准 应增加残留有机溶剂的测试 各有机溶剂的质量标准应按照ICH的指导文件 Class1 Class2andClass3 如果其原料药是用于生产注射剂和眼药 虽EP BP并没列出 企业应增加微生物的测试 建立测试质量标准 如果原料药尚未列入USP和EP BP 应根据其原料药的物理性质和化学性质来建立各项测试 其目的是达到 正确的鉴定产品 Identification 产品的强度 Strength 质量 Quality 和纯度 Purity 物理性质的测试 样品性状描述 定性鉴定 UV IR 溶解度 含水量 特征离子的定性鉴定 比如 氯化物 颗粒分布 密度 等 建立测试质量标准 特征的测试 旋光度 水分含量 结晶水 异构体含量 定量 熔点 视情形 等杂质的特征测试 重金属残留量 残留有机溶剂 已知杂质和未知杂质的含量 如何制定已知杂质和未知杂质的质量标准 按照ICH指导文件 ICH对杂质的质量标准 通常的规定 单一的未知杂质不超过0 10 杂质的总和量不超过1 0 已知和未知杂质 已知杂质 按USP EP BP已知杂质的质量标准如果未列于USP EP BP的已知杂质按每天所允许的最大剂量来制定质量标准 ICH对原料药杂质的质量标准 DrugSubstance NMT2g dayReportingThreshold 0 05 IdentificationThreshold 0 1 or1 0mg dayintake Whicheverislower QualificationThreshold 0 15 or1 0mg dayintake Whicheverislower ICH对原料药杂质的质量标准 DrugSubstance MT2g dayReportingThreshold 0 03 IdentificationThreshold 0 05 QualificationThreshold 0 05 Higherreportingthresholdshouldbescientificallyjustified Lowerreporting identification qualificationthresholdcanbeappropriateiftheimpurityisunusuallytoxic ICH对成品药杂质的质量标准 ICHHarmonizedTripartiteGuidelineImpuritiesinNewDrugProductsQ3B R2 June2 2006 ThresholdforDegradationProductsinNewDrugProducts IdentificationThreshold ALimitabove whichadegradationproductshouldbeidentified IdentifiedDegradationProduct Adegradationproductforwhichastructuralcharacterizationhasbeenachieved ThresholdforDegradationProductsinNewDrugProducts QualificationThreshold ALimitabove whichadegradationproductshouldbeidentified Qualification Theprocessofacquiringandevaluationdatathatestablishesthebiologicalsafetyofanindividualdegradationproductoragivendegradationprofileatthelevel s specified 建立测试质量标准 含量的测试 原料药 99 0 to101 0 成品药 90 0 to110 0 当其原料药列入USP PF时 企业应审核本厂制定的质量标准是否符合USP PF的要求 当其原料药列入USP后 应制定与USP标准一致的质量标准 测试方法的产生和验证 各药典及本公司的测试方法验证测试方法的要求制定测试方法的验证方案验证测试方法的实例讨论测试方法的追加验证 测试方法的产生和验证 药典上的测试方法USP EP和BP上的测试方法是法规的方法 只需进行核实 不需验证 但如果用这药典上的测试方法来分析方法中未列出的已知杂质时 必须对这些药典上未列出的杂质进行全面的方法验证 当这一药物同列在USP EP和BP上 FDA只承认USP的测试方法 即美国的法规测试方法 如果药典上的测试方法不能或不适合用来测试方法中未列出的那些已知杂质 经过修改的药典方法 视修改的条件 必须进行部分或全面的方法验证 测试方法的产生和验证 如没有USP 只有EP或BP的测试方法时 FDA也承认EP或BP药典上的分析方法 但需要全面的验证 当某药物不在USP EP和BP上 公司需要产生本厂的测试方法 这些方法必须进行全面的验证 这些方法的产生可基于参考文献 类似药物的测试方法和参考供应商的分析方法 测试方法的产生和验证 验证测试方法的目的 证实方法的准确性 重复性 特定性 精确度和是否具备了稳定性指示的能力如何进行测试方法的验证 建立SOP 按照ICH的指导文件列出各测试方法的验证项目和要求 FDA已正式取消其验证测试方法的指导文件 要求按ICH来进行分析方法的验证 在进行验证前 必须制定相应的方法验证方案需经过核实 批准并存档 但不属于药物申报的文件 可在验证中进行修改 但需遵守程序方法验证后 产生验证报告 列出报告存档和管理的规定 测试的方法和方法的验证报告都是CGMP文件 是用于申报的 测试方法的产生和验证 ICH指导文件测试方法验证项目的要求 1 特征鉴定 仅特定性 Specificity 2 特别测定方法 旋光性 红外光谱定量 颗粒分布 特定性 Specificity 容纳性能 Robustness 准确性 Accuracy 重复性 Repeatability 中间者重复性 IntermediatePrecision 测试方法的产生和验证 3 含量测定 重复性 Repeatability 中间者重复性 IntermediatePrecision 准确性 Accuracy 特定性 Specificity 包括稳定性指示的能力线性关系 Linearity 范围 Range 容纳性能 Robustness 样品溶液稳定性 SampleStability 测试方法的产生和验证 4 杂质含量测定 重复性 Repeatability 中间者重复性 IntermediatePrecision 准确性 Accuracy 特定性 Specificity 线性关系 Linearity 定量限度 LimitofQuantitation LOQ QL 检测限度 LimitofDetection 容纳性能 Robustness 样品溶液稳定性 SampleStability 测试方法的验证 验证特征性的鉴定方法 仅特定性 Specificity 证明没有干扰 产品的辅助剂验证特别地测定方法 旋光性 特定性 Specificity 没有干扰容纳性能 Robustness 特意改变条件 温度样品溶液稳定性 SampleStability 准确性 Accuracy 溶剂与测定物重复性 Repeatability 3至6次样品中间者重复性 IntermediatePrecision 视方法而定 不同的仪器和不同的分析人员 测试方法的验证 验证含量测定 高效液相色谱方法1 测定体系适合性 SST SystemSuitabilityTest 标样进样5次的RSD 要求 原料药 1 0 成品药 2 0 倾斜度 T 分析柱有效常数 N 分离度 R 原料药含量的标准规定 99 0 101 0 要求制备标样1和标样2 其吻合度必须在99 0 至101 0 之内 确保制备标样溶液的正确和准确 避免OOS 成品药含量的测定 没有标样1和标样2的要求 标准规定为90 0 110 0 测试方法的验证 验证含量测定 高效液相色谱方法2 重复性 Repeatability 验证一位分析员在同样的条件下的重复性 制备6次样品 100 RDS 要求 原料药为1 0 成品药为2 0 也可制备3X3样品 80 100 120 RSD 要求 原料药为1 0 成品药为2 0 有的公司要求在不同的工作日进行这一项目而取得两组数据 视制定的SOP 测试方法的验证 验证含量测定 高效液相色谱方法3 中间者重复性 IntermediatePrecision 重复的测试 任在不同的时间 使用不同的分析员和仪器 比较两组或叁组的数据 计算出绝对含量的差别 12或18样品 原料药不大于1 0 成品药不大于1 5 或2 0 测试方法的验证 验证含量测定 高效液相色谱方法4 准确性 Accuracy 对成品药而言 对原料药和添加剂的混合物进行测定制备3X3样品 50 100 150 或 80 100 120 恢复度应在98 0 至102 0 测试方法的验证 验证含量测定 高效液相色谱方法5 线性关系 Linearity 证明检测物的浓度和检测器 Detection 反馈成线性关系 必须制备不少于5种浓度 包括50 100 150 R2应不低于0 998 6 范围 Range 不需另做测试 按ICH定义写出结论 通过对最低和最高浓度的准确性 重复性和线性关系的验证及符合规范的结果 检测物的范围巳经核实 测试方法的验证 验证含量测定 高效液相色谱方法7 容纳性能 Robustness 这一测试是在特意改变若干项分析方法的条件参数 检验其方法的可容性 比如 pH 分离柱温 液相溶剂比例的改变 等 將结果列表 并定出可允許改变方法的条件范围 测试方法的验证 验证含量测定 高效液相色谱方法8 特定性 Specificity 验证目的 1 专一性 证实没有干扰 Selectivity 2 具有稳定性的指示能力 Stability indicating 专一性 选择性 样品溶剂 液相溶剂 添加剂 过滤用具 测试方法的验证 验证含量测定 高效液相色谱方法强化分解试验 StressStudy 条件和所需的降解度调节强化条件 达到5 10 分解无需检测物在各种强化条件下都达到5 10 的分解至少应有在一种强化条件下的分解 测试方法的验证 强化分解试验 StressStudy 加热 视各原料药的熔点 不应超过100 C 多选用40 C 和60 C 加热时间不少于24小时 加热和湿度 常用条件 60 C 75 RH 40 C 75 RH 强化时间不少于7天 光照 按ICH光照条件的要求 视光照箱辐射能力而定时间 达到1 2X106Lux小时或紫外光200瓦小时 平方米的条件 测试方法的验证 强化分解试验 StressStudy 氧化 采用1 3 H2O2 在30 C 1 24小时酸性水解 可用0 01N 0 1NHCl 在30 C 时间视分解程度而异 碱性水解 可用0 01N 0 1NNaOH 在30 C 时间视分解程度而异 经过酸性或碱性水解后的样品 需经过中和后再进行色谱分析 测试方法的验证 分析强化分解的样品用测试含量和杂质的方法分析同一条件下的分解样品 检验其方法的选择性 准确性和精确性 计算含量的降低与所产生的降解产物量是否收支平衡 Massbalance 列表来总结这些分解样品的测试结果可接受的收支平衡范围 如果未能达到 如何进行研究和讨论 测试方法的验证 分析强化分解样品的纯度 Purity 证实原料药的峰不含其他杂质必须使用光电子二极管阵列监测器 PDA PhotodiodeArrayDetector 分析含量和杂质图谱中的原料药峰使用光谱特定的软件来计算 ChemstationusingPurityandmatchfactorEmpower useafactor将数据列表 归纳并作出结论 测试方法的验证 标样和样品溶液稳定性 SampleStability 为在测试方法中的信息提供证据标样溶液稳定性第一天 第二天 第N天 可接受的标准 99 0 101 0 样品溶液稳定性第一天 第二天 第N天 可接受的标准 原料药为99 0 101 0 成品药为98 0 102 0 将数据列表 归纳并作出结论 这结论也写入分析方法中 注意室温的定义与所在地区的联系应充分利用HPLC样盘上的制冷装置 测试方法的验证 杂质检测方法的验证除了需验证含量检测方法的所有项目外 定量限度 LimitofQuantitation 在其最低浓度时 检测物可被准确的 重复的和定量的检测到 原料药 0 05 RSD NMT10 成品药 0 08 0 10 RSD NMT10 现多用必须报告的限度 ReportingThreshold 测试方法的验证 如何计算必须报告的限度 ReportingThreshold 按ICH指导文件 如果此药每天最大剂量中的原料药低于或等于1克时 其必须报告的限度 ReportingThreshold 是0 1 任何杂质的含量在0 1 和超过0 1 都必须列出并计入杂质总和 如果此药每天最大剂量中的原料药超过1克时 其必须报告的限度 ReportingThreshold 是0 05 注意必须报告至小数点后两位数 通常是在分析方法中列出此药必须报告的限度 ReportingThreshold 但验证方法的定量限度 LOQ 时 其浓度应低于必须报告的限度浓度 测试方法的验证 杂质检测方法的验证检测限度 LimitofDetection 在其最低浓度时 检测物可被重复的检测到 但其含量是不准确的 按定量限度定义 信号 躁音 S N 10 1检测限度的定义 信号 躁音 S N 3 1 即检测限度 定量限度 3如果定量限度是0 05 那么其检测限度 0 05 3 0 017 测试方法的验证 杂质检测方法的验证建立已知杂质的计算参数RRF RelativeResponseFactor或RF ResponseFactor免去每次测试时使用已知杂质的标样 这些已知杂质的计算参数是通过其杂质线性关糸的斜率和原料药线性关糸的斜率来建立 但需要核实 通常是通过中间者重复性项目来验证 测试方法的验证 完成验证项目后 写出其分析方法的验证报告前言 目的列出各个验证项目的数据和结论附上所需的图谱 选择性验证 强化分解样品 准确性验证 做出总结 重申通过验证其分析方法是具有重复性 准确性 容纳性 特定性 线型性和稳定性指示能力 因此该方法是适合于这一检测 验证报告是申报材料之 应有管理程序 测试方法的验证 测试方法的追加验证追加验证的原因 1 原料药生产厂家改进合成路线 引进新的杂质2 改换原料药的生产厂家 不同的生产过程含有不同的杂质3 原料药的稳定性会因生产过程的不同而有区别 但降解产物是相同的 测试方法的验证 测试方法的追加验证追加验证的项目 新杂质的准确性 线性关系 定量限度 检测限度 如有多于一种新的杂质 需要做重复性成品药杂质的测试方法追加验证项目包括选择性 对新的降解杂质 需要进行相应的验证 比如产生与添加剂或包装容器反应的杂质 测试方法的验证 FDA报告实例 公司采用的测试方法尚未进行准确性 选择性 特定性和重复性的验证 工作人员不能提供文件和数据来证明这些项目巳被验证过企业没有完整的数据来证实所使用的分析方法是具有稳定性的指示性能 测试方法的验证 FDA报告实例 你们的答复没有说服力 在现场检查中和其提供的答复中 你们没能提供证据来证明所用的分析方法是具有稳定性的指示性能 你们引用USP 但并不是所有的USP分析方法都具有稳定性的指示性能 你们必须分析本厂特定产品的杂质和降解杂质来验证分析方法的稳定性指示性能 测试方法的验证 FDA报告实例 分析方法验证的数据不准确 原始数据与验证报告中的数据不吻合 并不是所有重复性实验的数据都列入验证报告中分析方法的验证没有包括产品各阶段的准确性当实验的结果没能达到方法验证的标准 其标准就从方法验证的方案中删去分析方法验证报告没有批准的日期 验证分析方法 如果 已制定方法的验证方案 按ICH 已制定验证中所应进行的各项验证实验 已制定了各项验证实验应达到的标准 方法的验证方案已经审阅和批准 在验证过程中 没有显然的改变 在验证过程中 使用的仪器均符合要求 所用的样品和试剂都是真实的和符合要求 产品稳定性试验的要求和实施 稳定性试验的目的和实施方案原料药和成品药建立和管理稳定性数据的档案文件和电子数据档案产品稳定性测试的实例讨论不符合趋势 OOT 结果的处理 产品稳定性试验的要求和实施 稳定性试验的目的 了解产品的物理和化学稳定性 用数据来制定其有效期制定稳定性试验的方案所有产品应置于其拟定的包装容器中 原料药的外包装和内包装 成品药的外包装和内包装 方案上应列有包装容器的详细信息和编号生产日期 包装日期和开始稳定性试验的日期列出稳定性试验的各种条件和测试时间按ICH 国际协调会的指导文件 针对申报所在地的气候区域 ZoneI II III IV 来制定 产品稳定性试验的要求和实施 制定稳定性试验的方案加速储存条件 Accelerated 40 2oC 75 5 相对湿度测试时间 0 1 2 3 6 FDA只需3个月 中间期储存条件 Intermediate 30 2oC 65 5 相对湿度测试时间 0 1 3 6 12 视产品而定 对三类和四类气候区 中间期储存条件是长期储存条件 至24月 长期储存条件 Shelf life 25 2oC 65 5 相对湿度测试时间 0 1 3 6 9 12 18 24 36 有选择性 产品稳定性试验的要求和实施 冷藏产品的稳定性试验长期为5 3oC 加速为 25 2oC 60 5 相对湿度光照稳定性的试验可见光及紫外光需总和为1 2X106Lux小时 冷白及近紫外光也需总和为1 2X106Lux小时 失水的试验 LDPE容器 加速 40 2oC 25 5 相对湿度 取样 月 0 1 3 6中间期 30 2oC 35 5 相对湿度 取样 月 0 1 3 6 12长期 25 2oC 40 5 相对湿度 取样 月 0 1 3 6 12 18 24 产品稳定性试验的要求和实施 不同剂型的产品需有不同条件的稳定性试验原料药 药片 胶丸 药片 胶丸和干燥剂 液体药的不同放置角度 急冷和急热的循环 使用期的稳定性试验 等 产品稳定性试验的要求和实施 产品稳定性试验的