第12章 抗焦虑药和镇静催眠药.ppt

郑文华中山大学药学院药理和毒理研究室 专业为神经药理 研究神经细胞存活和调亡的分子机制及其和神经退行性疾病的关系 重点研究和细胞成活及凋亡有关的传导通路 Email whzheng123 镇静催眠药 12章 抗癫痫药 13章 抗精神失常药 14章 抗帕金森病药 第15章 第12章镇静催眠药 sedative hypnotics 能引起安静和近似生理性睡眠的药物 对中枢神经系统具有剂量依赖性的抑制作用 在小剂量时可引起安静或嗜睡状态 称为镇静作用 较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用 睡眠生理学 正常生理性睡眠可分为2种时相1 非快动眼睡眠 non rapid eyemovementsleep NREMS NREMS又可分为1 2 3 4期 其中3 4期又合称慢波睡眠 slowwavesleep SWS 期 2 快动眼睡眠 rapid eyemovementsleep REMS 一夜睡眠中约有4 5个睡眠周期反复交替 根据脑电图及其他身体的变化判断 正常人入睡先进入非快速眼动睡眠 NREMS 可分四个阶段 刚入睡时 朦朦胧胧 很容易被惊醒 并能听到周围发生的事情 这是睡眠开始的第1阶段 几分钟 又称朦胧期或瞌睡期 接着进入第2阶段 属于浅睡期 约30 40分钟 2期睡眠是睡眠时间中最长的一个阶段 若以整夜计算 该期睡眠占总睡眠时间的50 随即第3 第4阶段的深度睡眠出现 脑电图的波形变为高而宽的 波 又称 睡眠 睡得很沉 意识消失 10岁以前的儿童深度睡眠比成年人多 而且更深 当他们处在深度睡眠阶段 几乎不可能将他们弄醒 60岁以后深度睡眠明显减少 甚至完全消失 NREMS经过70 90分钟左右 进入另一期性质不同的睡眠 此时 眼球作间断性快速地来回运动 叫快速眼动睡眠 REMS 从入睡到REMS为一个周期 然后再从浅睡进入深睡眠到REMS结束为第二个睡眠周期 如此 一夜睡眠经历4 5个睡眠周期的交替 大部分深度睡眠出现在前面2 3个周期 即入睡后3 4小时深度睡眠已经完成 这是恢复机体最有效的睡眠时间 REMS越到后面的周期持续时间越长 第一个周期的REMS持续时间只有5 10分钟 醒前最后一个周期的REMS可长达30 40分钟 非快动眼睡眠期 NREMS 循环系统 呼吸系统和交感神经系统的活动水平降低 且相当稳定全身肌张力明显下降血压下降 心率和呼吸频率减慢 脑血流减慢 脑代谢降低 机体总能量消耗减少 而垂体的促激素分泌增多 快动眼睡眠期 REMS 眼球快速转动 全身肌肉完全松弛 但有的小肌肉如脚趾 手指 面肌还有抽动 阴茎出现勃起现象 呼吸变快 脉搏 血压升高变得不规则等交感神经兴奋现象 脑电波变快如同清醒时的脑电波一样 交感神经和副交感神经功能失调 呼吸不均匀 心率和心输出量进一步减慢减少 血压下降 脑血流量增加 有助于儿童脑生长和成人脑修复 与近期的学习能力 记忆和理解尤为密切 慢波睡眠 3 4 期 SWS 生长激素的分泌达到高峰 而肾上腺类固醇分泌达到最低有助于躯体休息和能量储备 与机体的合成代谢有关有利于机体的发育和疲劳的消除 巴比妥类显著缩短REMS和SWS 长期用药骤停可引起REMS反跳 出现焦虑不安 失眠和多梦 苯二氮 类则延长NREMS第2期 缩短SWS 反跳较轻 甲丙氨酯 meprobamate 则抑制REMS 药物对睡眠时相的影响各不相同 镇静催眠药的分类 苯二氮 类 地西泮 氟西泮 氟胺西泮 氯氮卓 硝西泮 奥沙西泮 三唑仑 巴比妥类 苯巴比妥 异戊巴比妥 司可巴比妥 硫喷妥钠 其他类 丁螺环酮 水合氯醛 甲丙氨酯 第一节苯二氮 类 BZs Benzodiazepines 是1960年以后相继问世的一类具有镇静 催眠及抗焦虑等作用的药物 也是目前临床最常用的抗焦虑药 这类药物为数众多 主要临床应用的有 地西泮 diazepam 安定 氯氮卓 chlordiazepoxide 利眠宁 艾司唑仑 estazolam 舒乐安定 等 苯二氮 类母核 具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核 氯氮卓Chlordiazepoxide 又名利眠宁Librium 是本类中第一个用于临床的药物 副作用小经构效关系研究 得到地西泮Diazepam及一系列同型药物 地西泮Diazepam 安定 为BZs类的代表药物 也是目前临床上常用的镇静 催眠及抗焦虑药 长效类 地西泮 氟西泮 氟胺西泮中效类 氯氮卓 硝西泮 奥沙西泮短效类 三唑仑 药理作用与临床应用 1抗焦虑作用焦虑是多种精神失常的常见症状 患者多有恐惧 紧张 忧虑 失眠并伴有心悸 出汗 震颤等症状 Diazepam抗焦虑作用的选择性较高 小剂量即可明显改善上述症状 并对各种原因引起的焦虑均有显著疗效 Diazepam的抗焦虑作用可能是通过对边缘系统中的BZ受体 苯二氮卓类受体 的作用而实现的 低剂量即可抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递 2 镇静催眠作用随着剂量增大 可有镇静及催眠作用 能明显缩短入睡时间 显著延长睡眠持续时间 减少觉醒次数 1 主要延长NREMS的第2期 明显缩短SWS期 临床应用时治疗指数高 对呼吸影响小 安全范围较大 大剂量时对呼吸中枢抑制不明显 由于对REMS的影响较小 停药后出现反跳性REMS睡眠延长较巴比妥类轻 其依赖性和戒断症状也较轻微 2 Diazepam可明显缩短NREMS第4期 减少发生于此期的夜惊和夜游症 Diazepam加大剂量也不致引起全身麻醉 因此该类药物已取代了巴比妥类药物成为临床最常用的镇静催眠药 作为镇静催眠药有以下优点 治疗指数高 对呼吸影响小 安全范围较大 对快动眼睡眠的影响较小 停药后出现REMS反跳性延长较巴比妥类轻 但可明显缩短或取消NREMS第4相 因此可减少发生于此时期的夜惊或夜游症 对肝药酶几无诱导作用 不影响其他药物的代谢 依赖性 戒断症状较轻 思睡 运动失调等一般副作用较轻 基于这些优点 目前此类药物已取代了巴比妥类药物成为临床最常用的镇静催眠药 3 抗惊厥 抗癫痫对破伤风 子痫 小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥有效对癫痫大发作能迅速缓解症状 对癫痫持续状态疗效显著 为首选药物 目前认为diazepam的抗惊厥 抗癫痫作用与促进中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关 4 中枢性肌肉松弛有较强的肌肉松弛作用可用于脑血管意外 脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直 缓解局部关节病变 腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛 以及加强全麻药的肌松作用 在小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对 神经元的易化作用 较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制 抑制多突触反射 引起肌肉松驰 5 其他较大剂量可致暂时性记忆缺失 较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能 有时可致呼吸性酸中毒 对慢性阻塞性肺部疾病患者 上述作用可加剧 较大剂量可降低血压 减慢心率 常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药 作用机制 BZ的中枢作用可能和药物作用于脑内不同部位 氨基丁酸 GABA 受体密切相关 该受体是一个大分子复合体 为配体 门控性Cl 通道 1igand gated Cl channel 目前认为GABA为中枢抑制性神经递质 它与镇静 催眠 抗惊厥 情感稳定有关 氨基丁酸能神经元末梢释放GABA 激动突触后膜上的GABAA受体 在神经细胞中 大多数GABAA受体都由两个 单元 两个 单元和一个 单元组成 继而进而打开氯离子通道 Cl 内流 突触后神经元内电位下降 细胞膜超极化 细胞不易兴奋 在Cl 通道周围含有5个结合位点 氨基丁酸 GABA 含有16个不同的亚单位 BZ类 巴比妥类 barbiturates 印防己毒素 picrotoxin 乙醇 ethanol GABA作用于GABAA受体 使细胞膜对Cl 通透性增加 Cl 大量进入细胞膜内引起膜超级化 使神经元兴奋性降低 BZ类与GABAA受体结合 可以诱导受体发生构象变化 促进GABA与GABAA受体结合 增加Cl 通道开放的频率而显示中枢抑制效应 Diazepam等药物与BZ类位点的结合可被GABA促进 而被阻断药比库库林 bicuculine 阻断 杏仁核和海马等边缘系统结构中的GABAA受体介导BZ类药物的抗焦虑作用 而镇静催眠作用与脑干核内的受体有关 苯二氮卓类 BDZ受体 促进GABA GABAA受体结合 Cl 通道开放频率 Cl 内流 抑制效应 体内过程 口服吸收良好易透过血脑屏障与胎盘屏障与血浆蛋白结合率高达95 在肝代谢 代谢产物有活性由尿排出 氯氮卓 去甲氯氮卓 地莫西泮 去甲地西泮 奥沙西泮 结合物 三唑仑 羟代谢物 氟西泮 羟乙基 氟西泮 去烷基 氟西泮 肾排泄 Diazepam 地西泮 不良反应 连续用药 嗜睡 头晕 乏力和记忆力下降大剂量 偶致共济失调长期用药 产生耐受性 甚至成瘾过量 致昏迷和呼吸抑制 解救用受体拮抗剂氟马西尼flumazenil 药物相互作用 Diazepam与其他中枢抑制药 乙醇合用时 中枢抑制作用增强 加重嗜睡 昏睡 呼吸抑制 昏迷 严重者可致死 如临床需合用时宜降低剂量 并密切监护病人 肝药酶诱导剂利福平 rifampicin 卡马西平 carbamazepine 苯妥英钠 sodiumphenytoin 或苯巴比妥 phenobarbital 等药物可显著加快diazepam的代谢 增加清除率 t1 2缩短 应用肝药酶抑制剂如西咪替丁 cimetidine 等药物可抑制diazepam在肝脏的代谢 导致清除率降低 t1 2延长 其他 氯氮 Chlordiazepoxide奥沙西泮Oxazepam硝西泮Nitrazepam艾司唑仑Estazolam氟西泮Flurazepam三唑仑Triazolam劳拉西泮Lorazepam 氯氮 Chlordiazepoxide Chlordiazepoxide又称利眠宁 为长效BZ类镇静催眠药 药理作用及不良反应类似于diazepam 但效价不及后者 进入脑组织较慢 故起效较迟 在体内可代谢为去甲氯氮 desmethyldiazepam等 这些代谢物均具活性 且在体内代谢缓慢 故长期应用可引起代谢物积聚 原形及代谢物均由尿排出 Chlordiazepoxide主要用于 抗焦虑 催眠 酒精戒断症状 可用氯氮 盐酸盐作深部肌内注射 必要时可以重复注射 奥沙西泮Oxazepam Oxazepam又称去甲羟安定 舒宁 为diapezam的活性代谢物 是短效BZ类镇静催眠药 口服吸收不完全而慢 能通过胎盘屏障 也可分泌入乳汁 3h血药浓度达峰值 与血浆蛋白结合率高达98 消除t1 2为5 10h 在肝脏与葡萄糖醛酸结合而灭活 代谢物及少量原形药由尿排出 作用似diapezam 有较强的抗焦虑及抗惊厥作用 催眠作用较弱 主要用于焦虑症 也用于癫痫和失眠的辅助治疗 不良反应与diapezam相同 硝西泮Nitrazepam 硝西泮又称硝基安定 是中效BZ类镇静催眠药 具有镇静催眠及抗惊厥 抗癫痫等作用 高热惊厥患者的抽搐发作服用后可减轻或消除 还可用于抗癫痫 对癫痫持续状态有显著疗效 与其他抗惊厥药合用有协同作用 可用于混合型癫痫 尤适于婴儿痉挛及阵发性肌痉挛 亦可用于麻醉前给药 肺功能不全者禁用 服药期间应禁酒 与乙醇合用有致死的报道 长期应用会产生依赖性 艾司唑仑Estazolam 艾司唑仑又称舒乐安定 为新型BZ类药物 是中效BZ类镇静催眠药 化学结构与阿普唑仑 alprazolam 相似 具有较强的镇静催眠 抗惊厥 抗焦虑作用 肌肉松弛作用较弱 本药服药后40min左右即可入睡 维持睡眠达5 8h 催眠作用比硝西泮强 对各型失眠症有良好疗效 也可用于癫痫 惊厥 焦虑症及麻醉前给药 消除t1 2为10 30h 在肝中氧化代谢 用于催眠一般无后遗作用 个别患者有轻度乏力 嗜睡 口干 头胀等不适反应 减量可防止 氟西泮Flurazepam 氟西泮又称氟安定 作用与diazepam相似 但其催眠作用较强 是长效BZ类镇静催眠药 Flurazepam能使入睡时间缩短 觉醒次数和时间减少 总睡眠时间延长 明显延长非快动眼睡眠第2期 而缩短慢波睡眠期 常见不良反应为眩晕 嗜睡 共济失调和偶然跌倒 也可引起兴奋 头痛 乏力等症状 偶可引起精神紊乱 肝 肾疾病和呼吸功能不全者慎用 长期应用可引起依赖性 本药宜短期应用或间断应用 三唑仑Triazolam Triazolam是短效BZ类镇静催眠药 特点是诱导入睡迅速 口服后15 30min即可生效 次晨无宿醉现象 为临床常用的催眠药之一 口服后吸收迅速而完全 达峰时间约1 3h 消除t1 2为2 3h 血浆蛋白结合率约90 在肝内代谢 用药后极少蓄积 临床用于各种类型失眠症 常见不良反应是嗜睡 头晕和头痛 应用较大剂量时顺行性记忆缺失和异常行为发生率增高 长期用药可产生依赖性 劳拉西泮Lorazepam Lorazepam是短效BZ类镇静催眠药 抗焦虑及抗惊厥作用较强 催眠作用较弱 口服易吸收 3h血药浓度达峰值 消除t1 2为14h 在肝内可与葡萄糖醛酸结合 其代谢产物无活性 主要用于焦虑症 也可用于单纯性失眠 反复用药较易产生依赖性 BZ受体拮抗剂 氟马西尼与BZ特异位点结合 竞争性拮抗BZ受体激动剂和反向激动剂的中枢效应 flumazenil 主要用途 1 BZ类过量的治疗 能有效地催醒患者和改善BZ类中毒所致的呼吸和循环抑制 2 BZ类过量的诊断 如对怀疑BZ类中毒的患者使用氟马西尼flumazenil累积剂量达5mg而不起反应者 则该患者的抑制状态并非由BZ类所引起 3 用于改善酒精性肝硬化患者的记忆缺失等症状 第二节巴比妥类 巴比妥类 barbiturates 是巴比妥酸的衍生物 巴比妥酸本身并无中枢抑制作用 用不同基团取代C5上的两个氢原子后 可获得一系列中枢抑制药 这些药产生中枢抑制强弱不等的镇静催眠作用 构效关系巴比妥酸的巴比妥类衍生物 C5被短链羟基取代 显效慢维持时间长C5被长链羟基取代 显效快维持时间短C5被以苯环取代 较强的抗癫痫作用C2位的O被S取代 立即生效维持时间更短 根据本类药物药代动力学的特点 习惯上把药物分为四类 长效类 如苯巴比妥 中效类 如戊巴比妥 异戊巴比妥 短效类 司可巴比妥 海索比妥 超短效类 如硫喷妥钠 2 巴比妥类药物的分类 1 亚类药物显效时间作用维持时间主要用途 小时 小时 长效苯巴比妥0 5 16 8抗惊厥巴比妥0 5 16 8镇静催眠中效戊巴比妥0 25 0 53 6抗惊厥异戊巴比妥0 25 0 53 6镇静催眠短效可可巴比妥0 252 3抗惊厥镇静催眠超短效硫喷妥iv立即0 25静脉麻醉 巴比妥类作用与用途比较 药理作用与机制 Barbiturates对中枢神经系统有普遍性抑制作用 其剂量的从小到大 中枢抑制作用由弱变强 相应表现为镇静 催眠 抗惊厥及抗癫痫 麻醉等作用 大剂量对心血管系统也有抑制作用 10倍催眠量可引起呼吸中枢麻痹而致死 由于安全性差 易发生依赖性其应用已日渐减少 目前在临床上主要用于抗惊厥 抗癫痫和麻醉 巴比妥类药的作用 应用 浅 深 一 作用与应用1 镇静 催眠小剂量barbiturates药物可引起安静 可缓解焦虑 烦躁不安状态 中等剂量可催眠 即入睡时间缩短 觉醒次数和睡眠时间减少 巴比妥类药物品种不同 起效时间和持续时间不同 Barbiturates药物可改变正常睡眠模式 缩短RMES睡眠 引起非生理性睡眠 久用停药后 可 反跳性 地显著延长REMS睡眠时相 伴有多梦 引起睡眠障碍 导致病人不愿停药 这可能是barbiturates药物产生精神依赖性和躯体依赖性的重要原因之一 Barbiturates作为催眠药有许多缺点 易产生耐受性和依赖性 可产生严重的戒断症状 不良反应多见 过量可产生严重毒性 诱导肝药酶的活性 干扰其他药物经肝脏的代谢 因此 barbiturates已不作镇静催眠药常规使用 2 抗惊厥在本类药物中 Phenobarbital有较强的抗惊厥作用及抗癫痫作用 临床用于癫痫大发作和癫痫持续状态 小儿高热 破伤风 子痫 脑膜炎 脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥的治疗 3 麻醉前给药及麻醉长效及中效巴比妥类可作麻醉前给药 以消除病人手术前情绪紧张 但效果不及地西泮 一些短效及超短效barbiturates 如美索巴比妥 methohexital 和硫喷妥等的钠盐静脉注射可产生短暂的麻醉作用 一 作用与应用 4 增强中枢抑制药作用镇静剂量的barbiturates与解热镇痛药合用 使后者的镇痛作用加强 故各种复方止痛片中常含有巴比妥类 此外也能增强其他药物的中枢抑制作用 一 作用与应用 作用机制 1 增强GABA作用 非麻醉剂量 延长Cl 通道开放时间 2 拟GABA作用 较高浓度 即在无GABA时也能直接增加Cl 内流 不良反应 1 后遗效应服用催眠剂量的barbiturates后 次晨可出现头晕 嗜睡 精细运动不协调及定向障碍等 这可能是由于barbiturates消除缓慢 作用延缓至次日所致 驾驶员或从事高空作业人员服用barbiturates后应警惕后遗效应 2 耐受性短期内反复服用barbiturates而引起药效逐渐降低 需加大剂量才能维持原来的预期作用 耐受性产生的主要原因可能是由于神经组织对巴比妥类产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢有关 3 依赖性长期连续服用barbiturates可使患者产生对该药的精神依赖性和躯体依赖性 迫使病人继续用药 终至成瘾 4 对呼吸系统的影响影响强度与剂量成正比 若静脉注射速度过快 治疗量也可引起呼吸抑制 催眠剂量的barbiturates对正常人呼吸影响不明显 但对已有呼吸功能不全者 严重肺气肿或哮喘者 则可显著降低每分钟呼吸量及动脉血氧饱和量 大剂量巴比妥类对呼吸中枢有明显抑制作用 呼吸深度抑制是barbiturates药物中毒致死的主要原因 5 其他少数人服用后可见荨麻疹 血管神经性水肿 多形性红斑及哮喘等过敏反应 偶可引起剥脱性皮炎 Phenobarbital可致肝功能损害及肝小叶中心坏死 临产期妇女服用barbiturates可使新生儿发生低凝血酶原血症及出血 Barbiturates可透过胎盘并经乳汁分泌 故分娩期和哺乳期妇女慎用 巴比妥类药物中毒的抢救 对因治疗 上吐 高锰酸钾洗胃 下泻 硫酸钠导泻 碱化尿液 碳酸氢钠 乳酸钠 强迫利尿 饮水 输液 利尿药 血液透析 对症治疗 维持呼吸及血循环的功能 如人工呼吸 吸氧 输液 升压药 保温等 药物相互作用 Barbiturates药物是肝药酶诱导剂 提高药酶活性 加速自身代谢的同时 还可加速其他药物经肝代谢 Barbiturates与某些药物合用可加速某些药物的代谢速度 缩短其作用时间 减弱其作用强度 往往需加大剂量才能奏效 而当停用barbiturates药物以前 又必须适当减少某些药物的剂量 以防发生中毒反应 苯二氮卓类与巴比妥类的比较 巴比妥类苯二氮卓类缩短REM 后遗作用 麻醉作用有无安全度较小大依赖性较大较轻诱导肝药酶 第三节其他镇静催眠药 丁螺环酮BuspironeBuspirone属于氮杂螺环癸烷二酮化合物 在化学结构上与其他精神药物无任何相似性 口服吸收快而完全 约0 5 1h达血浓度