第一章 药物化学绪论-zjb.ppt

药物化学 药学院 MedicinalChemistry 教材及参考书 尤启冬主编 药物化学 第2版 化学工业出版社 2010年出版 仉文升 李安良主编 药物化学 第2版 高教出版社 2005年出版 郑虎主编 药物化学 第五版 人民卫生出版社 2003年出版 郭宗儒主编 药物化学总论 第2版 中国医药科技出版社 2003年出版 闻韧主编 药物化学 药学专业辅导教材 科技文献出版社 2005年出版 C G Wermuth Ed ThePracticeofMedicinalChemistry SecondEdition AcademicPress March2003 中译本名为 创新药物化学 世界图书出版公司 2005年出版 G Patrick InstantNotesinMedicinalChemistry BIOSScientificPublishers 2001 影印本 北京 科学出版社 2003年出版 考核方式 成绩由两部分组成 平时成绩 30 期终考试 70 平时成绩由出席率 课堂交流和课堂表现等构成 期终进行闭卷考试 内容提要 药物概述 药物发展简史 新药研究与开发 药物化学的作用和地位 第一部分药物概述 形形色色的药物 预防疾病 即疫苗 诊断疾病 保健如延缓衰老 治疗如消炎 镇痛 药物的用途 高活性 HighActivity 高专一性 HighSpecificity 安全性 Safety 高生物利用度 HighBioavailability 代谢稳定性 MetabolicStability 特性 对疾病具有预防 缓解 治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的 符合药品质量标准并经政府有关部门批准生产的天然来源物质或化学合成品 药物概念 位于天然药物和合成药物之间的各种发酵产物和遗传工程产物 如基因重组胰岛素 采用化学合成手段得到的药物 现已成为临床应用药物的主要来源 也是药物化学研究的主要内容 根据来源和性质的不同 药物可以分为三类 药物的分类 天然药物或中药化学药物生化药物 来源于植物来源于矿物来源于动物 药物的分类 根据对病源作用机制的不同 药物可分为两大类 化学治疗药物 Chemotherapeutics 药效药物 Pharmacodynamics 化学治疗药物用于治疗由外来因素 如寄生虫 细菌 真菌 病毒等 引起的疾病 目的是清除或杀灭感染的病原体 而对宿主无伤害作用 对病原体的选择性毒性 SelectiveToxicity 是化疗药物的主要特征 根据病原体的不同 可分为以下几类 抗寄生虫病药物抗病毒 HIV 抗菌药物 抗生素 抗肿瘤 药效药物用于治疗由内源性病因 如生理功能或免疫功能失调 所引起的疾病 通过调节机体的酶 受体等生物大分子或神经的功能而使失衡的组织器官成为正常的状态 又可以分为以下几类 神经系统药物呼吸系统药物内分泌 免疫和代谢疾病药物解热镇痛及非甾体抗炎药物心脑血管系统药物消化系统药物 2 2 4 4 氯苯基 甲苯基 1 哌嗪基 乙氧基 乙酸二盐酸盐 盐酸西替利嗪 药物的命名 举例 同一个药物分子 通常具有多个名称 如商品名 通用名和化学名等 商品名 TradeName 也叫品牌名 BrandName 需在国家商标或专利局注册 未经许可任何人不得擅自使用 通用名 GenericName 也称国际非专利名 InternationalNonproprietaryName INN 世界卫生组织推荐使用的名称 另外 按照国际标准命名法 药物都有一个化学名 我国卫生部药典委员会编写的 中国药品通用名称 CADN 是中国药品命名的依据 中文名可采用音译 意译或音译意译组合 但以音译为主 药物的命名 INN采用的部分词干的中文译名表 处方药与非处方药 处方药物 必须通过由执业医师 Doctor 根据病情需要而开具的书面处方 Prescription 才能到药店 Pharmacy 购买到的药物 还必须在执业药师 Pharmacist 的指导下用药 主要是输液 粉针剂和毒 麻等药物 非处方药物 OTC OverTheCounter 不需医生处方即可在药店直接购买到 而且不需医疗专业人员指导就能安全使用的药物 外包装上有专门标识 手性 Chirality 与手性中心 ChiralCenter 手性药物 一个物体若与自身镜象不能叠合 叫具有手性 手性药物 含有手性中心的药物 药物对映异构体作用差异 I类 两个异构体的药效相同或相近 不用拆分 II类 一个为主 另一个治疗作用弱甚至没有 III类 一个为主 另一个有毒或副作用 IV类 两个异构体有完全不同的治疗作用 V类 两个异构体的作用具有互补性 适合外消旋给药 手性药物制备 1 不对称合成 2 外消旋体拆分 手性药物 需要拆分 第二部分药物发展简史 药物发展简史 天然产物时期 天然产物有效成分提取时期 合成药物发展时期 抗菌药与抗生素时期 药物分子设计时期 后基因组时代 天然产物时期 远古 1800 特点 来自大自然 主要为天然植物的草 叶 根 茎 皮等 也有动物的甲壳 脏器和分泌物等 还有少量矿物 都是人类长期与疾病作斗争的经验结晶 古人为我们留下许多典籍 延续至今 许多仍有利用价值 古希腊 古罗马 Hippocrates为 医学之父 Dioscorides 药物论 DeMateriaMedica 是欧洲1600年间药物学基础 迪奥斯科里斯 希波克拉底 药物论 天然产物时期 远古 1800 古代中国 从 神农尝百草 传说到明朝李时珍 本草纲目 为天然药物之集大成 天然产物有效成分提取时期 1800 1860 特点 从天然产物中提取了大量有效成分 主要为生物碱 Alkaloids 但刚开始时没有阐明结构 第一个被确定结构的是毒芹碱 Schiff 1870年 1803年法国药剂师Derosne的那可丁 Narcotine 1805年德国药物学家Serturner的吗啡 Morphine 1817年从植物马钱子中提取出马钱子碱 Strychnine 1819年分离得到番木鳖碱 Brucine 胡椒碱 Piperine 咖啡因 Caffenine 1820年从金鸡纳属植物中提取出奎宁 Quinine 等等 青蒿素 中药宝库中发掘的抗疟新药 Artemisinin 中国科学院上海药物所朱大元 顾浩明 李英等人成功研制了抗疟新药蒿甲醚 该药克服了青蒿素的缺点 其抗疟活性比青蒿素提高了六倍 蒿甲醚是我国第一个被国际公认的首创新药 1997年被收入世界药典 现已取代奎宁 Quinine 和其他抗疟药物 被世界卫生组织推荐成为全球治疗疟疾的首选药物 青蒿素是中医药现代化罕见的成功事例 合成药物发展时期 1860 1930 合成药物即现代西药的发展 药物化学学科的出现 得益于化学理论特别是有机化学理论的发展 1865年 Kekule建立了芳香化合物的结构理论 1870年 建立了原子假说和元素周期表以及以原子量和价键为基础的化学理论 酸碱理论也基本成熟 制药学与制药工业也开始出现 现代制药工业有两个源头 Merck公司起源于1668年建立在德国的一家小药店 1840年代开始生产药物 1880年代起一些染料和化学公司发现了其产品的药用价值 并开始生产药物 如德国的Bayer公司 药学人物 PaulEhrlich PaulEhrlich 1854 1915 德国血液学家和免疫学家 化学疗法的奠基人之一 他提出了受体 Receptor 假说 并根据特殊亲和性提出了 魔弹 MagicBullet 概念 即化合物对引起疾病的微生物有专一性作用 能发现病原体并摧毁 但对病人其它器官无伤害 此即化学疗法 Chemotherapy 的起源 根据魔弹思想 他发展出世界上第一种化疗药物 即洒尔佛散 Salvarsan 606 为治疗梅毒的特效药 1908年的诺贝尔生理或医学奖 Geld 金钱 Geschick 智慧 Geduld 耐心 Gl ck 运气 4G 哲学观 阿司匹林 一个传奇的药物 1828年Buchner从柳树皮中分离得到了水杨苷 Salicin 1838年Piria将水杨苷转化为水杨酸 1853年Gerhardt首次合成乙酰水杨酸 但不纯 也没有阐明结构 1869年Kraut首次阐明乙酰水杨酸的结构 1874年水杨酸在德国生产 用于镇痛 1897年Bayer公司化学家FelixHoffman首次合成了纯净的乙酰水杨酸 1899年Bayer公司将其上市 取名为阿司匹林 Aspirin 成为第一个畅销药物 1915年 阿司匹林成为非处方药 1971年JohnVane发现阿司匹林能抑制前列腺素的合成 首次阐明其作用机理 Vane因此获得1982年诺贝尔生理或医学奖 1998年美国FDA批准阿司匹林用于预防心脏病 医生推荐 一天一片Aspirin 可降低心脏病风险 抗菌药与抗生素时期 1930 1970 1932年Domagk发现首个磺胺类 Sulfoamides 抗菌药物百浪多息 Prontosil 从而开创了抗微生物化学疗法新纪元 Domagk因之获得1939年诺贝尔生理或医学奖 1930年代也是另一个新纪元时期 抗生素治疗的诞生 SERENDIPITYAlexanderFlemingdiscoveredtheantibioticpropertiesofpenicillin producedbythemoldPenicilliumchrysogenum shownhere alsoknownasP notatum LIFESAVERDuringWorldWarII penicillinwasusedtocombatinfectionsinsoldiers 青霉素 第一个抗生素 1928年 英国细菌学家弗莱明 A Fleming 在实验室中的无意发现 1929年 弗莱明发表论文报告了他的发现 1935年 英国病理学家弗洛里和侨居英国的德国生物化学家钱恩合作 重新研究青霉素的性质 分离和化学结构 终于解决了青霉素不能浓缩的问题 时值第二次世界大战 青霉素的研制和生产转移到了美国 1941年 青霉素开始投入大批量生产 因此拯救了千百万伤病员 成为二战中与原子弹 雷达并列的三大发明之一 这一造福人类的贡献使弗莱明 钱恩和弗洛里共同获得了1945年诺贝尔生理学或医学奖 青霉素是最早发现的抗生素 其发现是人类医学史上的一个里程碑 反应停 著名的悲剧药物 反应停 Thalidomide 又称沙利度胺 它造成了二十世纪世界上最大的药物灾难 该药1953年被合成 1957年10月被批准上市 由原联邦德国的ChemieGr nenthal生产 至该药于1961年11月27日撤离市场为止的4年间 先后在原联邦德国 澳大利亚 加拿大 日本等28个国家 发现畸形胎儿12000余例 美国因FDA官员Kelsey严格把关而躲过了灾难 1998年美国FDA批准其作为抗炎药 商标名Thalomid 但被严格限制使用 最近又陆续发现其具有抗血管增生 免疫调节 抗癌等作用 SAFETY SCHAMPIONInthe1960s KelseypreventedthemarketingofthalidomideintheU S throughherinsistenceoncredibleproofofitssafety 药物分子设计时期 1970 2000 1960年代中期定量构效关系 QSAR 概念的提出 标志着药物分子设计时代的到来 特点 计算机逐步进入药物研究领域 出现了计算机辅助药物设计 药物研究进入分子水平 合理药物设计思想开始出现并取得成功 分子生物学和结构生物学的发展 使得生命科学对药物研究越来越重要 1990年早期出现的组合化学 CombinatorialChemistry 和高通量筛选 High ThroughputScreening 1980年代早期出现的艾滋病成为人类新的恶梦 但促使人们不断寻找和发展新的方法技术 如基于HIV 1蛋白酶 Protease 晶体结构的设计取得很大的成功 立普妥 史上销售额最大的药物 Lipitor 通用名为阿伐他汀 Atorvastatin 是辉瑞于1997年推出的降胆固醇药物 它通过抑制HMG CoA还原酶这个胆固醇合成途径的起始部分来起作用 立普妥降低胆固醇 预防心脏病 这和以前直接救死扶伤治疗感染性疾病的畅销药如抗生素等非常不同 随着人类平均寿命的增长 生活质量的提高 21世纪的畅销药多以治疗现代 文明病 如高血压 高血脂 糖尿病及精神疾病为主 后基因组时代 2000 本世纪初人类基因组计划 HumanGenomeProject 的完成 标志着后基因组时代的到来 特点 生命科学的迅速发展 包括功能基因组学 蛋白质组学 化学生物学等 将使更多的药物作用靶标被发现 大规模 自动化 理性化手段将成为常规的药物发现方法 计算机技术将渗透到药物研发的各个阶段 同时新方法 新技术还将不断涌现 使得药物研发的周期变得更短 费用更低 系统生物学将发挥越来越重要的作用 在药物设计时将人体作为一个整体来考虑 同时基因组学和生物信息学结合 可即时测定病人的基因组 并采用计算机迅速分析病人的症状 从而使得中西药相结合 个性化药物治疗将成为现实 改变了世界的46个药物 资料来源 C EN June20 2005 我国药物化学的发展 新中国成立以前 我国化学制药工业非常落后 基础薄弱 设备落后 1949年全国生产原料药仅40种 总产量不足百吨 目前已形成比较完备的医药工业体系 化学原料药生产规模位居世界第二 新药研究能力也有了较大的发展 创制了一些重要类型的化学药 如石杉碱甲 青蒿素等 计算机辅助药物设计也受到较大的重视和发展 但是 总的说来 新药原创研究能力严重不足 据统计97 的药物都是国外原创的 其次是药物制剂研究水平落后 第三部分新药研究与开发 什么是新药 完全创新药物 NewChemicalEntity NCE 新的作用靶点全新化学结构独特的作用机制再创药物 Me too药物 根据已有的药物信息 研制出具有显著特点的新型药物 特点 药理优势 药效和毒副作用 和药代特点 适合临床 药物新颖性 能获得知识产权保护 改变药物应用形式 剂型 适应症 已知药物的复方制剂 为什么需要不断寻找新药 首先 对已知的许多疾病还没有找到十分对症的药物 即使已有临床应用的药物 也或多或少存在各种缺陷 如疗效不高 毒副作用等 其次 在药物治疗过程中 机体易出现成瘾性 耐药性或抗药性等问题 如吗啡类镇痛药物的成瘾性 由微生物 包括寄生虫 细菌 真菌 病毒等 引起的疾病逐渐产生的抗药性 使得原来有效的药物变成无效 第三 现代社会中还不断有新的疾病出现 如上世纪八十年代初发现的爱滋病 AIDS 2003年爆发的萨斯病 SARS 2009年初到目前还在扩散的H1N1流感 这些新出现的疾病促使人们不得不迅速寻找对策 以发现有效药物来控制并治疗这些疾病 现代药物研发过程 后基因组时代创新药物研究与开发的新模式 设计结构化学合成 临床前研究 临床研究 药政申报 中试放大 组织生产 信息反馈建立新药情报档案 进入市场 7 药理 毒理 急性 致突变 亚急性 I期 II期 III期 19 26 10 90 20 致癌 致畸 10 35 25 48 新化学实体 NCE 研究中的新药 IND 药物作用靶标 靶标 Target 是指导致疾病 DiseaseorDisorder 或与疾病产生密切相关的生物大分子 包括蛋白质 酶 受体 离子通道 核酸 DNA RNA 糖类等 药物 靶标相互作用原理 药物与靶标之间的相互识别和结合主要通过非共价键进行 如静电相互作用 氢键相互作用 疏水相互作用等 二者之间不但需要化学性质互补 而且需要几何形状互补 才能产生这些相互作用 锁钥模型 刚性结合诱导契合模型 柔性结合 先导化合物 先导化合物 LeadCompound 是指具有一定药理活性的 可通过结构改造来优化其药理特性而可能导致药物发现的特殊化合物 先导物的来源主要有天然产物提取 偶然发现 随机筛选 老药新用等 如青蒿素是我国科学家从青蒿中提取出来的 青霉素是Fleming在细菌培养实验中偶然发现的 等等 传统先导物的发现主要靠运气 而现代先导物发现则趋向于采用理性方法 即以疾病和靶标知识为基础而进行 生物电子等排体 Bioisosteris 前药原理 Prodrug 软药 SoftDrug 硬药 HardDrug 挛药 TwinDrug 临床前研究 从发现阶段进入临床前开发的化合物叫做新化学实体 NewChemicalEntity NCE 临床前试验主要是对化合物的毒性和其它生物学数据进行测试 即通过微生物学家对细菌进行试验和药理学家对动物离体组织和整体动物进行试验 包括体内 invivo 和体外 invitro 测试 来决定药物是否安全及是否可用于人体 它们也提供关于药物ADMET性质的信息 但是根据动物试验的结果来决定是否可用于人类还是很困难的 只有当药物剂量 器官毒性关系中存在着显著的安全空间时 其结果才能被接受 临床研究 临床试验在人体中进行 进入临床试验的化合物叫做研究中的新药 InvestigationalNewDrug IND 试验开始前 研究机构必须向有关部门 我国为国家食品药品监督管理局 申请进行临床试验的许可证 获得批准的化合物方可进入临床试验 临床试验通常可分为一期临床 PhaseI 二期临床 PhaseII 三期临床 PhaseIII 四期临床 PhaseIV 一期临床主要测试药物对人体的安全性 二期临床主要检测药物对病人的安全性 但也测试有效性 三期临床再在大量病人身上测试药物的安全性和有效性 以便申请上市 四期临床则指药物上市以后对药物的继续监控 药物上市 若通过三期临床 制药公司就要向有关国家权威管理部门递交新药申请 NewDrugApplication NDA 批准后即可大批生产进入市场 新药的生产必须在严格要求下进行 生产的产家必须符合药品生产质量管理规范 GoodManufacturingPracticesforDrugs GMP 的要求 还必须获得国家权威部门颁发的药品生产许可证 药品的销售要求符合药品经营质量管理规范 GoodSupplyPracticesforDrugs GSP 全球大型跨国制药公司一览 截至2005年12月31日为止 单位 亿美元 专利事务 所谓专利 Patent 是指国家政府机构授权的发明人对某一发明创造在该国的生产或销售享有一定时期垄断地位的法律文件 专利实施的目的是鼓励创新 医药发明专利的种类 发明专利 实用新型专利和外观设计专利 药品专利的保护对象及条件 新颖性 创造性 实用性 专利的保护 双方互不干涉的过渡期 临时保护期 保护期 20years 10years 申请后到公开前 公开后到授权前 授权之后的有效期 药品专利 受到专利权保护的发明创造 专利权 专利文献 专利权 由国家专利行政部门 依据专利法的规定 对符合授权条件的专利申请的申请人 授予一种实施其发明创造的专有权 专利申请文件 经国家专利行政部门依法受理 审查合格后定期出版的各种官方出版物的总称 专利事务 药物的质量和标准 药典的定义 是对药物质量指标作出具体规定的最权威出版物 是国家为保证药品质量 保护人民用药安全有效而制定的法典 是执行 中华人民共和国药品管理法 监督检验药品质量的技术法规 也是我国药品生产 经营 使用和监督管理所必须遵循的法定依据 药典的内容 药物疗效和副作用 药物纯度及杂质的要求和关系 化学合成药物原料药中杂质主要来源 药典沿革 假药 中华人民共和国药品管理法 明确规定 药品所含成分与国家药品标准规定的成份不符的 以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的 第四部分药物化学的作用和地位 药物研究的重要意义 药物研究与人体生命健康息息相关我国现状 人口大国 药