细菌耐药机制.ppt

细菌耐药机制 细菌耐药性 ResistancetoDrug 又称抗药性 是指细菌对于抗菌药物作用的耐受性 耐药性一旦产生 药物的化疗作用就明显下降 细菌耐药的基因机制 细菌耐药性可分为两类1 固有性 天然耐药 来源于该细菌本身染色体上的耐药基因 代代相传 具有典型的种属特异性 如 链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药 肠道G 杆菌对青霉素天然耐药 2 获得性耐药 细菌本来对抗生素无抗药性 当细菌与抗生素接触后 通过改变自身的代谢途径 使其不被抗生素杀灭 从而获得的耐药性 主要是由于细菌在生长繁殖过程中 其DNA发生改变而使其形成或获得了耐药性表型 如 金黄色葡萄球菌对 内酰胺类抗生素产生的耐药 获得性耐药产生类型 1 染色体介导的耐药性2 质粒介导的耐药性 染色体介导的耐药 一般是由于染色体上遗传基因DNA发生突变 细菌突变后的变异株对抗生素的耐药 一般突变率很低 质粒介导的耐药 这类耐药性是由于细菌获得外源新基因而产生的 发生的遗传基础是细菌获得了新的DNA片段 这些片段上含有耐药基因 质粒是细胞中的非细胞染色体或核区DNA 原有的能够自主复制的较小的DNA分子 细菌耐药性的获得方式主要有 转化 transformation 转导 transduction 接合 conjugation 转座 transposion 1 转化主要指耐药菌溶解后释放出的DNA进入敏感菌体内 其耐药基因与敏感菌的同种基因重新组合 使敏感菌成为耐药菌 转化过程常限于革兰氏阴性菌 2 转导主要是借助于噬菌体将耐药基因转移给敏感菌 由于噬菌体有特异性 且通过噬菌体传播的DNA量很少 因此耐药性的转导现象仅能发生在同种细菌内 通常仅能传递对一种抗菌药的耐药性 临床上是金黄色葡萄球菌耐药性转移的惟一的方式 3 接合由接合传递的耐药性也叫感染性耐药 主要是通过耐药菌与敏感菌菌体的直接接触 由耐药菌将耐药因子转移给敏感菌 接合转移不仅可在同种菌之间进行 也可在属间不同种菌之间进行 这种方式主要出现在革兰氏阴性细菌中 特别是在肠道菌中 4 转座子它是一种比质粒更小的DNA片段 它能够随意地插入或跃出其它DNA分子中 将耐药性的遗传信息进行传递 转座子不能进行自身复制 必须依赖于细菌的染色体 噬菌体或质粒中而得以复制和繁殖 转座子的宿主范围广 它可在革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌之间转移 细菌耐药的生化机制 1 产生灭活酶或钝化酶 2 抗菌药物作用靶位改变 3 影响主动流出系统 4 细菌细胞膜渗透性改变 5 细菌生物被膜的形成 6 交叉耐药性 细菌耐药的生化机制 一 灭活酶或钝化酶的产生细菌产生灭活的抗菌药物酶使抗菌药物失活是耐药性产生的最重要机制之一 使抗菌药物作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用 这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达 细菌耐药的生化机制 例如 1 内酰胺酶2 氯霉素乙酰基转移酶3 红霉素酯化酶4 氨基糖苷类钝化酶 内酰胺酶机制 使青霉素类和头孢菌素类 内酰胺环的酰胺键断裂而失去抗菌活性 内酰胺酶分布广泛 几乎所有细菌只要接触 内酰胺类抗生素后均可产生相应的酶 编码此酶的基因既可在细菌染色体上 也可位于质粒或转座子上 应对方法 1 开发耐 内酰胺酶的药物2 与酶抑制剂合用 二 细菌药物作用靶位改变 由于抗菌药作用的靶位发生突变或被细菌产生的某种酶修饰而使抗菌药物无法结合或亲和力下降 这种耐药机制在细菌耐药中普遍存在 主要有三种方式 1 改变细菌靶蛋白的结构抗生素结合位点的蛋白质结构发生改变或被修饰 均可导致亲和力的降低2 产生新的靶位细菌遗传物质变异产生新的低亲和力蛋白酶 替代原先途径3 增加靶蛋白的数量使药物存在时仍有足够量的靶蛋白可以维持细菌的正常功能和形态 内酰胺类抗菌药物的作用靶位为青霉素结合蛋白 PBP 氨基糖苷类和四环素抗菌药物的作用靶位为核糖体的50S亚基大环内酯类和氯霉素以及克林霉素的作用靶位为核糖体的30S亚基利福霉素类的作用靶位为依赖于DNA的RNA聚合酶哇诺酮类的作用靶位为DNA促旋酶磺胺类的作用靶位为二氢碟酸合成酶和二氢叶酸还原酶万古霉素的作用靶位为细胞壁五肽末端的D 丙氨酰 D 丙氨酸末端的游离羧基 三 细菌细胞膜渗透性改变 革兰氏阴性菌细胞壁的外膜上的通道蛋白 是抗生素药物进入细菌体内的主要通道 细菌接触抗生素后 可以通过改变通道蛋白 porin 性质和数量来降低细菌的膜通透性 不仅使细菌不易受到机体杀菌物质的作用 还可阻止某些抗菌药的进入 革兰阴性细菌细胞膜 革兰氏阳性菌中细胞膜被一层厚厚的肽聚糖细胞壁所包裹 尽管细胞壁具有很强的机械强度 但由于其结构比较粗糙 几乎不影响抗菌药物这样的小分子物质扩散至细胞内 四 药物主动外排系统 某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外 这种泵因需能量 故称主动流出系统 activeeffluxsystem 流出系统有三个蛋白组成 即转运子 附加蛋白和外膜蛋白 三者缺一不可 又称三联外排系统 外膜蛋白类似于通道蛋白 位于外膜 G 菌 或细胞壁 G 菌 是药物被泵出细胞的外膜通道 转运子位于胞浆膜 它起着泵的作用附加蛋白位于转运子与外膜蛋白之间 起桥梁作用 五 细菌生物被膜的形成 细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道表面 形成微菌落 并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物 渗透限制 生物被膜中的大量胞外多糖形成分子屏障和电荷屏障 可阻止或延缓抗生素的渗入 而且被膜中细菌分泌的一些水解酶类浓度较高 可促使进入被膜的抗生素灭活 营养限制 生物被膜流动性较低 被膜深部氧气 营养物质等浓度较低 细菌处于这种状态下生长代谢缓慢 而绝大多数抗生素对此状态细菌不敏感 当使用抗生素时仅杀死表层细菌 而不能彻底治愈感染 停药后迅速复发 六 交叉耐药性 指致病微生物对某一种抗菌药产生耐药性后 对其他作用机制相似的抗菌药也产生耐药性 七 多重耐药性 细菌耐药状况分为两类 单类耐药 即因单一耐药因素 细菌对一类抗菌药物的同类药物均耐药 多重耐药 细菌通过互不联系的耐药机制对两种或两种以上结构完全各异的抗生素出现耐药 质粒介导的多药耐药通常是由不同的单耐药基因装入转座子或者由重组 转位等机制构成的复制子 多由不同基因独立调节机制不同的耐药 主要抗菌药物的作用机制和细菌耐药机制 主要抗菌药物的作用机制和细菌耐药机制 ESBL Extended Spectrum Lactamases超广谱 内酰胺酶 是一类能水解青霉素类 头孢菌素类以及单环类抗生素的 内酰胺酶 其活性能被某些 内酰胺酶抑制剂抑制 能生ESBL的细菌即为ESBL 菌 可对上述多种抗生素产生耐药 ESBL Extended Spectrum Lactamases 超广谱 内酰胺酶 是一类能水解青霉素类 头孢菌素类以及单环类抗生素的 内酰胺酶 其活性能被某些 内酰胺酶抑制剂抑制 能产生ESBL的细菌即为ESBL 菌