肥厚性心肌病的诊断和治疗.doc

北京大学人民医院 刘文玲写在课前的话肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种以心肌进行性肥厚、心室腔进行性缩小为特征，典型者在左心室，以室间隔为甚，偶而可呈同心性肥厚为特征的一种心肌病。以左心室血液充盈受阻、舒张期顺应性下降为基本病理特点的原因不明的心肌疾病。本次课程就肥厚型心肌病的诊断与治疗的相关内容进行介绍。一、肥厚型心肌病概述（一）肥厚型心肌病溯源 1869 年法国病理学家 Liouville 第一次描述“室间隔心肌不对称增厚”现象；上世纪五十年代 Brock 和 Teare 分别阐明心肌肥厚和心脏功能障碍的关系，肥厚型心肌病（ hypertrophic cardiomyopathy ， HCM ）最终被确认为一种器质性心脏疾病。 （二）肥厚型心肌病的概念及流行病学特点 肥厚型心肌病主要表现为左心室和（或）右心室及室间隔不对称肥厚、心室腔变小、心室顺应性降低。 HCM 可在任何年龄段发病，是青少年和运动员心源性猝死（ SCD ）的最常见原因。 HCM 在世界范围内的人群发病率约为 0.2% ，患者年死亡率约为 1% 。 肥厚型心肌病患者中约三分之二表现出家系遗传的特点，其他为散发性肥厚型心肌病。家族性肥厚型心肌病（ FHC ）和散发性肥厚型心肌病具有相同的遗传因素。目前普遍认为 HCM 是肌节蛋白基因突变引起的常染色体显性遗传病。 （三）基础研究进展对临床医学的带动作用 基础医学对于肥厚型心肌炎的研究进展极大的推动了临床医学对该疾病的认识。目前认为扩张型心肌病的本质是细胞骨架的疾病。室性心律失常是心肌细胞链接障碍性疾病。肥厚型心肌病的本质为收缩蛋白疾病。二、遗传学基础及发病机制 （一）肥厚型心肌病相关基因 上图为与肥厚型心肌病相关的基因，其中-MHC 、肌球蛋白连接蛋白 C 、肌钙蛋白 T 三者共占疾病致病基因的 50% 。 1990 年 Seidman 首次报导肌球蛋白重链基因（ MYH7 ）、 R403Q 突变是 HCM 的致病突变，这一发现开启了各国科学家研究 HCM 分子致病机制大门。目前已报导的 HCM 相关突变超过 900 种，主要定位在肌球蛋白重链基因、肌球蛋白结合蛋白 C 基因、心脏肌钙蛋白 T 基因等 13 个心脏肌节蛋白基因。此外，越来越多的研究显示线粒体基因突变与 HCM 发生相关。 1991 年 Zeviani 报导线粒体 DNA tRNALeu （ UUR ）突变与母系遗传性肌病和心肌病相关。 Merante 研究表明 mtDNA tRNAGly T9997C 突变或 tRNAIle A4295G 突变是母系遗传性肥厚型心肌病的重要原因，将对 HCM 致病基因的关注从核基因拓展到线粒体基因。 携带相同致病性突变的 HCM 患者往往具有不同的表型，核基因背景的不同可能是导致这一现象的重要原因。 HCM 是致病基因、修饰基因、环境等因素甚至营养条件等共同作用的结果。 下列基因突变（ ）与肥厚型心肌病相关窗体顶端A. 肌球蛋白重链 B. 肌球蛋白连接蛋白 CC. 肌钙蛋白 T D. 以上都对窗体底端A.肌球蛋白重链 B. 肌球蛋白连接蛋白 CC. 肌钙蛋白 T D. 以上都对正确答案：D解析：近期研究表明有10种以上基因突变与肥厚型心肌病的发生有关，其中肌球蛋白重链基因、肌球蛋白结合蛋白C基因、心脏肌钙蛋白T基因突变约占50%，因此选D。（二）心肌病分类 1 AHA 分类标准 上图为美国 AHA 分类，该分类方法将心肌病分为原发性心肌病和继发性心肌病，其中原发性心肌病包括遗传性心肌病、混合性心肌病及获得性心肌病。按 AHA 分类标准，肥厚型心肌病属于原发性遗传性心肌病范畴。 2 DSC 心肌病分类标准 上图为欧洲心脏病学会 ESC 分类标准，该标准将心肌病首先分为肥厚型心肌病、扩张型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病和未分型心肌病。再将以上各类心肌病分为遗传性心肌病和非遗传性心肌病。该分类标准明确表示肥厚型心肌病有遗传倾向，为遗传性疾病的一种。 （三）肥厚型心肌病病理表现 上图为肥厚型心肌病与正常心肌的病理表现。大体标本可见 HCM 的心肌增厚，室间隔增厚，心腔变小。组织学病理可见正常心肌组织排列整齐，而 HCM 患者心肌细胞肥大，排列紊乱（通常涉及心室的 20% ），心肌间质性纤维化，壁内冠状动脉基质肥厚或异常增生。心肌细胞约占心脏基质的 2/3 ，且成人心肌细胞处于终极分化状态，因而心肌肥厚主要是心肌细胞肥厚引起，而非心肌细胞数目增多。三、肥厚型心肌病的临床表现 肥厚型心肌病一般表现为呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥及心源性猝死。其中心源性猝死（ SCD ）是 HCM 最严重的表型，往往是 HCM 患者的首次症状表现。 肥厚型心肌病的患者中约 67% 的患者可见心脏肥厚为不对称型，主要累及主动脉下室间隔。右心室肥厚和双心室肥厚的病例较少见。 HCM 患者心室壁厚度通常在 1530mm 。肥厚型心肌病常见的并发症有哪些？在临床诊疗过程中应如何辨别及采取何种措施？四、肥厚型心肌病的临床诊断 （一）肥厚型心肌病的临床诊断 HCM 的临床诊断主要依据心脏二维超声诊断左室肥厚，确定有弥散性或节段性肥厚不伴左室扩张、左室高动力腔径，排除全身性和其他原因的心脏病，如高血压病、主动脉瓣狭窄左室肥厚等情况，可考虑诊断肥厚型心肌病。 左室壁大于 15 mm 诊断左室肥厚，1314 mm 时要注意与职业运动员的左室肥厚相区别。 （二）肥厚型心肌病分型 1 梗阻型 梗阻型心肌病是指安静时压力阶差 30mmHg 。 2 隐匿型梗阻 隐匿型梗阻心肌病是指静息状态无梗阻，负荷运动后压力阶差 30mmHg 。 3 无梗阻型 无梗阻型心肌病是指安静和负荷后压力阶差均 30mmHg 。 若 HCM 患者压力阶差 50mmHg ，可作为外科手术或酒精消融的指征。 （三）肥厚型心肌病分子遗传学诊断进展 当前研究表明有 10 个以上的致病基因与肥厚型心肌病的发病有关，最常见的基因突变为 球蛋白重链、肌球蛋白连接蛋白 C 和肌钙蛋白 T ，这三种基因突变的患者占 HCM 患者的 50% 。 由于晚发病例的存在，不能仅仅根据超声和心电图正常排除家族中无症状成员 HCM 的诊断。 2003 年 HCM 新诊断标准已经出台，临床上应对患者的一级亲属进行筛查。如果不能做到基因诊断，对家族中的成年成员应该每 5 年进行一次临床检查。对家族中的青少年（ 1218 岁）应该每年进行一次病史、物理诊断、物理检查、12 导联 ECG 和超声心动检查。对于小于 12 岁的家庭成员一般不主张进行系统地检查，除非有高危家族史或运动员。对于患者应该每 1218 个月进行随访评估确定危险分层。五、肥厚型心肌病的危险分层 （一） HCM 危险分层 对所有 HCM 患者特别是 60 岁的患者应该进行完善的、动态的危险分层评估，包括详细询问病史和家族史及体格检查、 12 导联 ECG 、二维超声心动图、 Holter ECG 监测及运动试验。危险分层应该根据时间和临床变化动态分析。 HCM 猝死高危因素包括心脏骤停（心室颤动），自发性持续性室性心动过速，家族性 HCM 相关性猝死史（特别是一级亲属和 / 或多个猝死），晕厥（一次或多次发作，特别是劳力时反复发作，或发生于年轻人），非持续性室性心动过速 （ NVST ）， Holter ECG 显示频发、反复、延长性 NVST （定义是 6 个月内 2 ，Holters 检查发现当心率 120 bpm 时出现 3 次NSVT ，或任意一次 NVST 10 beats ），运动时出现血压异常反应（晕倒或年龄 50 岁 的患者运动中或恢复时血压上升持续 20 mm Hg ）， LV 极度肥厚（超声心动图显示 LV 最厚处 30mm ）。 上图为临床确诊的住院 HCM 患者已知有猝死危险因素的患者百分比。相当比例的患者（ 45% ）有危险因素的证据。上图可见，同时具备三个危险因素的患者占 2% ，同时具备两个危险因素的患者占 10% ，有一个危险因素的患者占 35% 。目前，部分危险因素的敏感性和特异性较差，给临床工作带来一定的困难。 HCM猝死的高危因素不包括（）窗体顶端A. 心脏骤停B. 自发性持续性室性心动过速C. 家族性 HCM 相关性猝死史D. 偶发室性心动过速窗体底端A. 心脏骤停B. 自发性持续性室性心动过速C. 家族性 HCM 相关性猝死史D. 偶发室性心动过速正确答案：D解析：HCM猝死高危因素包括心脏骤停，自发性持续性室性心动过速，家族性HCM相关性猝死史，晕厥，非持续性室性心动过速 （NVST），Holter ECG显示频发、反复、延长性NVST，运动时出现血压异常反应，LV极度肥厚。（二） H9 家系 MYH7 基因突变患者猝死的风险较大，一般认为肌球蛋白重链的基因突变为恶性突变。 上图先证为 -10 ，女， 21 岁，发病时 16 岁，肥厚梗阻性心肌病，超声提示：室间隔厚度为 22.5mm ，左室后壁厚度 8.40mm 。其父-8 ， 25 岁时猝死，其姑母-1 于 20 岁时猝死。家族中 11 人患病，现存 9 人超声检查迥异，有的为梗阻性，有的为非梗阻性，有的以室间隔增厚为主，有的弥漫性左室壁增厚。 （三） H18 家系 上图为肌球蛋白重链发生突变，先证患者-2 ，男， 33 岁发病，为梗阻型，以活动后头晕、心悸，胸痛，严重时有黑朦发作，心前区听诊可闻及粗糙响亮的收缩期杂音。超声提示：室间隔厚度为 22.6mm ，左室后壁的厚度 9.9mm 。其父亲-1 ， 48 岁时，在剧烈运动后发生猝死，其弟 -4 为基因携带者。 （四）肌球蛋白连接蛋白 C 突变 肌球蛋白连接蛋白 C 突变约占患者的 20%30% ，临床症状发生较晚，一般在 4050 岁以后发病，该病外显率低且生存率良好。 （五） TNNT2 突变 TNNT2 缺陷为错义突变、小片段缺失、信号剪接部位突变，占肥厚型心肌病患者的 15 。该病患常具有正常的室壁厚度，猝死率高，生存率明显降低。 （六）肌钙蛋白 T 基因 R130C 突变 肌钙蛋白 T 突变为相对恶性突变，上图先证者为 II-9 ，可见先证者的两个兄弟均发生猝死。六、肥厚型心肌病的治疗 （一）药物治疗 1 常规药物治疗 普萘洛尔最大剂量为 240mg/d ，儿童 2mg/kg ，目前尚缺少大范围临床循证资料评价其治疗效果。 维拉帕米最大剂量为 480mg/d 。 对流出道梗阻的 HCM 患者建议用类抗心律失常药物，不推荐使用维拉帕米。 丙吡胺用于有流出道梗阻的患者，最大剂量为 300600mg/d 。 对伴有收缩功能障碍、心室腔增大的 HCM ，可用 ACEI 、血管紧张素 1 型受体阻滞剂，预防治疗只用于高危 SCD 的 HCM 患者。 应注意对 HCM 患者感染性心内膜炎的防治。 妇女患 HCM 不影响其妊娠和分娩，但全过程必须接受心内科及产科医生的观察和处理。 2 肥厚型梗阻型心肌病药物治疗新动向 （ 1 ）西苯唑啉（抗心律失常药类 - 钠通道阻滞药） 西苯唑啉与丙吡胺同属类抗心律失常药，可改善 HOCM 患者心脏舒张功能，且其抗胆碱能作用较弱，可考虑用于治疗左室中部梗阻性 HCM 。目前中国尚无此类药物。 （ 2 ）螺内酯 HCM 小鼠醛固酮及醛固酮合成酶 mRNA 水平超出正常值的 46 倍，螺内酯通过竞争性抑制醛固酮受体，逆转 HCM 小鼠心脏间质纤维化，并改善心肌细胞排列紊乱状况及心室舒张功能。 （ 3 ）辛伐他汀 辛伐他汀可逆转小鼠的心肌肥厚及纤维化，改善心功能，但其具体机制尚未明确，由此提示辛伐他汀或可应用于治疗人类 HCM 。 关于螺内酯及辛伐他汀的有效性尚未得到临床证实。 （二）药物难治性 HCM 的治疗选择 1 外科手术 难治性肥厚型心肌病首选 Morrow 及改良方法切除和修剪室间隔肥厚心肌的术式。 手术治疗适应证为：连续多普勒超声检测安静或负荷时流出道压力阶差 50 mmHg ；严重胸痛、劳力性呼吸困难和 NYHA 心功能 - 级；青少年患者有明显流出道梗阻（压力阶差 75100mmHg ）的高危患者考虑手术，低危患者则应审慎考虑是否选用手术治疗。 外科手术是缓解和解除流出道梗阻的有效和标准治疗程序，已成为治疗儿童和成人药物难治性 HCM 的金标准。手术应当在有经验的中心完成，手术死亡率 1% 3% 。 2 装置治疗 对于距离好的手术中心太远或手术后的观察和治疗不能持续进行、不愿接受手术治疗等原因而不选择外科手术的患者，置入双腔起搏器是治疗选择之一。 对流出道梗阻伴严重症状、药物难治的 HCM 患者，双腔起搏是一种选择，但并非该类患者的首选治疗。外科手术改善患者血流动力学和改善症状优于起搏治疗。 药物治疗无效，静息或应激时流出道梗阻的肥厚型心肌病患者，不推荐植入永久性起搏器，为 b 类（证据级别 A 级）推荐，但有心源性猝死（ SCD ）风险应植入 DDD-ICD 。而对无症状或有症状但药物可控制的和无左室流出道梗阻证据的肥厚型心肌病患者禁止植入永久性起搏器。 3 酒精消融 酒精消融是难治性 HCM 的有效治疗途径，病例选择同外科手术患者。 酒精消融的方法是在超声或 X 线精确导向下，导管进入肥厚间隔段的冠状动脉间隔支，注入 13 ml 纯酒精，导致局部肥厚心肌坏死，减轻室间隔肥厚，降低压力阶差。 （三） HCM SCD 预防 受体阻滞剂、钙拮抗剂和 I-A 抗心律失常药（如奎尼丁、普鲁卡因酰胺）对预防肥厚型心肌病猝死无效。小剂量胺碘酮能有效改善 HCM 患者的生存率，应注意监测药物的毒性作用。 1 HCM ICD