过敏性紫癜肾炎诊诒进展课件.ppt

过敏性紫癜肾炎诊治进展 HSP N Henoch Sch nleinpurpura nephritis 1 1837年由Sch nlein首次报道紫癜与关节疼痛的相关性 1874年Henoch报道4例儿童患有皮疹 肠绞痛 血便 关节疼痛 1899年Henoch出血性肾小球肾炎加入综合征 由此完成了过敏性紫癜的经典定义 Henoch Sch nleinpurpura HSP 是一种系统性血管炎 以皮疹 胃肠道病变 关节炎 肾小球肾炎为主要临床表现由IgA免疫复合物沉积引起小血管炎 1994年系统脉管炎命名国际商讨会议 过敏性紫癜概述 2 紫癜性肾炎 HSPN 概述 发病率儿童过敏性紫癜 大概为15 22 1 10万 年 其中15 62 肾脏受累 是儿童肾病的常见病因 大多呈良性 自限性过程 也有反复发作或迁延数年 约5 15 患儿进展至肾功能不全成人过敏性紫癜患者中45 85 肾脏受累 临床表现相对较重 预后相对较差 约30 进展至肾功能不全 3 紫癜性肾炎 病理改变 小血管无菌性炎症为病理基础IgA等免疫循环复合物沉积于肾小球毛细血管或基底膜是紫癜肾发病的主要机制 4 紫癜性肾炎 肾小球 小动脉 小叶间动脉 5 讨论提纲 发病机制 临床及病理表现 转归和预后 治疗 诊断标准 儿童和成人 病理分级 WHO ISKDC 南京 病因 6 紫癜性肾炎 病因 外因主要为各种致敏因素 如感染 食物 药物 其他如花粉 油漆 寄生虫等使机体发生变态反应而引起 其中呼吸道感染及药物过敏很常见国外有接种肝炎疫苗 艾滋病病人及肾移植后病员发病的报道 另外 NovakJ等发现HSP与幽门螺旋杆菌 HP 感染有关 与HP相关的IgG抗体多见于急性期 IgA抗体与慢性胃肠症状相关 内因机体本身的某些遗传素质可能与HSPN发病有关 7 发病机制 8 紫癜性肾炎的发病机制 尚有多种因素参与紫癜性肾炎的发病过程T细胞激活功能受损C4基因缺失IgA1分子绞链区氧联低聚糖存在异常糖基化 超抗原 9 临床表现 肾外表现 水泡和出血坏死性皮损 胃肠道受累 48 96 35 61 JAmSocNephrol13 1271 1278 2002 Pillebout对250例成人HSPN进行分析 肾外表现出现的几率 10 临床表现 首发症状 关节炎 肾脏受累 Pillebout对250例成人HSPN进行分析 各临床表现作为首发症状的几率 JAmSocNephrol13 1271 1278 2002 83 9 8 2 250 11 临床表现 主要临床表现 Vol369March24 2007 紫癜 关节炎 腹痛 肾炎 复发 12 临床表现 次要临床表现 Vol369March24 2007 神经症状 肠套叠 胰腺炎 肺出血 13 紫癜性肾炎的病理表现 光镜最常见为局灶节段性或弥漫性系膜增生可伴不同程度的新月体形成局灶性节段性肾小球坏死 毛细血管腔内血栓形成伴纤维素样坏死 并可进展至球型硬化偶见类似系膜毛细血管性肾炎的变化有些病例呈膜增生性 有肾小球基底膜双轨征 14 电镜可见系膜细胞增生 基质增加 有广泛的系膜区及内皮细胞下不规则电子致密物沉积免疫荧光IgA在系膜区呈颗粒样沉积 也可有IgG IgM C3 备解素和纤维蛋白相关抗原沉积 内皮细胞下 毛细血管袢亦可见沉积 紫癜性肾炎的病理表现 15 a b a HE染色 节段坏死新月体性 segmentalnecrotizingcrescenticglomerulonephritis b 免疫荧光 系膜区IgA沉积 16 C 电镜 Thereareelectron densedepositsinthemesangium arrow andsegmentallyinsubendotheliallocations arrowhead 系膜区和内皮下电子致密物沉积 A PAS染色 focalandsegmentalmesangialhypercellularitywithassociatedcapillaryluminalleukocytes arrow 局灶节段系膜增生伴毛细血管白细胞浸润 B 免疫荧光 IgAinmesangialregionsandsegmentallyalongcapillarywalls IgA在系膜区和毛细血管壁沉积 17 Mollica 1992年 提出 如HSP出现下列指标中的两项则诊断为肾脏损害 尿蛋白 4mg m2 h 血尿 10RBC HP血压 该年龄正常值 2SD尿素氮19 3mmol L 54mg dL 血肌酐 70 7 mol L 0 8mg dL 紫癜性肾炎的诊断标准 18 紫癜性肾炎的诊断标准 儿童 目前国内尚无统一的临床诊断标准1999年上海市儿科专业组提出以下草案 1 双下肢或四肢出现对称性紫癜 或同时有胃肠道 关节疼痛等症状 2 血小板计数正常 3 病程中或紫癜消失后出现血尿 镜下或肉眼 蛋白尿或管型 4 尿蛋白定量 0 1g kg d 可作为肾病综合征型 中国新药与临床杂志 1999 18 5 307 309 19 紫癜性肾炎的诊断标准 儿童 2000年全国儿科肾小球疾病临床分类会议上提出HSPN诊断草案 HSP病程中 多数在6月内 出现血尿和 或蛋白尿临床分型为 1 单纯性血尿或单纯性蛋白尿 2 血尿和蛋白尿 3 急性肾炎型 4 肾病综合征型 5 急进性肾炎型 6 慢性肾炎型 20 紫癜性肾炎的诊断标准 成人 成人诊断标准尚未统一国内拟用的标准为 1有确切的皮肤紫癜史 伴 或不伴消化道或关节症状2尿检异常 伴 或不伴水肿 高血压 和肾功能不全3肾活检免疫荧光以IgA沉积为主4排外IgAN SLE及血小板减少性紫癜 21 ISKDC病理分级 1975年国际儿童肾病研究会 无异常 单纯系膜增生 局灶性 弥漫性 系膜增生伴新月体形成75 局灶性 弥漫性 系膜毛细血管性肾炎 膜增生性肾炎 ISKDC分级与预后相关 2000年我国儿科肾脏病学组采用ISKDC分级 22 紫癜性肾炎的病理分级 WHO WHO组织学分级 光镜 包括微小病变 微小病变伴局灶节段增生 局灶增生性肾炎 轻度 3种 弥漫增生性肾炎 轻度 弥漫增生性肾小球肾炎轻度伴局灶性节段病变明显 局灶增生性肾炎 中度 弥漫增生性肾小球肾炎 中度 弥漫增生性肾炎 重度 终末期肾衰竭 23 紫癜性肾炎的病理分级 2007年南京福州总医院 轻微肾小球病变 系膜增生 A 局灶 节段性 B 弥漫性 系膜增生 75 肾小球伴新月体形成 节段性病变 硬化 粘连 血栓 坏死 膜增生性肾小球肾炎 24 我院紫癜肾炎综合分型 轻型临床表现为镜下血尿 少量尿蛋白 1 5 24 通常无高血压和肾功能损害 病理改变为肾小球系膜增生性病变 无明显肾小管间质损伤 ISKDC分类II级以下 WHO分类I II级 25 中型临床表现介于轻型和重型之间 有以下情形之一者即属中型紫癜性肾炎 1 尿蛋白 1 5 24 3 5g 24h 2 大量镜下血尿和 或一过性以及孤立性肉眼血尿 3 伴有高血压 4 伴有轻度肾功能损害 病理改变为肾小球弥漫系膜增生性病变或局灶节段硬化性病变 ISKDC分类IIb IIIa级 WHO分类II III级 我院紫癜肾炎综合分型 26 重型临床表现为肾病综合症 尿蛋白 3 5 24 伴 不伴肉眼血尿 高血压 肾功能损害 部分患者表现为急进性肾小球肾炎 病理改变为重度肾小球系膜增生性病变 可为膜增殖样病变 大量新月体形成 30 伴肾小球毛细血管袢坏死 血栓等急性病变 ISKDC分类IIIb级以上 WHO分类III IV级 我院紫癜肾炎综合分型 27 一般治疗激素与免疫抑制剂血浆置换抗凝疗法其它 紫癜性肾炎的治疗 28 一般治疗 急性期有 发热 消化道和关节症状显著者 应注意休息 积极寻找和去除可能的过敏原有明确的感染或病灶时应选用敏感的抗生素 但应尽量避免盲目的预防性用抗生素 可选用抗组胺药物 曲尼思特 扑尔敏 赛庚啶 息斯敏等 29 激素与免疫抑制剂 传统治疗常以皮质激素联合使用免疫抑制剂但由于研究方法与标准的不统一 目前尚难对其治疗效果下结论 30 EffectofearlycorticosteroidtherapyondevelopmentofHenoch Sch nleinnephritis 摘要 157例无肾脏损害的HSP患儿对照试验 强的松组 n 61 对照组 n 96 强的松 1 2mg kg d 1 2周 后1周内减完 口服激素治疗 试验1 2007年 JNephrol 2007Jul Aug 20 4 406 9 31 试验结果 强的松组17例患者 27 8 对照组18例患者 18 7 发生肾脏损害表明HSP早期使用激素不能防止肾脏损害的发生 32 口服激素治疗 试验2 2006年 EarlyprednisonetherapyinHenoch Sch nleinpurpura arandomized double blind placebo controlledtrial171例HSP患者6 16岁 尿检RBC 10 HP 尿蛋白 300mg L随机对照试验 强的松组安慰剂组强的松组 1mg kg d 2周0 5mg kg d 1周0 5mg kg隔日一次 1周随访6个月 JPediatr 2006 149 2 241 7 33 试验结果 一 对照组 强的松组 对照组 强的松组 强的松有效减轻腹痛疼痛评分2 5vs4 8 P 0 029疼痛平均持续时间1 5vs2 7 P 0 028 强的松有效减轻关节疼痛疼痛评分4 6vs7 3 P 0 030疼痛平均持续时间3 1vs4 4 P 0 076 JPediatr 2006 149 2 241 7 34 提出早期使用强的松可以缩短轻型肾脏表现的病程 但不能阻止肾炎的发展 也没有证据表明皮质激素可以治疗皮疹 安慰剂组 强的松组 试验结果 二 35 Arandomized placebo controlledtrialofprednisoneinearlyHenochSch nleinPurpura40例HSP儿童随机对照试验 强的松组安慰剂组强的松组 2mg kg d 1周 后2周内减完随访时间 1年 口服激素治疗 试验3 2004年 36 肾脏受累的几率无差异 强的松组3 21vs安慰剂组2 19 P 1 0急性胃肠道并发症的发生无统计学差异强的松组2 21vs安慰剂组3 19 P 0 7安慰剂组2例发生肠套叠 强的松组没有表明早期使用强的松不能减少肾脏受累的危险 也不能减少胃肠道急性并发症的发生率 试验结果 BMCMed 2004Apr2 2 7 37 激素冲击治疗 重症HSPN患者 即表现为肾病综合征 肾功能损害肾活检提示 50 新月体形成者使用甲泼尼龙冲击治疗 30mg kg d连续3天 此后改为口服强的松 1 5mg kg d 和环磷酰胺 2mg kg d 可以有效防止疾病进展 PediatrNephrol 1998 12 238 243 38 目前激素使用观点 有严重的关节或腹部症状 泼尼松1 2mg kg d 用7 14天即停用表现为肾病综合症 泼尼松1 2mg kg d 不短于8周 取效后逐渐减量到停药急进性肾炎或肾活检提示 50 新月体形成者 可用甲基泼尼松龙冲击连续3日为一疗程 此后改为口服强的松 39 环磷酰胺 CTX 试验1 2004年 Henoch Schnleinpurpuranephritis courseofdiseaseandefficacyofcyclophosphamide56例HSPN患儿eGFR 35ml min 1 73m2 肾组织活检ISKDC病理分级 级或以上大量蛋白尿至少一月环磷酰胺组对照组环磷酰胺组 环磷酰胺90mg m2 d 42d和支持治疗对照组 支持治疗 包括饮食调节 利尿 维生素 树脂随访至少5年结果 治疗组和对照组没有区别 包括肾脏缓解率和进展至ESRD的比例 PediatrNephrol 2004 19 51 56 40 激素联合免疫抑制剂 回顾性研究 2007年 OutcomeofHenoch Sch nleinpurpuranephritistreatedwithlong termimmunosuppression 27例患儿ISKDC分级 3b 平均eGFR91 3ml minper1 73m2 平均尿蛋白 肌酐556mg mmol治疗方案 每日激素 环磷酰胺8 12周 后改为强的松间日服用 硫唑嘌呤8 12月 平均随访时间 7年结果 37 完全缓解 40 7 有持续性蛋白尿 7 4 有持续性蛋白尿和高血压 14 8 进展至ESKF 尽管长期免疫抑制治疗 3b及以上的HSPN多有持续性肾脏损害 PediatrNephrol 2007 22 10 1717 22 41 环孢素A CsA 试验1 2005年 Henoch Sch nleinpurpuranephritiswithnephrotic rangeproteinuria histologicalregressionpossiblyassociatedwithcyclosporinAandsteroidtreatment8例HSPN患儿环孢素A联合激素治疗结果 6例患儿重复肾活检病理改变减轻 治疗前3例 a和3例 b 治疗后1例 和5例 级 活动指数降低 8 3 1 6vs 3 5 1 5 p 0 031 慢性化指数和小管间质评分没有改变尿蛋白减少 3 2 2 3to0 1 0 1g m2 dayp 0 008 肾功能均正常环孢素A可以减轻HSPN患儿的尿蛋白和病理改变 ScandJRheumatol 2005 34 5 392 5 42 CyclosporinAtherapyforsevereHenoch Sch nleinnephritiswithnephroticsyndrome7例HSPN患者 表现为肾病综合征平均随访5 5年 2 9 结果24小时尿蛋白由9 2g m2 d降至0 3g m2 d p 0 016 血肌酐由2 1g dl升至4 6g dl p 0 016 重复肾活检示活动指数降低6 4 3 3vs3 5 1 2 p 0 042 慢性化指数和小管间质评分没有改变CsA可用于肾病综合征型HSPN 环孢素A CsA 试验2 2005年 PediatrNephrol 2005Aug 20 8 1093 7 43 霉酚酸酯 MMF 骁悉 我国学者报道霉酚酸酯联合激素治疗HSPN患者 病理 级及以上 发现血肌酐 血尿素氮 缓解尿蛋白定量血尿均明显缺乏大宗随机对照试验 44 来氟米特 LEF 我国学者报道来氟米特 LEF 或霉酚酸酯 MMF 联合激素治疗临床表现为肾病综合征的HSPN结果 临床缓解率相似 不良反应轻微价格经济 适合长期服用优点治疗多了一种选择缺点 只观察了6个月 大部分病例仅获部分缓解 其远期疗效还有待进一步随访 孙剑等 来氟米特与霉酚酸酯治疗表现为肾病综合征的过敏紫癜性肾炎的疗效比较 中国中西医结合肾病杂志 2008 9 8 691 693 45 血浆置换 试验1 2007年 TreatingsevereHenoch Sch nleinandIgAnephritiswithplasmapheresisalone 14例HSPN患儿和2例IgAN患儿ISKDC分级 3级 平均eGFR56ml minper1 73m2 平均尿蛋白 肌酐590mg mmol在2周内至少给与9次血浆置换90ml kg 单用血浆置换 平均随访4年 1 7 5 结果 除一例患者需要肾移植外 其余eGFR正常 尿蛋白 肌酐比值正常或轻度升高 没有高血压严重HSPN单用血浆置换而不需免疫抑制剂可以获得很好的恢复不足之处 需要随机对照试验 PediatrNephrol 2007Aug 22 8 1167 71 46 血浆置换 Hattori等对9名急进性紫癜性肾炎患儿 其中6例没有应用其他任何治疗情况下 行单一血浆置换法 4例痊愈 两例仅有镜下血尿 3例在改善后反弹 可祛除血浆中免疫介质及产物 改善肾功能 HSPN病员中大多有血IgA升高 循环免疫复合物出现及组织中IgA复合物沉积 故血浆置换法 特别是选择性双重血浆置换法 DFPP 理论上是很有效和具有前景的治疗手段 目前国内报道不多 国外学者多主张对重症病例或在病程早期采用该法 47 抗凝药物 本病的发病机制及病情发展过程中有明显的血管炎表现 存在血管强烈收缩 微血栓形成 血小板聚集性增加 PGI2减少 TAX2增加等异常 故抗凝治疗为必要 常用药物有4类 1 血小板抑制剂 如吲哚美新 阿司匹林 2 增加血小板内环腺苷酸 cAMP PGE 双嘧达莫 3 凝血酶抑制剂 如肝素或低分子肝素4 另有学者推荐使用尿激酶静脉冲击疗法治疗重症HSPN 剂量为2500u kg 尿激酶治疗HSPN的机制尚不清楚 可能是通过对系膜基质的消化来起作用的 48 ACEI ARB 近年来认识到肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RAAS 在本病发生发展中起作用ACEI和ARB能减轻蛋白尿 控制高血压 保护肾功能常用苯那普利10mg d或氯沙坦50mg d口服 有人使用双倍剂量 49 其他治疗 大剂量丙种球蛋白可中和抗原 封闭抗体 抑制炎症反应 国内外均有使用成功报道 但缺乏大样本资料 中医中药研究很活跃 对其辨证施治的组方较多 特别是雷公藤多甙 火把花根 川芎嗪等已具有较明确的疗效 扁桃体摘除术一个回顾性研究发现HSPN早期行扁桃体摘除术可能缩短疾病病程 但需要随机对照试验证实 干细胞移植有前途的治疗 50 其它可供选择的疗法 静脉免疫球蛋白 他汀类药物 抗氧化剂 51 我院治疗方案 轻型HSPN急性期治疗强的松0 6 服用4周后逐渐减量 每2周隔日减5 逐渐减量至隔日顿服 维持量为隔日10 雷公藤多甙1 曲尼思特0 1tid维持期治疗经上述治疗至尿蛋白转阴者 可停用激素 继续用雷公藤多甙和曲尼思特维持 总疗程不得短于1年 52 我院治疗方案 中型 方案一急性期治疗甲基强的松龙 冲击0 5 静滴3天强的松0 5 服用4周后逐渐减量 每2周隔日减5 逐渐减量至隔日顿服 维持量为隔日10 雷公藤多甙1 曲尼思特0 1 3次 维持期治疗经上述治疗至尿蛋白转阴者 可停用激素 继续以下药物治疗 总疗程不得短于2年 维持期应注重控制慢性纤维化病变的发展 雷公藤多甙1 曲尼思特0 1 3次 或 53 我院治疗方案 中型 方案二急性期治疗甲基强的松龙 冲击0 5 静滴3天强的松0 5 服用4周后逐渐减量 每2周隔日减5 逐渐减量至隔日顿服 维持量为隔日10 爱若华 来氟米特 前三天50mg d 以后20 40mg d 推荐30mg d 曲尼思特0 1 3次 维持期治疗经上述治疗至尿蛋白转阴者 可停用激素 继