保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗ppt.ppt

保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗 唐伟 内容 细胞的发育和正常胰岛素分泌2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 细胞功能进行性丢失的影响因素临床干预对 细胞的保护及再生作用 细胞的发育和正常胰岛素分泌 胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽 胰腺发育早期即有内分泌细胞的出现 胰岛 细胞数量通过细胞增殖 增生以及凋亡 坏死或萎缩来维持动态平衡 细胞的发育和正常胰岛素分泌 细胞分泌胰岛素的过程 葡萄糖转运子 GLUT 2将葡萄糖转运到细胞内ADP转化为ATP 关闭细胞膜上的钾离子通道膜电位发生变化 细胞膜钙离子通道开放 钙离子内流细胞内贮存胰岛素颗粒移到细胞膜上 并释放胰岛素 细胞的发育和正常胰岛素分泌 体内胰岛素呈双相分泌 第一时相分泌快速 血糖升高后1 3min即开始 大约10min内恢复正常 主要生理作用是抑制糖生成 限制餐后血糖飘移和迟发的高胰岛素血症 第二时相胰岛素分泌缓慢 持续数小时 持续的时间和血糖水平升高程度相一致 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 胰岛细胞功能受损表现主要 胰岛素分泌量的缺陷 细胞数量减少功能障碍 胰岛素分泌质的缺陷 胰岛素原向胰岛素转化缺陷 胰岛素分泌时相缺陷 胰岛 细胞功能异常是从胰岛素脉冲分泌受损发展至胰岛素分泌的第1时相消失 第2时相代偿性增高 失代偿期时 1相和2相分泌均下降 此时胰岛 细胞功能只及原来的50 其后 细胞功能逐渐衰竭至丧失 2型DM患者对高碳水化合物餐的胰岛素及胰高糖素反应 I胰岛素 U ml 胰高糖素 g ml 葡萄糖 mg 100ml 2型糖尿病 n 12 非糖尿病对照 n 11 150 0 140 90 360 80 240 60 时间 分钟 30 60 90 120 110 270 300 330 100 110 120 130 进餐 0 60 120 180 240 诊断之后的年限 2型DM患者 细胞功能下降 AdaptedfromLevyJetalDiabetMed1998 15 290 296 HOMA beta HOMA 敏感性 诊断之后的年限 0 0 40 60 80 20 2 4 6 0 40 60 20 0 2 4 6 Beta细胞功能 胰岛素敏感性 细胞功能进行性丢失及原因 UKPDS结果显示 无论采取何种治疗手段 糖尿病患者胰岛 细胞功能均进行性丧失早期存在的IR和胰岛 细胞功能异常受遗传因素影响 细胞功能进行性下降葡萄糖毒性脂毒性炎症因子胰淀素 细胞功能进行性丢失的原因 葡萄糖毒性的产生机制 GLUT 2基因表达及活性下调 GK基因表达及活性下调 PKC活性降低 PDX 1基因表达减少 胰岛素原 胰岛素比例增高 ROS增加 胰岛 细胞凋亡增加 Bax Bad Bid Bik等过度表达 细胞功能进行性丢失的原因 脂毒性作用线粒体相关途径 ATP含量及ATP ADP比例减低 丙酮酸脱氢酶 PDH 活性降低和解偶联蛋白 2 UCP 2 过表达 GSIS及线粒体葡萄糖氧化受损 内质网应激 FFA启动内质网应激 生长抑制和DNA损害的基因153 天门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶超家族 Caspase 占主导地位 诱导细胞凋亡 PPAR途径 UCP 2蛋白过表达 ATP ADP水平降低 蛋白激酶途径 PKB的磷酸化活性降低 细胞凋亡增加 PKC 信号转导途径也参与了FFA诱导的细胞凋亡 细胞功能进行性丢失的原因 脂毒性作用转录因子途径 cAMP反应元件调控因子阻遏物 CREM 17X及ICER 1 mRNA水平明显升高 抑制第1时相的分泌 神经酰胺途径 胞质内脂酰辅酶A增多 软脂酰辅酶A与丝氨酸在丝氨酸神经酰胺转移酶 SPT 的催化下合成神经酰胺 激活核因子NF B而上调iNO NO源性自由基生成增加 使DNA受损而引发凋亡 氧化应激途径 FFA介导激活NF B 增加ROS形成及减少谷胱甘肽有关 激素敏感性脂肪酶 HSL 过表达 HSL通过PPAR及其他转录因子提供脂质体配基 进而改变UCP 2等基因表达介导 细胞的脂毒性作用 细胞功能进行性丢失的原因 炎症因子作用2型糖尿病是一种炎症性疾病 胰岛素抵抗患者血浆炎症因子如TNF 和IL 6浓度升高 抑制胰岛素信号转导干扰胰岛素抗炎作用 血清炎症标志物C反应蛋白 CRP 的升高可能与糖尿病大血管病变 动脉粥样硬化的发生密切相关 细胞功能进行性丢失的原因 胰淀素 胰岛淀粉样蛋白沉积胰腺淀粉样蛋白沉积是2型糖尿病胰腺特征性的病理改变 也是造成2型糖尿病胰岛 细胞数量减少的主要原因之一 胰岛淀粉样蛋白沉积物的主要成分是胰岛淀粉样多肽 即胰淀素 Amylin 当胰淀素前体呈不当比例分泌时 该区域与细胞基底膜的乙酰肝素硫酸蛋白多糖结合 诱导胰淀素前体构象发生改变 形成 片层结构并逐渐增多 从而发生淀粉样蛋白沉积 细胞功能进行性丢失的原因 胰淀素 胰岛淀粉样蛋白沉积激活凋亡信号蛋白导致细胞膜受损干扰钙离子调节诱导氧化应激和内质网应激影响凋亡相关基因的表达 内容 细胞的发育和正常胰岛素分泌2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 细胞功能进行性丢失的影响因素临床干预对 细胞的保护及再生作用 临床干预对beta细胞的保护及再生作用 短期胰岛素强化治疗 细胞K通道开放剂抗凋亡药物AminoguanidineIncretinmimeticsandenhancersThiazolidinediones其他药物ACEI ARB那格列奈 瑞格列奈 对T2DM的短期胰岛素强化治疗 2型糖尿病患者应快早使血糖达到理想控制水平 缓解高糖毒性和脂毒性 抑制炎症反应 使 细胞功能得到最大程度的恢复 胰岛素是作用最强的降糖药物 可使任何程度高血糖得到有效控制 最大程度解除糖毒性影响 对T2DM的短期胰岛素强化治疗 胰岛素治疗期间使胰岛 细胞保持于休整状态 减轻残存 细胞的压力并促进其修复 胰岛素能抑制脂肪分解 减轻脂毒性 抑制细胞因子和饱和脂肪酸引起的细胞凋亡 直接提高胰岛素的敏感性 胰岛素有直接的抗炎作用和抗动脉粥样硬化能力 包括抑制细ICAM 1和MCP 1 减少氧自由基形成 抑制转录因子NF B 降低炎症标记物CRP水平等 新诊断T2DM患者 细胞功能 李延兵 翁建平等 中华医学杂志2006 86 36 2537 2541 A FPG 6 1mmol l n 48 B 7 0mmol l FPG 9 0mmol l n 125 C 9 0mmol l FPG 11 1mmol l n 130 D FPG 11 1mmol l n 97 A B C D A B C D celldysfunction Hyperglycemia glucosetoxicity ElevatedLipids lipotoxicity Amyloidfibrillisationanddeposition Pro inflammatorycytokinesandoxidativestress Increasedb cellapoptosis Reducedb cellmass ImpairedInsulinsecretion ImpairedProinsulinprocessing Progressivelossof cellfunctionismultifactorial 短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM长期效果 诱导血糖长期缓解 138例新诊断的2型糖尿病患者12例原发失效 126例完成试验男性78例 女性48例 年龄48 6 11 7岁 BMI25 1 3 7Kg m2FBG13 3 4 4mmol L PBG18 7 6 1mmol LGHbA1C10 0 2 2 胰岛素泵治疗2周 控制标准FBG 6 1mmol l PBG 2h 8 0mmol l随后停用胰岛素 仅采用饮食控制和运动治疗IVGTT测定胰岛 细胞功能 InductionofLong termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementof CellFunction 李延兵许雯翁建平等DiabetesCare2004 27 2597 2602 InductionofLong termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementof CellFunction 李延兵许雯翁建平等DiabetesCare2004 27 2597 2602 Figure1 Thecomparisonof cellfunctionbeforeandafterCSIIbetweentheremission n 32 andnonremission n 36 groups P 0 05 InductionofLong termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementof CellFunction 李延兵许雯翁建平等DiabetesCare2004 27 2597 2602 不同治疗方法对 细胞体积的影响 细胞体积 Diabetes2003 52 102 110 胰岛素注射比口服降糖药及饮食控制对 细胞体积和分泌胰岛素功能的保存更加有效 胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者 细胞功能和血糖控制的影响 多中心 随机 平行组研究 翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 三种干预方式治疗后Homa值显著改善 HOMA B HOMA IR 治疗前后比较各组P均小于0 05 翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 三种干预方式同样有效改善AIR 翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 血糖达标率和达标时间差异 达标定义 FPG 6 1mmol L 2hPG 8 0mmol L 达标率 达标时间 天 10987654321 97 1 5 6 9 3 翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 0 5 10 15 20 25 30 CSII MDI OHA 治疗前 治疗后 p 0 05 CSII改善胰岛素分泌质量优于OHA 0 2 4 6 8 10 12 CSII MDI OHA PI IRI PI IRI 翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 胰岛素治疗组1年缓解率更高 26 7 44 9 51 1 缓解率 翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 1年时胰岛素组AIR保持更好 翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 2 5周强化治疗 CSII MDI 口服降糖药 解除高糖毒性 翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008 胰岛素从多方面保护b细胞功能 b celldysfunction Hyperglycemia glucosetoxicity ElevatedLipids lipotoxicity Amyloidfibrillisationanddeposition Pro inflammatorycytokinesandoxidativestress Increasedb cellapoptosis Reducedb cellmass ImpairedInsulinsecretion ImpairedProinsulinprocessing 细胞ATP敏感的K通道调节 葡萄糖刺激 细胞胰岛素分泌的作用机理 葡萄糖进入胰岛 细胞内 在线粒体内氧化代谢 使ATP和ADP的比例发生变化 促使ATP依赖的钾通道关闭钾外流减少 导致 细胞膜去极化电压依从性钙通道开放 导致胞外钙的内流 最终使胞内胰岛素颗粒排出胞外SUR与ATP依赖的钾通道相偶联 磺脲类与SUR结合后通过阻断钾通道 以相同的机理促进胰岛素的分泌 细胞ATP敏感的K通道调节 钾通道开放剂Tifenazoxide NN414 对 细胞上Kir6 2 SUR1钾通道亚型具有选择性 避免非选择性钾通道开放剂如二氮嗪的心血管副作用 使钾通道的关闭作用减弱 关闭的钾通道短暂开放 缓解高胰岛素血症 使 细胞得以休息 抗凋亡药物 1 Aminoguanidine2 Incretinmimeticsandenhancers3 Thiazolidinediones TZDs 2型糖尿病治疗的新靶点 肠促胰素及类似物 Incretinmimeticsandenhancers Effectofincretin GLP 1 andincretinmimeticsin cellsGLP 1receptoragonists Exenatide LiraglutideDipeptidylpeptidase IV DPP IV inhibitors enhancers Sitagliptin MK 0431 Vildagliptin LAF 237 2型糖尿病患者餐后GLP 1水平下降 20 15 10 5 0 0 60 120 180 240 时间 min 进餐 GLP 1 pmol L Mean SE N 54 T2DM和NGT组的差别p 05 Toft NielsenM etal JClinEndocrinolMetab 2001 86 3717 3723 两种主要的肠促胰素的比较 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 GLP 1在人体中的效用 肠促胰素调节血糖的作用机制 促进饱胀感降低食欲 细胞 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏 胰高糖素水平下降减少肝糖输出 细胞 抑制餐后胰高糖素分泌 胃 帮助调节胃排空 AdaptedfromFlintA etal JClinInvest 1998 101 515 520 AdaptedfromLarssonH etal ActaPhysiolScand 1997 160 413 422 AdaptedfromNauckMA etal Diabetologia 1996 39 1546 1553 AdaptedfromDruckerDJ Diabetes 1998 47 159 169 进食促进GLP 1分泌 2型糖尿病患者中停止输注GLP 1后血糖快速上升 血糖 mmol L 时间 小时 0 2 4 6 8 10 12 14 16 24 2 4 6 8 10 12 14 22 16 早餐 午餐 点心 输注GLP 1停止GLP 1输注 N 14 OnlydataofpatientswithT2DMshown RachmanJ etal Diabetologia 1997 40 205 211 1 0 1 3 4 6 2 5 300 250 200 150 100 50 0 0 GLP 1可降低磺脲类药物继发性失效后的2型糖尿病患者血糖 Mean SEM N 10 安慰剂与GLP 1组相比p 0001 注意胰岛素数据所用的单位刻度不同 NauckMA etal DiabetesCare 1998 21 1925 1931 1 0 1 2 3 4 5 6 血糖 mmol L 胰岛素 pmol L IVGLP 1或安慰剂 IVGLP 1或安慰剂 GLP 1 安慰剂 时间 小时 时间 小时 磺脲类和GLP 1对大鼠胰岛素分泌的作用比较 体外 150 100 50 1000 750 500 250 0 磺脲类 GLP 1 Mean SEM 数据用与5mmol L葡萄糖的对照组平均值相比刺激作用的 表示 药物与对照相比p 05 GLP 1与磺脲类药物相比p 05 HargroveDM etal Metabolism 1996 45 404 409 安慰剂 刺激 刺激 胰岛的胰岛素分泌反应5mmol L葡萄糖 胰岛的胰岛素分泌反应15mmol L葡萄糖 0 6周持续输注GLP 1可改善 细胞功能 GLP 1组 生理盐水组 C 肽 pmol L 0 100 200 300 400 500 600 700 GLP 1组中 胰岛素敏感性升高77 p 002 p 006 2型糖尿病患者 第0周 第6周 Mean SE N 19 变化值的组间差别p 02 ZanderM etal Lancet 2002 359 824 830 大鼠糖尿病模型中GLP 1激活 细胞新生 未经处理的糖尿病大鼠 GLP 1组 7天龄大鼠的胰岛素免疫组化 TourrelC etal Diabetes 2002 51 1443 1452 对照组 GLP 1有助于维护人胰岛的正常形态 胰岛在无GLP 1的培养基中培养5天后组织结构消失到第5天 45 的在对照培养基中培养的胰岛失去三维结构而含GLP 1培养基中培养的胰岛在第5天仅15 的胰岛失去三维结构 与对照相比p 01 FarillaL etal Endocrinology 2003 144 5149 5158 DPP 4快速降解GLP 1限制其持续作用 皮下注射后时间 hour LogMean SE 血浆GLP 1 pM 1 0 1 2 3 4 5 1 10 100 1000 10000 100000 二肽基肽酶 4 DPP 4 降解GLP 1 Mean SEM N 4 7 大鼠 p 05 AdaptedfromParkesD etal DrugDevRes 2001 53 260 267 EngJ etal JBiolChem 1992 267 7402 7405 6 快速灭活限制了GLP 1的临床治疗价值 快速灭活 DPP 4 清除半衰期短 1 2min GLP 1必须持续给药 静脉注射 用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便 DruckerDJ etal DiabetesCare 2003 26 2929 2940 以GLP 1为标靶的改善血糖控制的方法 模拟GLP 1作用的药物 肠促胰素类似物 不被DPP 4降解的GLP 1衍生物GLP 1类似物 与白蛋白结合的GLP 1能模拟GLP 1的糖代谢调节作用的新的肽类GLP 1受体激动剂延长内源性GLP 1活性的药物DPP 4抑制剂 DruckerDJ etal DiabetesCare 2003 26 2929 2940 GLP 1和GIP是两种主要的肠促胰岛素 AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare2003 26 2929 2940 Ahr nBCurrDiabRep2003 3 365 372 DruckerDJGastroenterology2002 122 531 544 FarillaLetalEndocrinology2003 144 5149 5158 Tr mperAetalMolEndocrinol2001 15 1559 1570 Tr mperAetalJEndocrinol2002 174 233 246 2型DM患者口服葡萄糖后的肠促胰岛素效应减弱 p 0 05 口服葡萄糖 50g 400ml 同样血糖的静脉葡萄糖 0 10 10 15 20 静脉血浆血糖 mmol L 5 60 120 180 时间 分钟 0 40 60 80 IRinsulin mU L 20 健康对照 n 8 2型糖尿病 n 14 0 10 15 20 5 时间 分钟 0 40 60 80 IRinsulin mU L 20 5 10 60 120 180 5 10 60 120 180 5 10 60 120 180 5 静脉血浆血糖 mmol L p 0 05 2型糖尿病vs NGT0分开始进餐 10 15分时结束 AdaptedfromToft NielsenM BetalJClinEndocrinolMetab2001 86 3717 3723 2型DM患者GLP 1水平降低 NGT n 33 2型糖尿病 n 54 0 5 10 15 20 0 60 120 180 240 时间 分钟 GLP 1 pmol L MealTest研究 2型DM患者的GLP 1和GIP水平及活性 经过性别及BMI校正AdaptedfromToft NielsenM BetalJClinEndocrinolMetab2001 86 3717 3723 NauckMAetalJClinInvest1993 91 301 307 胰升糖素样肽 GLP 1及其衍生物 以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌延缓胃排空 降低食欲和减轻体重增加胰岛 细胞体积促进胰岛细胞增殖 减少凋亡影响胰岛拓扑结构把多个胰腺外分泌细胞系转化为内分泌细胞 StoffersDA etal Diabetes 2000 49 5 741HuiH etal Diabetes 2001 50 4 785WangQ etal Diabetologia 2002 45 9 1263 GLP 1是一种高度不稳定的活性物质 分泌后迅速被周围存在的二肽基肽酶 DPP 降解而失活 长效GLP 1衍生物可以有效阻止DPP 对其的降解 GLP 1类似物Exendin 4可以延缓糖尿病的发生 胰升糖素样肽 GLP 1及其衍生物 GLP 1对 细胞增殖及凋亡的影响 Zuker糖尿病大鼠接受两天GLP 1或生理盐水输注 之后进行糖耐量试验 测定胰岛细胞大小 beta细胞增殖和凋亡反应胰腺分泌情况 AdaptedfromFarillaLetalEndocrinology2002 143 4397 4408 Beta 细胞凋亡 0 5 10 对照 GLP 1治疗 凋亡的beta细胞 30 25 20 15 0 0 5 1 0 对照l GLP 1治疗 增殖的beta细胞 2 5 2 0 1 5 Beta 细胞增殖 1 4 倍增加 p 0 05 3 6 倍下降 p 0 001 GLP 1受体激动剂 艾塞那肽 百泌达 5ug 支 10ug 支百时美施贵宝与阿斯利康利拉鲁肽 诺和力 18mg 支诺和公司 二肽基肽酶4 DPP 4 是prolyloligopeptidaseenzyme家族的丝氨酸蛋白酶通过特异性剪切脯氨酸或丙氨酸后的N末端调节数种肽类激素 化学因子及神经肽的生物学活性两种形式膜结合形式 在很多组织的细胞表面表达溶解循环形式 在血液 唾液 尿液中均可发现 二肽基肽酶4 DPP 4 AdaptedfromDeaconCFetalDiabetes1995 44 1126 1131 KiefferTJetalEndocrinology1995 136 3585 3596 Ahr nBCurrDiabRep2003 3 365 372 DeaconCFetalJClinEndocrinolMetab1995 80 952 957 WeberAEJMedChem2004 47 4135 4141 肠道GIP和GLP 1释放 GIP和GLP 1发挥作用 GIP 1 42 GLP 1 7 36 GIP 3 42 GLP 1 9 36 迅速降解 分钟 进餐 DPP 4酶 DPP 4抑制剂 DPP 4抑制剂在活性水平体内和体外增加肠促胰岛素GLP 1和GIP的生物学 DPP 4抑制剂 西格列汀Sitagliptin 默沙东 100mg 片捷诺维维格列汀Valdagliptin 诺华 50mg 片佳维乐沙格列汀Saxagliptin 百时美施贵宝 阿斯利康 5mg 片安立泽阿格列汀Alogliptin 武田 25mg 片尼欣那利格列汀Linagliptin 勃林格殷格翰 5mg 片欧唐宁 西格列汀单药治疗显著降低HbA1C水平 PlaceboSubtractedDifferenceinLSMeans NonakaKetal PN201 RazIetal PN023 AschnerPetal PN021 Abstractspresentedat AmericanDiabetesAssociation June10 2006 Washington DC 时间 周 24周研究 Placebo n 244 Sitagliptin100mg n 229 0 5 10 15 20 25 7 2 7 6 8 0 8 4 0 79P 0 001 HemoglobinA1c Placebo n 74 Sitagliptin100mgqd n 168 时间 周 18周研究 0 6 12 18 0 6P 0 001 HemoglobinA1c 7 2 7 6 8 0 8 4 12周研究 HbA1c 时间 周 0 2 4 8 12 1 05 P 0 001 DPP 4抑制剂的潜在优势 降低肝糖原的产生增强外周葡萄糖的利用潜在的对 细胞的保护 促生 恢复的作用显著降低血糖 真正血糖依赖性调节作用低血糖发生的危险性低不增加体重口服 服用方便 Modifiedfrom DruckerDJ DiabetesCare2003 26 2929 2940 小结 2型糖尿病的病理生理包括胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗Beta细胞功能异常是2型糖尿病病情进展的重要原因肠促胰岛素激素促进胰岛素分泌抑制胰高糖素释放保护 细胞并促进其增殖DPP 4抑制剂抑制肠促胰岛素激素的降解调节血糖的作用显著不良反应发生率低 2020 3 10 69 可编辑 总结 肠促胰素GLP 1和GIP都是正常的血糖控制所必需的成分主要的肠促胰素GLP 1对糖代谢有多种调节作用 这些作用可能有利于改善血糖控制GLP 1对胰岛素分泌的刺激作用取决于葡萄糖浓度 在血糖正常或血糖浓度升高的情况下才能发挥作用如果没有葡萄糖 GLP 1的信号传导对胰岛素分泌几乎没有什么作用DPP 4对GLP 1的快速灭活 限制了GLP 1的治疗应用模拟GLP 1作用并且不被DPP 4降解的药物 肠促胰素类似物 或者延长内源性GLP 1活性的药物 DPP 4抑制剂 都有很好的临床应用前景 DruckerDJ etal DiabetesCare 2003 26 2929 2940 TZD的积极作用 噻唑烷二酮 TZDs 的特性 与PPAR 受体结合增加胰岛素敏感性减少脂解作用增加脂肪细胞前体 脂肪细胞 SCfat 可能的 细胞保护作用降低血糖 曲格列酮和新发糖尿病 DPP Diabetes2005 1150 Median 0 9yrs N Trog 585HR 0 25 95 CI0 14 0 43 安慰剂 曲格列酮 安慰剂 曲格列酮 二甲双胍 生活方式干预 Median 30mo N Trog 133HR 0 45 95 CI0 25 0 83 Buchananetal Diabetes2002 2796 时间 年 胰岛素敏感性 治疗差异 95 CI 罗格列酮vs二甲双胍12 6 P 0 001罗格列酮vs格列本脲41 2 P 0 001 0 1 2 3 4 5 0 30 70 50 40 60 格列本脲 二甲双胍 罗格列酮 预设的4年分析时间点 AdaptedfromKahnSE etal NEnglJMed2006 355 2427 2443 ADOPT研究罗格列酮明显改善胰岛素敏感性 ADOPT研究罗格列酮有效延缓B 细胞功能衰退 格列本脲 二甲双胍 罗格列酮 6 1 3 1 2 0 0 10 8 6 4 2 AdaptedfromKahnSE etal NEnglJMed2006 355 2427 2443 误差柱 95 可信限 与罗格列酮相比 P 0 001 与罗格列酮相比 P 0 02从6个月到第5年的降低率 B cell功能年丧失率 罗格列酮对血糖的影响 HR1 71 P 0 0001 HR1 83 P 0 0001 HR0 38 P 0 0001 罗格列酮和血糖中位值 空腹血糖 mM 2HourPG mM 罗格列酮 安慰剂 罗格列酮 安慰剂 2h血糖 特色1 头对头试验研究目的在治疗新诊断的2型糖尿病患者比较罗格列酮二甲双胍格列本脲作用机理不同的单药治疗持久控制血糖的作用 ADOPT ADiabetesOutcomeProgressionTrial AdaptedfromVibertiG etal DiabetesCare2002 25 1737 1743 KahnSE etal NEnglJMed2006 355 2427 2443 受试者 2型糖尿病病史 3年未接受过药物治疗年龄 30 75岁FPG126 180mg dl 主要终点单药治疗失败 定义为FPG 180mg dl次要终点定义为FPG 140mg dl单药治疗保持HbA1c 7 血糖测定指标 人口学参数 胰岛素敏感性 b 细胞功能 完成研究 罗格列酮n 917 63 二甲双胍n 903 62 格列本脲n 807 56 ADOPT 研究设计 新诊断的2型糖尿病患者 3年 未使用过任何治疗糖尿病的药物男女不限年龄30 75岁经过4周导入期后 随机化前空腹血糖水平为126 180mg dL 7 10mmol L 研究对象的入选标准 基线特征 药物剂量 基线特征 肥胖有余 血糖轻高 病程短保障入选病例都尚有相当的胰岛素分泌功能 单药治疗失败累积发生率 FPG 180mg dl 时间 年 0 1 2 3 4 5 Percent 0 10 20 30 40 格列本脲 二甲双胍 罗格列酮 罗格列酮vs二甲双胍降低32 单药治疗失败风险 P 0 001罗格列酮vs格列本脲降低63 单药治疗失败风险 P 0 001 10781076958 120712051114 139313971337 957950781 844818617 324311218 病例数罗格列酮二甲双胍格列本脲 空腹血糖控制水平 看变化趋势 罗格列酮vs二甲双胍 P 0 001罗格列酮vs格列本脲 P 0 001 格列本脲 二甲双胍 罗格列酮 HbA1c控制水平 突显单用SU控制血糖艰难 单药治疗失败亚组分析 肥胖和老年获益更多 胰岛素敏感性 细胞功能 不能长期保护 罗格列酮Vs 二甲双胍罗格列酮Vs 格列本脲 KahnSE etal NEnglJMed2006 355 2427 2443 ADOPT 疗效总结 RAS阻断与新发糖尿病 RAS阻断与新发糖尿病 目的 雷米普利15mg d能否预防糖尿病 罗格列酮8mg d能否预防糖尿病 设计 2X2阶乘 双盲RCT样本 年龄30 葡萄糖耐量降低 IGT 空腹血糖 FPG 7或2hr 11 1作为诊断 或医生诊断 或死亡 因为死亡人群中未诊断的糖尿病的几率可能比未死亡的人群要高 DREAM试验 雷米普利对血糖的影响 HR 1 16 P 0 001 HR 1 17 P 0 002 HR 0 91 P 0 15 ADACutoff 雷米普利与血糖中位值 FastingPG mM 2HourPG mM 雷米普利 安慰剂 雷米普利 安慰剂 P 0 07 P 0 01 概要和结论 雷米普利 可改善IFG IGT的高血糖状态DM发生率减少9 但无显著意义血糖恢复正常增加16 可至少维持2年 有显著意义研究结束时2h血糖降低0 3mM 概要和结论 雷米普利 DREAM的结果为ACEI预防IFG IGT和无心血管疾病患者发生糖尿病的几率提供了最佳的估计值雷米普利目前不能被推荐为预防DM的药物然而 在有ACEI适应症 高血压 充血性心力衰竭 血管病变 糖尿病高危因素 的患者中能够获得更多的有关血糖的益处 2 4 6 8 10 12 14 16 氨氯地平 ARB类药物可以降低新发糖尿病的发病率 18 20 缬沙坦 阿替洛尔 氯沙坦 安慰剂 坎地沙坦 安慰剂 坎地沙坦 VALUE LIFE CHARM SCOPE 16 13 8 7 4 6 6 5 4 抑制RAS系统可能会对糖代谢有较弱的有益影响 但其抑制糖尿病发生的作用非常有限 RAS抑制剂对2型糖尿病发病危险的影响 2 除抑制RAS外 还需更大的代谢危险防护作用 仅仅抑制肾素 血管紧张素系统是不够的 双效降压药物 PPAR 受体激动剂 临床上用于2型糖尿病的治疗 5269名患者糖耐量异常和 或空腹血糖受损 DREAM研究 TheLancet 2006 AII受体拮抗剂替米沙坦 PPAR 受体配体吡格列酮 2 4 6 8 10 12 14 16 替米沙坦 激活倍数 5micromolar 不同ARB类药物激活PPAR 受体的作用 S C Bensonetal Hypertension 43 993 1002 2004 替米沙坦与吡格列酮对PPAR 受体激活效应比较 选择性PPAR调节剂 PPAR 受体激动剂比较 非选择性PPAR 受体激动剂 选择性PPAR 受体激动剂 替米沙坦与氯沙坦对代谢综合征患者临床作用 C Vitaleetal CardiovascularDiabetology 2005 MS患者血糖 胰岛素 胰岛素抵抗指数变化 C Vitaleetal CardiovascularDiabetology 2005 代谢综合征患者替米沙坦与厄贝沙坦疗效研究 G DeRosaetal HypertensionResearch 2006 替米沙坦与厄贝沙坦代谢作用的比较 HOMA胰岛素抵抗指数 HbA1c 120 140 mg dL 空腹血糖 0 110 130 150 6 12 6 5 7 5 6 0 7 0 8 0 月 0 6 12 月 5 5 6 5 5 0 6 0 7 0 0 6 12 月 厄贝沙坦 替米沙坦 G DeRosaetal HypertensionResearch 2006 替米沙坦对内脏脂肪聚集和糖耐量的影响作用 胰岛素抵抗 高血压 细胞炎症反应 细胞增殖 氧化应激 血脂紊乱 替米沙坦 PPAR 通路 血管紧张素通路 动脉粥样硬化 调节 阻断 设计 剂量调节1 如果SiDBP 90mmHg或者SiSBP 140mmHg 剂量向上调整 如果SiDBP 90mmHg或者SiSBP 140mmHg 鼓励进行剂量调整 然而 如果SiBP 160 95mmHg 必须进行剂量调整 禁止加用ACEIs AII受体拮抗剂或 阻止剂 天 14 天 7 天1 月1 月2 月4 月6 年1 年1 5 年2 年2 5 年3 年3 5 年4 剂量调节到目标血压 140 90mmHg 安慰剂 氯沙坦50mg 阿替洛尔50mg 氯沙坦50mg 氢氯噻嗪12 5mg 氯沙坦100mg 氢氯噻嗪 12 5mg 氯沙坦100mg 氢氯噻嗪12 5 25 0mg 其他 阿替洛尔50mg HCTZ12 5mg 阿替洛尔100mg 氢氯噻嗪12 5mg 阿替洛尔100mg 氢氯噻嗪12 5 25 0mg 其他 1 Dalh fBetal Lancet2002 359 995 1003 依治疗意愿 LIFE 新诊断糖尿病 氯沙坦 阿替洛尔 研究月份 校正后危险性下降25 p 0 001未校正危险性下降25 p 0 001 B Dahl fattheAmericanCollegeofCardiology Atlanta GA March17 20 2002 到达终点比率 餐时血糖调节剂的作用 05100 时间 分钟 第一时相 第二时相 基础 葡萄糖刺激 生理性胰岛素分泌 定义 AndreaCaumoandLivioLuzi AmJPhysiolEndocrinolMetab2004 287 371 385 时间 分 时间 分 胰岛素浓度 pmol l 胰岛素浓度 pmol l 正常 正常 第一时相 早时相 第一时相胰岛素分泌的测定 早时相胰岛素分泌的测定 既往认识 胰岛素分泌不足 胰岛素抵抗 2型糖尿病 潘长玉主译 Joslin糖尿病学 北京 人民卫生出版社 2007 5 第一时相 早时相 胰岛素分泌的生理意义 抑制肝脏内源性葡萄糖产生促进肝脏 肌肉 脂肪组织对葡萄糖的快速摄取抑制脂解 减少游离脂肪酸浓度抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达 第一时相 早时相 胰岛素分泌消失的后果 餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌 导致高胰岛素血症 增加低血糖 第一时相 早时相 胰岛素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因 90 108 126 144 162 180 198 216 234 2 小时血糖 mg dL 2小时胰岛素的浓度 pmol L r 0 52P 0 01 2 小时血糖 mg dL 30分钟胰岛素的反应 pmol L 0 120 240 360 480 600 90 108 126 144 162 180 198 216 234 r 0 75P 0 0001 AdaptedfromMitrakouAetal NEnglJMed1992 326 22 29 研究进展 一