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何礼贤教授：临床抗菌治疗的新策略2011-09-09 10:33 来源：丁香园丁香园：何教授，您好，欢迎接受丁香园的专访。对于临床越来越严重的细菌耐药性的挑战，目前临床抗菌治疗有哪些新策略？何礼贤教授：第一个策略是“处方集”或叫限制处方用药，规定某几种感染性疾病只处方某几种抗生素，其它都不能用，这样就限制了抗生素的使用。一个地区一个医院甚至更大范围之内，有了“处方集”这样一种规定，面对某些感染疾病只能使用部分抗生素，这样就在很大程度上限制了抗生素的不合理使用。随着抗生素使用的减少，局部地区的耐药率可以得到减少。但是现在还缺少更大规模更大地区的试验来证明这样一个策略的实际效果。理论上减少抗生素的使用会有效降低耐药率。但是很多研究表明结果并不是和我们预期的那样。也就是说你控制了耐药，抗生素处方量减少，细菌耐药率并未降低。从总体上来说限制处方用量可以降低细菌耐药程度。但是，这个过程可能很慢，也有某些特殊情况，并不一定都表现出完全积极的作用。不管怎么说限制处方用量是现在临床上降低细菌耐药的还是被普遍认可和倡导的一个策略。第二个策略叫处方点评和反馈，临床医生对于抗生素处方由临床药师或者感染病专家对处方进行审查，将处方的合理性意见反馈给科室甚至医生个人，促进其工作的改进。但是这种办法需要很有造诣的临床药师去开展，另外感染科的专家去做这个工作的话可能也需要花费很大的精力，在人力和安排上都是有困难的。所以这种方法虽然可作为一种策略，但执行起来投入的人力比较大。这个策略国内现在也都在做，但是还需要更多的总结经验，怎么来真正的将这个工作做好，解决客观上存在的一些问题。第三个策略就是“循环用药”策略。在一段时间当中，规定只能使用一、两种抗生素，其它不能使用。过一段时间另外一、两种抗生素，过一段时间再换，接下去再换回原来的抗生素。这样就使得同种抗生素不会长时间持续使用下去，这种方法理论上可以降低抗生素的选择性压力。但研究的结果不是很一致，数据也存在一些问题。对于这种策略有没有实际性的意义，大家基本上还是持否定态度的。因为这当中还涉及到抗生素周转的周期的问题，间隔的时间这些还无法确定。而且这个办法降低耐药是怎么样一个机制，还不太清楚。另外一个策略就是“降阶梯治疗”策略。对于一些危重病人，一开始不知道病原体是什么。如果抗生素不能覆盖这些病原体，就会对预后造成很大的影响。所以在目前耐药率比较高的情况下，对于一些重症感染病人，强调一开始选择一种能覆盖常见致病菌，不容易产生耐药的抗生素，形成初始的联合治疗的方案，把可能耐药的病原体和可能发生的耐药问题都考虑到，这就是所谓的“重锤猛击”。这样初始的联合治疗方案治疗三天以后，细菌学的检查结果出来了，针对这个方案治疗的效果以及微生物检查的病原学诊断结果，再做一个重新的评估，如果是一个确定的一种病原体，前面使用的抗生素也是有效的，临床体温在下降，并且已经基本上稳定下来了，那就把那些不必要的抗生素都停掉，只保留一个针对确定病原体的抗生素，这就是所谓的“降阶梯治疗”策略。降阶梯治疗在提出后也是有很多不同的意见，最大的一个问题就是一开始就是用这样广谱覆盖的治疗，就很可能造成抗生素的过度使用。后来随着大家对这个问题的逐步理解，认为这样一种策略还是可行的。但是随即出现了一个问题，就是把这个策略扩大化了，不是很危重的病人也使用了这种策略，在一定程度上造成抗生素的过度使用。对于这个策略大家的总的一个评价是确实能够改善病人的预后，再者也节省了医疗费用，第三个也减少了病人复发，以及耐药菌的形成。但是这个还必须结合临床具体情况，当地的耐药情况来选择最初的治疗，而不是盲目地去提倡一个“重锤猛击”。这个策略归根到底还是依赖临床医生自身经验对病情的判断以及队抗生素治疗的基本认识来决定治疗方案。这个策略应该说还是有它的积极意义的。除此之外，现在还提出“短程治疗”。过去抗生素使用疗程没有很多循证医学的证据，这个疗程是专家提出来的，大家认可的。但是事实上有些情况下，这些疗程可能设置的太长，增加了抗生素的暴露时间，这个也是造成了耐药率升高的重要原因。所以现在提出适当的情况下要缩短用药疗程。比如慢性阻塞性肺病急性加重，疗程可以缩短到三天，社区获得性肺炎疗程可以缩短到五天，医院获得性肺炎或呼吸机相关性肺炎疗程可以缩短到七-八天。这样缩短疗程以后，大家最担心的就是会不会增加感染的复发，治疗能不能彻底。但是研究证明病情复发的机会没有增加。缩短疗程带来的治疗效果好坏，还需要更多的研究去证实。不同的疾病，不同类型的细菌，所需的疗程可能还是不一样的。比如一般像肺炎链球菌、肠杆菌科的细菌，疗程像上面讲的那样就可以了，如果是绿脓杆菌、耐甲氧西林金葡菌（MRSA）疗程可能需要两周或三周，甚至更长一点儿的时间。因此说，短程疗法被大家普遍接受，还需要一个过程，不能千篇一律。丁香园：看到您在会议上提到“处方多样化”这个理念，请您具体阐述一下？何礼贤教授：“处方多样化”这个策略也是针对前面提到的这些策略的实际效果还不是很满意，也就是到现在还没有找到一种很有效的抗生素管理的办法。因此大家从抗生素的选择性压力出发提出抗生素处方多样化。就是对于某一类感染，可以有多种抗生素可以选择，我们不会像处方集规定的那样，只限用1-2种抗生素。比如社区获得性肺炎，有五、六种抗生素可选，不去规定非得使用哪两种，这样就分散抗生素选择性压力，减少抗生素的耐药机会。因为你集中使用一两种抗生素，必然会造成抗生素的耐药。对抗生素的需求的总量是一定的，分散使用的话，每种抗生素的量就不会很多，这样的话就不会超过耐药选择性压力的标准，就能避免耐药。在病房，同一类疾病选择不同抗生素；在医院范围之内，不同病房之间，使用的抗生素也不完全一样，医院跟医院之间也可以不完全一致。这样的话可以使更多的有效的抗生素都能够得到使用，而通常推荐的那些抗生素也保持在一定的用量范围之内，避免用量过快增长，造成选择性压力过大。处方多样化策略似乎回到了一个原点，就是由医生来决定处方，而不是制定出某些办法来限制医生在抗生素使用上的主动性，当然这个策略实行的前提条件还是要提高医生应对感染性疾病时的处置能力，这样处方多样化的策略才能做的比较好。否则还是会造成抗生素使用不当或过度使用的路上去。处方多样化目前看来还是大家比较认可和推崇的一种方法。丁香园：对于多重耐药菌的治疗，一直是让临床医生头痛的问题，比如对于铜绿甲单胞菌的治疗，有报道采用四代头孢（如头胞噻利）与阿米卡星联用，会有较好的效果。您是怎样看待多重耐药菌的治疗这个问题的？在考虑可能为多重耐药菌感染的患者的初始用药，请谈谈您的意见和建议？何礼贤教授：抗生素联合使用主要是适用于复合感染，就是混合感染，还有就是病原菌诊断不明确的重症感染，第三个就是为了避免某些抗生素的副作用。如果抗生素联合使用的话，每种抗生素的用量就可以适当减少。另外联合用药，就是防止细菌耐药的增加。像结核病的治疗一般都是联合用药。而对于普通细菌联合用药到底能不能降低耐药率，从理论上说是可以的，但是实际上研究结果并不都十分确定。很多研究认为联合使用抗生素，并不能减少耐药。现在联合使用实际主要是针对混合感染，第二个就是如果多种抗生素联合使用可以提高一开始治疗的有效性和覆盖面，真正的目的倒也不一定是减少细菌耐药，只是为了增加初始治疗的有效性。现在情况就比较复杂了，因为出现了所谓的泛耐药，这样的话经验性治疗就比较困难了，还是要根据药敏结果来选择。比方说鲍曼不动杆菌，对于现在常用的抗生素基本都耐药，所以现在对鲍曼不动杆菌引起的感染采用联合治疗。如果为其它细菌，只要诊断明确是单一细菌感染，就不需要联合治疗，抗生素单药使用就可以了。临床上很多研究证明单一用药和联合用药同样有效。问题是对于这些非发酵菌或者混合感染可能还是需要联合用药。现在还有一个问题是，对于绿脓杆菌或鲍曼菌现在出现了碳青霉烯类耐药。这些细菌，根据药敏结果还是可以选择三代头孢（比如头孢他啶）、四代头孢或环丙沙星。这些药物治疗非发酵菌还是有效的。四代头孢总体来说，对鲍曼不动杆菌作用不是很强，但是对于绿脓杆菌效果还是比较好的。联合用药的传统做法是头孢菌素加氨基糖苷类。这个做法应该在国际上都是公认的，当然研究也显示两者之前可能有一些系统作用。当然也有人主张头孢菌素可以加环丙沙星，来治疗绿脓杆菌感染。所以现在来讲，对于绿脓杆菌，现在碳青霉烯类耐药率比较高，而且由于碳青霉烯类的大量使用促使了耐药率的增加。所以对于绿脓杆菌感染的话，倾向于不要把碳青霉烯类都推到第一线。对于临床上对革兰氏阴性菌感染，如果不知道是非发酵菌或者肠杆菌科细菌，只是估计阴性菌可能性大的话，实际上还是四代头孢加一个氨基糖苷类或者喹诺酮类作为最初的经验治疗，一个看初始治疗的疗效，一个看药敏结果再作调整。而四代头孢定位应该是在三代头孢和碳青霉烯类之间。而碳青霉烯出现了目前耐药这样一种状况，三代头孢耐药率也在不断升高，所以在三代头孢与碳青霉烯类之间的位置应该是四代头孢。四代头孢对ESBLs有一定的作用，对AmpC酶作用也是比较好的，而且它的耐药发展相对也是非常慢的。所以从这个意义上来说，四代头孢对于革兰氏阴性杆菌的感染的治疗上有它的重要地位。丁香园：何谓医疗保健相关性肺炎（HCAP）？HCAP的临床及微生物学特点与CAP及HAP有何不同？何礼贤教授：医疗保健相关性肺炎（HCAP），实际上这个概念在美国CDC很早之前就提出来了。上个世纪90年代初就提出了，叫“医疗保健相关性感染”。那些凡是跟医疗服务有过接触的，跟医疗机构有过接触的人，一旦发生肺炎的话，都可以划入这一类。在发达国家很早之前就出现了慢性病的护理院和老年护理院。居住在这些护理院里的人也特别容易发生感染，那么这些感染的人叫做“护理院获得性肺炎”。自从医疗保健相关性肺炎这个概念提出之后，护理院获得性肺炎也归入其中。不仅是在护理院居住的，有些是在医院门诊看过病的，在门诊接受腹膜透析的，定期到医院来随访的，有伤口需要到医院来换药的，三个月之内用过抗生素的，最近一段时间有过两次住院的病人，都会接触到医院这个大环境，大量耐药菌的存在，所以这些人一旦出现肺炎的话，一般是耐药菌的感染情况比较多。所以HCAP最重要的一个特点就是感染的细菌都可能是耐药菌，跟医院感染的细菌有些相类似。过去认为护理院获得性肺炎的病原菌界于社区感染与医院感染之间，革兰性阳性菌感染减少，而革兰氏阴性菌感染增加。现在认为，HCAP感染的病原菌多数都为耐药菌，而且MRSA比例很高。从这个意义上讲，现在把这一类病人归为一大类。丁香园：对于MRSA所致的HCAP，临床治疗方面有何新观点？有报道采用四代头孢类抗生素头孢噻利与万古霉素联用，有较好的效果，并可以减低万古霉素的用量和肾毒性，您是如何看待的？何教授：医疗保健相关性肺炎中MRSA的比例比较高，所以在抗生素治疗当中，除了针对革兰氏阴性杆菌之外，要考虑到MRSA的可能性。如果我们像过去选择四代头孢或者酶抑制剂，或者四代头孢中头孢吡肟等一些比较老的四代头孢，需要再加一个抗MRSA的万古霉素。当然，目前MRSA真正耐药的还是比较少，但是当中出现了一些异质性的中介的MRSA菌种。在药敏上还是敏感的，但临床上对万古霉素的效果不是很好，也在一定程度上产生了耐药。对这一部分的治疗，目前提出了要提高万古霉素的剂量或者等等，这些都不是太可行，因为还要考虑肾毒性的问题。现在四代头孢的头孢噻利对MRSA出现了中等程度的抗菌活性。日本的一些研究证明头孢噻利跟万古霉素联合使用的话，万古霉素50毫克就相当于常规100毫克。医疗保健型肺炎考虑要覆盖革兰氏阴性菌，又要覆盖MRSA，这样可以加一个低剂量的万古霉素。这样头孢噻利和万古霉素可以对MRSA有一个协同作用，这个可以起到单用MRSA全量的疗效。从这个意义上讲，作为经验性治疗，头孢噻利与万古霉素低剂量的联合对医疗保健相关性肺炎是一个不错的治疗方案。丁香园：头孢类抗生素的广泛应用，特别是过多地不规范、不合理应用导致产ESBLs等细菌菌株的显著增长，降低了头孢菌素的临床疗效。就目前来看，对于规范头孢类抗生素的应用您有何建议？何礼贤教授：头孢菌素应该说一代到四代有不同的定位，根据不同的定位选择治疗指征。当然头孢菌素在使用过程中，也出现了一些问题，就是耐药性问题，特别是三代头孢耐药的问题，过度使用造成ESBLs菌增加。所以，应该对于三代头孢要加以限制，而对于四代头孢没有提出这样一种要求，四代头孢还可以按原来的指征用于治疗革兰氏阴性杆菌的感染，包括肠杆菌科细菌。只要药物敏感的话，都可以使用。这是头孢菌素使用的一个基本观点。事实上，由于三代头孢耐药，临床上会选择喹诺酮类，也同样出现了一些突出的耐药问题。因此在头孢菌素与喹诺酮类之间，应该保持适当的比例。这个合理化不是人为的，应该是根据临床而来，根据耐药监测的结果而来。我们现在存在的问题就是喹诺酮和酶抑制剂复方制剂的使用过多，而四代头孢的使用比例还比较低，应当作适当的调整。 丁香园：新的抗菌药物临床应用管理办法地实施，对规范国内抗菌药物的临床应用会有哪些积极的作用？比如在外科用药、门诊用药等方面。何礼贤教授：抗菌药物临床应用管理办法现在正在征求意见，实施的细则和最终施行的时