启动会中对临床试验设计应重点讨论的问题.ppt

1 启动会中对临床试验设计应重点讨论的问题 南京中医药大学附属医院临床药理科熊宁宁 2 临床试验设计医学设计统计设计伦理设计试验管理设计 3 临床试验设计 医学设计重点讨论研究背景目标干预病 证效应指标给药方案影响因素 4 医学设计 研究背景 干预措施 处方处方组成 中药制剂日服用量相当于生药量有效成分及其含量 质控指标及其含量药效指标与效应强度剂量 效应关系 与对照药相比的等效剂量 有效剂量 有效剂量折算成人用剂量效应与疗程的关系 起效时间 产生最大效应时间毒性指标与安全剂量临床应用经验与文献资料适应病证 效应指标 剂量 疗程 不良反应 对照药可信度评价 随机 盲法 对照 病例数同类药物的效应指标与效应强度 剂量与疗程 5 医学设计 目标干预病 证纳入标准疾病诊断标准 亚型 病期 病情轻重程度适应证侯辨证标准排除标准疾病 非目标干预疾病 或易产生毒性反应的人群不适应证侯 与适应证侯病理属性相反的证侯 6 医学设计 效应指标疗效指标的采集主要效应指标次要效应指标观察时点疗效指标的测量效应指标量化分级标准预期不良反应指标试验数据采集记录文件 表格 的设计 7 医学设计 给药方案剂量与疗程试验药物剂量的选择对照药物剂量的选择疗程的规定中药 尽可能提供有效成分或指标成分的药代动力学资料合并用药的规定从试验的科学性与安全性角度考虑允许合并用药的规定 指征 具体药物及其剂量与疗程 禁止的合并用药 8 医学设计 影响因素 干预效应评价的影响因素 选择偏倚 selectionbias 诊断与鉴别诊断指标疾病的合并症或并发症测量偏倚 measurementbias 指标的敏感性与特异性指标的测量方法 以及测量一致性的质控措施盲法 数据采集文件 记录及时性 仪器与试剂混杂偏倚 confoundingbias 混杂 是指研究的危险因子与其他危险因子对干预 效应的因果联系程度被混淆在一起了确定混杂因素 如年龄 性别等 随机组间均衡分层 CMH 2 或协方差 WeightedLeastSquares WLS GeneralLinearModelsProcedure GLM 分析 9 医学设计 影响因素的举例影响疾病 痛风 预后的因素从医学专业角度分析可能影响痛风预后的非试验因素诱发因素在治疗期间的情况 过度劳累 受冷 关节损伤病情程度肾功能状态伴随疾病 肥胖 2型糖尿病 高脂血症 高血压病 动脉硬化 冠心病饮食 低嘌呤饮食 大量饮水 碱化尿液合并使用止痛药物针对这些因素 设计相应的观察指标 详细记录 评价分析影响 痛风 试验结果的因素痛风的自然缓解率 痛风发作持续数天至数周可自然缓解药物的安慰剂效应 疼痛极易受药物的暗示影响 10 临床试验设计 统计设计重点讨论试验设计的类型随机化分组方法设盲的水平对照选择 11 统计设计 设计类型 随机 盲法 对照试验设计的类型优效 等效 非劣效性检验 探索性试验随机化分组方法分层随机中心 疾病亚型分层 事先确定中心数及中心病例数进度不一的问题中心随机招募入组困难的病种 进度不受拖延 且可随时增加中心数关键技术 申请随机号的便利性 试验药物的管理设盲的水平双盲试验 双模拟 技术 第3方盲态评价技术对照选择安慰剂或空白对照 阳性对照药物的选择 12 临床试验设计 伦理设计重点讨论风险与受益的分析知情告知伦理审查的约定 13 伦理设计 风险的分析风险的分析区别试验风险与治疗风险分析试验风险易感人群分析常规治疗与安慰剂治疗结果的差别评估基础疾病可能造成的风险和并发症考虑潜在的不利结果能否被充分发现 预防和治疗 14 伦理设计 风险最小化设计风险最小化设计病例选择 排除对试验风险更敏感或更易受伤害的个体或群体合并用药 安慰剂对照允许在无法忍受的症状发生时改用阳性治疗 根据已知的毒理试验结果或不良反应 制定合并用药的规定不平衡的随机 如受试药与安慰剂的比例为2 1 能够降低风险加强安全性 并能使试验对受试者和 或研究者更具吸引力盲法 在试验过程中 受试者的病症可能会恶化 试验治疗可能产生不良反应 也可能罹患新的 与试验无关的疾病 建立紧急破盲机制 以便向经历这种困境的受试者提供适当的治疗提前终止试验标准 在试验开始时 建立提前终止试验的标准叠加设计 add ondesign 当研究性治疗的作用机理与标准治疗不同时 可采用叠加设计 在标准治疗基础上 加上试验治疗和安慰剂 问题是可能降低试验的敏感性 15 伦理设计 知情同意原则知情同意的原则完全告知 充分理解 自主选择完全告知的原则一个理智的人做出是否参加研究的决定需要考虑的所有风险 包括与试验有关的对配偶或伴侣的风险应从受试者决定参加研究前可能想要知道的信息这一角度 判断哪些信息应该在知情同意书中公开知情同意书不可以包括开脱责任的语言 如让受试者放弃或试图让他们放弃他们的合法权利 免除或试图免除研究者 研究申请人 机构等对于失职的责任 16 伦理设计 知情告知必须告知的8个方面信息试验目的 试验过程 受试者参加试验的预期占用时间 并明确告知所有试验性的研究措施 即非常规医疗所必须的 合理预期对受试者的所有风险和不适受试者和其他人的所有受益对受试者可能有益的相关备选治疗方案或疗法 如有 能识别受试者的记录的保密程度 并说明药监部门 伦理委员会 研究申请人可能会检查这些记录如果发生损伤时 是否提供任何补偿和 或相应治疗如果受试者有关于研究和研究受试者权利的问题 联系什么人 以及发生研究相关事件时 联系什么人说明参加试验是自愿的 拒绝参加 或在试验中随时退出都不会受到任何惩罚 也不会丧失受试者本应获得的任何利益 17 伦理设计 知情告知必要时 应告知的信息试验治疗或疗法可能对受试者 胚胎或胎儿 如果受试者怀孕或可能怀孕 具有当前无法预见的风险研究者可以未经受试者同意终止受试者参加的各种情况参加研究导致的受试者的额外花费受试者退出研究时有序终止研究的程序 当受试者的安全出现问题时 这点就特别重要 研究过程中产生的可能影响受试者继续参加研究决定的重大新发现将会提供给受试者参加研究的受试者数 18 伦理设计 伦理审查的约定IEC IndependentEthicsCommittee 审查国际医学科学组织委员会 人体生物医学研究国际伦理指南 InternationalEthicalGuidelinesforBiomedicalResearchInvolvingHumanSubjects对于一些多中心研究 通过各中心间达成协议接受一个审查委员会的结论 可便于科学和伦理学审查该委员会的成员可包括各研究中心伦理审查委员会的一名代表 以及有能力进行科学审查的个人在其他情况下 对当地参与的研究者和机构有关的地方审查 是集中审查的补充中心审查委员会 centralcommittee 审查研究的科学性和伦理性地方审查委员会确认研究在当地的可行性 包括基础设施 培训情况 以及伦理学考虑在当地的意义 19 伦理设计 伦理审查的约定IRB InstitutionalReviewBoard 审查各临床试验中心约定 研究项目在试验开始前由组长单位伦理委员会对方案的科学性与伦理合理性进行审查 各中心伦理委员会备案并对本中心的研究条件与设施 研究者培训与资格进行补充审查 必要时 例如发生严重不良事件 各中心伦理委员会应及时召开会议进行审查 并将审查结论通报其他中心伦理委员会各中心伦理委员会分别审查 效率低 不同意见难以协调 20 临床试验设计 试验管理设计重点讨论试验数据的采集与报告试验药物的管理不良事件的处理与报告试验经费与合同研究者的培训监查 21 试验管理设计 数据采集讨论临床试验源文件的定义源数据采集记录的规定 药品临床试验管理规范 1999年 第四十七条 病例报告表是临床试验中临床资料的记录方式 每位受试者在试验中的有关资料均应记录于预先按试验要求而设计的病例报告表中 研究者应确保将任何观察与发现均正确而完整地记录于病例报告表上病例报告表用于临床试验数据采集记录第六十条 药品监督管理部门 申办者可委托稽查人员对临床试验进行系统性检查 病例报告表报告或记录的数据是否与病案或其他原始记录相同病历报告表用于临床试验数据的报告 其数据应具有可溯源性 22 试验管理设计 数据采集 药物临床试验质量管理规范 2003 第四十八条 病历作为临床试验的原始文件 应完整保存 病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致 试验中的任何观察 检查结果均应及时 准确 完整 规范 真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中 管理规范的修订强调了临床试验源文件与源数据的管理源文件 病历 是临床试验数据采集记录的第一手数据资料 试验数据 采集记录 的管理规范是及时 准确 完整 规范 真实病例报告表是用于报告临床试验过程中所采集记录的数据 属第二手数据资料 试验数据 报告 的管理规范是正确 即病例报告表中的数据必须来自源文件并与源文件一致 23 试验管理设计 数据报告病例报告表病例报告表可以是书面的或电子的病例报告表的数据通常不是源数据 这意味着试验结果不应直接写入病例报告表如果试验需要将受试者数据直接填入病例报告表 如量表的观察记录 病例报告表就成为源文件应在方案中加以明确说明按源文件数据的管理规范进行记录与监查缺乏证据的数据不得修改病例报告表作为源文件不是临床试验数据管理的最佳方式 应尽量避免必须在诊疗同时记录的量表可按观察时点单页装订并作为源文件单独设计研究病历 24 试验管理设计 试验药物的管理验收当面交接 Who Where 质量检验报告 数量 包装 验收记录保管Who 领用 保管 分发 温度湿度 上锁专柜分发Who按受试者就诊先后顺序和药物编码从小到大顺序逐例发药使用记录剩余试验药物的回收 返还或销毁剩余试验药物返还记录 病历 试验药物使用记录表 实物三者一致 依从性 实际服用量 应该服用量 100 发药量 剩余归还量和遗失量 25 试验管理设计 不良事件的处理与报告预期不良事件处理方案非预期不良事件安全监察严重不良事件定义应急预案 责任者报告 申办者 各中心 伦理委员会 政府管理部门 可靠的通讯联络方式申办者响应的规定 26 试验管理设计 试验经费与合同 药物临床试验质量管理规范 2003年 第二十九条研究者应与申办者商定有关临床试验的费用 并在合同中写明 研究者在临床试验过程中 不得向受试者收取试验用药所需的费用 药物研究监督管理办法 试行 2005年 待颁布 第四十五条药物临床试验的申办者应与临床试验机构签署临床试验合同 载明双方应履行的责任和义务 申办者应根据合同条款支付临床试验所需的费用试验经费试验观察费 理化检查费 伦理审查费 方案制定与总结费 统计费 管理费 不良事件处理费用 受试者酬劳费或交通费利益冲突不得签署阴阳合同或双份合同 不得私下收受礼金研究者声明 同意应要求公开工作报酬和与临床研究有关的开支 27 试验管理设计 研究者培训临床试验开始前研究者培训培训者 培训地点 参加人员培训内容提问与讨论考核授权 申办者选择主要研究者 主要研究者 组织试验项目研究组 研究者 研究协助人员 机构授权 培训考核合格 资格 经验 时间签署研究者声明 药物研究监督管理办法 试行 2005年 待颁布 主要研究者签署研究者声明 28 试验管理设计 监查 药物临床试验质量管理规范 2003年 第三十八条申办者