肺癌靶向治疗.ppt

肺癌的靶向治疗 海军安庆医院呼吸内科 2000年世界范围内超过100万人死于肺癌美国肺癌协会的报告称肺癌的发病率和死亡率从1930年以来一直呈上升趋势中国肺癌发病率持续上升 肺癌居男性癌症死因的第一位 女性的第二位 成为中国第一大癌症预计到2025年我国每年肺癌发病人数将超过100万 成为世界第一肺癌大国 死亡率居高不下的原因 肿瘤标记物检测是肺癌普查 早期诊断及鉴别诊断的重要方法分子靶向治疗将是肺癌治疗的发展方向 内容提要 表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤新生血管药物多靶向治疗药物其他肺癌靶向治疗 表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂 表皮生长因子及其受体系统 人EGF受体 humanepidermalgrowthfactorrecepterHER 家族由4个成员组成分别称为HER1 EGFR erbB1 HER2 Neu erbB2 HER3 erbB3 和HER4 erbB4 均定位于细胞膜上 erbB1广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上 EGFR有10余种不同的配体 EGFR在许多上皮来源的肿瘤细胞中表达 如NSCLC 乳腺癌等 在肺癌个组织类型中 鳞癌的EGFR表达最高 阳性率约80 鳞癌EGFR表达高但鳞癌对EGFR TKI反应最低 其次是腺鳞癌和腺癌 阳性率为30 50 小细胞肺癌一般不表达EGFR 表皮生长因子及其受体系统 表皮生长因子受体与肿瘤的关系 表皮生长因子受体的活化与信号传导 EGFR由三部分组成 1 胞外区 配体结合区2 疏水跨膜区3 胞内区 由近膜区 酪氨酸激酶 TK C 末端3个亚区组成EGFR在缺乏特异性配体时以单体形式存在 非活化状态 但与配体结合后发生聚合 配体结合在胞外受体区域导致二聚体形成 改变了蛋白质的构象 激活胞内的酪氨酸激酶 结合一个ATP分子使自身酪氨酸残基发生磷酸化 随即启动下游的信号通路 引起一系列相关基因活化 导致肿瘤细胞持续增殖 凋亡抑制 金属蛋白酶结构域 BlobelCP NatRevMolCellBiol 2005 6 1 32 43 金属蛋白酶结构域HEXGHXLGXXHD BlobelCP NatRevMolCellBiol 2005 6 1 32 43 BlobelCP NatRevMolCellBiol 2005 6 1 32 43 ZhouBB etal Expert OpinInvestigDrugs 2005 14 6 591 606 EGFR三条经典的信号转到通路 1 STAT信号转导途径 主要作用是促使细胞增殖 抑制凋亡和诱导血管生成 2 Akt信号转导途径 主要作用是抑制细胞凋亡 也调节细胞周期 蛋白合成和糖代谢 3 MAPK信号转到途径 最显著的生物学效应是细胞增殖 表皮生长因子受体家族与分子靶向治疗 肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点 细胞受体 信号转导和抗血管生成等 其中EGFR是目前最为主要的靶点 FDA批准用于临床治疗的EGFR家族特异性药物分为两大类 1 小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂 TKI 如吉非替尼 gefitinib 易瑞沙 Ireasa 和厄洛替尼 erlotinib 特罗凯 Taceva 2 人源化单克隆抗体 如EGFR特异性抗体爱必妥 cetuxmab 和HER2特异性抗体赫赛汀 trastuzumab 小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂 TKI 作用机理 小分子的TKI通过扩散进入肿瘤细胞内的ATP竞争性结合TK催化结构域的ATP结合位点 从而抑制TK磷酸化 阻断受体下游信号通路的传导 抑制肿瘤细胞增殖 实现靶向治疗 根据药物对不同HER受体的靶向性 1 特异性抑制HER12 双重抑制HER1和HER23 抑制全部HER家族 泛HER抑制剂 由于异质二聚体比同质二聚体更能促进肿瘤播散 而且 90 的实体肿瘤细胞至少表达1种HER受体 泛抑制增加了参与治疗反应的肿瘤细胞的数量 因此 双重或泛HER TK抑制可能更加有效 根据抑制作用是否可逆分为 不可逆性抑制 延长信号通路被抑制的时间 可以减少用药剂量和给药次数 提高药物的耐受性 吉非替尼 gefitinib 易瑞沙 Ireasa ZD1839 Gefitinib是第一个上市的喹唑啉类EGFR TKI 目前主要在亚洲国家中被广泛应用 Gefitinib能可逆地抑制HER1 TK 对HER1 TK有高度的选择性 单独应用或者联合化疗药物能有效的抑制肿瘤细胞生长 临床研究 Iressa是美国药品食品管理局 FDA 批准的用于治疗化疗无效的晚期NSCLC的EGFR酪氨酸激酶抑制剂 也是首个应用于肺癌靶向治疗的药物 2003年ASCO会议上公布的 期临床研究 IDEAL1 2 结果证明 单独用Iressa可以延长患者的中位生存期 改善症状 提高患者的生活质量 且没有严重副作用 两个多中心随机化 期临床试验评估了Iressa合并化疗的疗效 入选病例数分别为1098例 INTACT1 和1037例 INTACT2 结果表明 Iressa联合化疗并不明显改善疗效及预后 不推荐在晚期NSCLC的一线治疗中同时应用化疗和gefitinib 临床研究 以往全球范围的研究 IDEAL1和IDEAL2 肯定了Gefitinib在亚裔 女性 非吸烟 病理为腺癌的患者中的作用 推荐将其作为二 三线的治疗 2006年美国临床肿瘤学大会 ASCO 上吉非替尼一线治疗有2篇文献值得关注 一项是由台湾研究者报告的44例一线治疗NSCLC结果 入组的44例中 39例为腺癌 33例为非吸烟者 有效率为54 5 疾病控制率为75 另一项IFCT0401研究观察了吉非替尼在85例肺炎型肺癌患者中的疗效 吉非替尼作为NSCLC初治的一线治疗耐受性好 客观有效率13 疾病控制率30 这些研究提示将来的靶向治疗 获益 人群的筛选较之肿瘤期别 使用早晚 几线 更为重要 临床研究 发表在 柳叶刀 杂志上的INTEREST研究结果显示 gefitinib对晚期NSCLC患者的疗效与多西他塞相似 但耐受性更好 典型病例 女性患者 78岁 入选本研究前未接受全脑放疗 易瑞沙为其一线治疗 有效 A 基线B 易瑞沙治疗4周后 药动学和用法 Gefitinib口服的生物利用度为59 进食不影响药物吸收血浆峰浓度出现在服药后3 7h 每日1次给药可于7 10天到达稳态血药浓度 平均终末半衰期为41hGefitinib在肝脏通过多种途径代谢 原型药物及多数代谢产物主要通过胆道排泄 经粪便排出体外 少于4 通过肾脏排泄 对于有吞咽困难的患者 可将片剂置于半杯饮用水中 溶解后饮下 或鼻饲给药 不得使用其他液体溶解 接受gefitinib治疗的女性 应避免妊娠和停止母乳喂养 不良反应 消化系统 腹泻 恶心 呕吐 厌食 口腔粘膜炎和脱水性口腔溃疡 皮肤和附件 皮肤毒性是EGFR TKI所共有的不良反应 呈剂量依赖性 最常见的是皮疹 一般为痤疮样皮疹 代谢和营养 常见肝功能异常 主要轻中度转氨酶升高 升高明显尤以出现黄疸即予停药 全身 轻度乏力 脱发 体重下降 外周性水肿 不良反应 眼科 轻度结膜炎和睑炎 弱视血液系统 出血 鼻出血和血尿 少见出血性膀胱炎呼吸系统 间质性肺病 ILD 少见但严重 可直接导致死亡 治疗前有肺纤维化和PS评分差事发生ILD的高危因素 中位发生时间在服药后第18天 通常表现为急性呼吸困难 可伴发热 在证实ILD后 需短期应用糖皮质激素 过敏反应 罕见 厄洛替尼 erlotinib 用于晚期NSCLC二线或者三线治疗的EGFR TKI 口服剂量是150mg d2004年11月美国FDA批准Tarceva作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案 中国上市的时间是2007 3 17商品名特罗凯 Tarceva 临床研究 Tarceva能提高经一线或二线化疗药物治疗失败的NSCLC患者的生存率Tarceva联合化疗药物治疗晚期NSCLC的两个 期临床试验表明 Tarceva与顺铂 吉西他滨联合或是Tarceva与卡铂 紫杉醇联合 在提高患者的生存期 改善生活质量上 三药联合并未显示出优越性 其后续维持治疗阶段显示降低了死亡风险 特罗凯维持治疗显示获益 Gatzemeier Uetal JClinOncol2007 25 1545 1552 BR 21 特罗凯OS显著长于安慰剂 ShepherdF etal NEnglJMed2005 353 123 32 生存率 生存时间 月 1007550250 051015202530 MST Month 6 7Vs 4 7HR 0 73 0 60 0 87 p 0 001 死亡风险 27 中位生存 42 5 1年生存率 45 临床研究 一些临床 期实验也证明Tarceva对亚裔 女性 非吸烟 腺癌有效率高 也有研究招募了121名 B 期鳞癌患者服用Tarceva 总有效率为7 25 分析意向性治疗人群中无病生存期为3 6月 中位生存期为5 7月 亚层分析显示有效率与吸烟 性别无关 Miller等对TALENT研究进行分析发现不吸烟者接受联合Tarceva治疗者和对照化疗组的中位生存期分别为23个月和10个月 HR 0 49 对TRIBUTE研究 Tarceva与化疗联合的随机临床试验 者Tarceva组274例患者进行回顾性的基因分析显示 EGFR突变率为13 其生存期优于TRIBUTE组中其他患者 P 0 001 在Tarceva联合化疗组中EGFR突变者的有效率较高 P 0 05 K ras突变率为21 其生存期明显低于其他接受Tarceva联合化疗的患者 临床研究 FAST ACT研究是一项随机双盲的2期临床试验 设计上选择使用吉西他滨 顺铂或卡铂 序贯口服erlotinib或安慰剂的方法 试验组患者于每个化疗周期的第15天开始口服erlotinib150mg d 连续2周 第28天结束 每4周1疗程 连续6疗程 结束后持续口服erlotinib直至疾病进展或者不能耐受毒性反应7个国家154患者纳入此项研究 94 亚洲人结果显示中位无进展生存时间7 2月 安慰剂组5 5月 有统计学差异 p 0 005 尚待3期临床研究进一步探讨 药动学和用法 Erlotinib至少在进食前1h或者进食后2h服用 口服的生物利用度约60 4h后达到血浆峰浓度 达到稳定血浆浓度需7 8天半衰期约36h主要由肝脏有CYP3A4代谢清除和通过胆道排泄 患者的年龄 体重 性别与药物的清除无显著关系 吸烟可使药物清除率增加24 65岁上下两个年龄组患者未见有意义的安全性和药动学差异 老年患者不需要调整剂量应用erlotinib治疗的女性 同样建议避免妊娠和停止母乳喂养 不良反应 Erlotinib的安全性与gefitinib一样良好BR 21研究中报道erlotinib的皮疹和腹泻的发生率高于gefitinib 分别为75 和54 严重程度亦较高其他大于10 的不良反应有 食欲减退 疲劳 呼吸困难 咳嗽 恶心 感染 呕吐 口腔炎 瘙痒 皮肤干燥 结膜炎 角膜炎 腹痛较少会发生无症状性肝转氨酶升高和胃肠道出血 不良反应 偶有报道接受erlotinib治疗的NSCLC患者或者其他实体瘤患者可出现间质性肺病 ILD 甚至导致死亡 发生率是0 8 发生的ILD包括 肺炎 间质性肺炎 闭塞性细支气管炎 肺纤维化 ARDS和肺水肿可发生于治疗后5天至超过9月 中位发生时间是47天多数患者常有混杂因素诱导ILD发生 之前有化疗 放疗 原有实质性肺疾病 肺转移或者肺部感染 疗效的预测指标 临床特征皮疹分子标志物 临床特征 对于亚裔 女性 无吸烟史和腺癌的患者 应用gefitinib和erlotinib治疗的客观缓解率较其他患者高ISEL试验亚组分析显示亚裔和不吸烟是gefitinib生产获益的预测指标BR 21试验多因素分析显示不吸烟 亚裔和腺癌是erlotinib治疗生存期延长的独立预测指标 哪种临床特征患者更能从特罗凯的治疗中获益 特罗凯OS 月 安慰剂OS 月 特罗凯能延长各种临床特征患者的总生存期 女性 腺癌 不吸烟 亚裔 从特罗凯治疗中 获益更多 临床特征 在中国 由于受被动吸烟影响的人数众多 患者报告的吸烟史不能反映实际烟草暴露量 因此病理类型可能是预测EGFR TKI客观疗效较为可靠的因素 吴一龙用COX模型多因素分析发现 腺癌是生存获益的标志对于EGFR TKI这类药物 生存率提高与肿瘤是否明显缩小并不具有直接的因果关系除了肿瘤明显缩小的患者能够从治疗中获益外 疾病稳定的患者也可能从中获益 皮疹 皮疹可能是erlotinib治疗NSCLC的一种生存获益信号在BR 21研究中 发生2级以上皮疹患者的中位生存期达到11 1月 而1级和无皮疹患者的中位生存期分别为7 1和3 3月 多变量分析提示皮疹可预测生存皮疹与生存的相关性同样在TRUST研究中得到了证明 1级或无皮疹患者的无进展生存时间为18周 而2级以上皮疹患者的无进展生存时间为36周 BR 21 皮疹是生存获益的信号 Wacker B etal ClinCancerRes2007 13 3913 21 不包括在入组28日内死亡的患者多变量分析中含协同关系 分子标志物 EGFR突变 许多研究已经证实TKI疗效与EGFR突变存在相关性 所有肺癌特有的EGFR突变都存在于酪氨酸激酶区 多见于不吸烟者 女性 亚裔和腺癌 这些患予TKI治疗的缓解率高 亚裔突变发生率为25 50 远高于欧美国家的10 EGFR突变者TKI治疗的缓解率为77 无突变者缓解率为10 分子标志物 EGFR扩增和表达水平 EGFR蛋白过度表达与gefitinib治疗的缓解率和生存期有关 EGFR突变多见于腺癌 不吸烟者 女性 和亚裔 而基因扩增见于不同的患者亚组 与吸烟 人种和病理类型无关 EGFR突变患者不论单用化疗还是erlotinib联合化疗 治疗的缓解率和生存期均优于野生型 EGFR突变可能是最有潜力的预测指标 患者选择 Gefitinib或erlotinib对既往化疗失败的晚期NSCLC患者有较好的疗效和安全性 同时口服给药方便 适合长期治疗 因此主要在化疗失败的晚期NSCLC中广泛应用这类药物可为PS评分差或不能耐受化疗的晚期患者和老年患者提供一个新的治疗选择 EGFR TKI的研究进展 EGFR TKI的一线治疗韩国一项2期研究显示gefitinib一线治疗不吸烟腺癌的缓解率为69 1年生存率为73 西班牙Paz Ares报道了40例突变患者erlotinib一线治疗缓解率82 中位无疾病进展生存期13 3月一线治疗突变患者与标准化疗比较 缓解率高 疗效持久且安全性好 EGFR TKI的研究进展 第二代EGFR TKI 如果EGFR TKI不可逆性抑制受体TK或者同时抑制EGFR其他同源受体 其抗肿瘤活性可能进一步增强 细胞培养显示对由T790M突变诱导的gefitinib erlotinib耐药细胞株仍然有杀伤作用 EKB 569 HKI 272 CI 1033等 EGFR TKI的研究进展 EKB 569 不可逆性EGFR TKI 最大耐受剂量75mg d 剂量限制性毒性为3度腹泻 Yoshimura报道了2例发生EGFR突变且对gefitinib耐药的晚期NSCLC予以EKB 569治疗有效HKI 272 是不可逆性双重EGFR TKI 能同时抑制EGFR和HER 2通路 最大耐受剂量320mg d 剂量限制性毒性为3度腹泻 最新研究发现存在罕见HER 2突变并对erlotinib耐药的NSCLC细胞株能被HKI 272杀灭 CI 1033 是完全ErbB TKI 对EGFR HER 2和ErbB 4的TK产生非特异性 不可逆性抑制 长期每日口服为150mg d 以表皮生长因子受体为靶点的单抗治疗肺癌进展 针对EGFR进行抗肿瘤治疗的另一策略 使用单克隆抗体阻断配体与EGFR结合 目前研制出抗EGFR受体细胞外成分的特异性单克隆抗体 其中嵌合型人鼠IgG1抗体cetuximab被批准用于结直肠癌和头颈部癌的治疗 另外两个人源化抗EGFR抗体panitumumab和matuzumab处于研发初期FLEX研究显示EGFR单克隆抗体 cetuximab成为继贝伐单抗之后又一个与化疗联用有生存获益的靶向药物 KIM等的一项2期研究显示cetuximab联合多烯紫杉醇是晚期NSCLC安全有效的二线治疗方案 尚待解决的问题 不同抗体之间有效性和安全性的区别皮疹和治疗结果相关性的机制与细胞毒性药物或其他靶向药物联合的效果分子标志物预测临床疗效的价值 抗肿瘤新生血管药物 概论 肿瘤的发生发展是一个多因素参与 多基因改变 多步骤演进的复杂过程实体肿瘤的生长和转移有赖于新生血管的形成 抗血管生成的肿瘤治疗具有抗瘤谱广 不易产生耐药性及药物易于达到靶部位的特点 肿瘤发生的早期 肿瘤细胞可通过组织渗透而维持其生长 但当肿瘤直径超过1 2mm后 肿瘤必须形成提供自身营养的新生血管 否则将长期处于直径1 2mm一下的微小 休眠状态 血管生成对大多数实体肿瘤的生长和转移至关重要 抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长的一种重要靶向治疗方法 包括抑制血管生长刺激因子 如血管内皮生长因子 VEGF 或受体和阻断内皮细胞增殖 肿瘤新生血管的形成 血管生成是指在原有微血管的基础上通过 芽生 的方式形成的新生毛细血管肿瘤血管的形成还可以通过 血管发生 的方式 肿瘤组织分泌的因子 如血管内皮细胞生长因子 VEGF 可促进骨髓中前提细胞的释放 促进肿瘤微血管的形成 内源性促血管生成因子 肿瘤血管的生成是肿瘤细胞和血管内皮细胞通过旁分泌和自分泌的不同形式 诱发体内多种细胞因子介导产生的瀑布式反应 这种反应能否发生取决于血管生成促进因子和血管生成抑制因子间的平衡状态人体内存在多种促血管生成因子 如VEGF 碱性成纤维细胞生长因子 bVEGF 内皮抑素等 当两者间的平衡状态被打破 血管促进因子表达或产生高于血管生成抑制因子时 肿瘤血管开始形成 血管内皮生长因子 血管内皮生长因子 VEGF 在原发肿瘤的生长 转移肿瘤的形成及血管生长中都起着重要作用 VEGF是一种细胞因子 它能诱导内皮细胞增生 蛋白酶的表达 抗内皮细胞凋亡和细胞重组 最终形成毛细血管 VEGF能够刺激血管内皮细胞的增生 包括肺癌在内的大多数人体肿瘤组织中 VEGF的表达大大高于其他正常组织 靶向作用于VEGF通路治疗策略 抗 VEGF抗体VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂抗 VEGF受体抗体可融解VEGF受体 抗 VEGF抗体 贝伐单抗 bevacizumab 是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体 2006年报道的随机3期临床试验 将TC 紫杉醇 卡铂 随机分成联合或者不联合贝伐单抗 15mg m2 每3周一次 持续1年 研究878例晚期非鳞型NSCLC 2期临床试验表明鳞癌患者用药后出血风险增大 结果显示贝伐单抗组在有效率 无进展生存期 PFS 和稳定期 OS 都显著优于对照组美国FDA批准贝伐单抗联合含铂的新药两药方案作为NSCLC标准的一线治疗方案 抗 VEGF抗体 2007年ASCO年会由Manegold等报道了一项多中心3期临床研究 比较两个不同剂量的贝伐单抗 7 5mg kg和15mg kg 联合吉西他滨 顺铂 GC 方案与单纯GC化疗的差异 结果显示联合贝伐单抗能明显延长无进展生存期 并且治疗的缓解率和缓解持续时间也增加 VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂 Zatima ZD6474 索拉非尼 sorafenib 舒尼替尼 sunitinib AZD2174AZD2174联合gefitinib的试验正在进行中 抗 VEGF受体抗体 目的在于降低VEGF与VEGF受体的亲和力 达到抑制肿瘤新生血管的目的 可融解VEGF受体 VEGF Trap 目前有关VEGF Trap联合多西紫杉醇的3期临床研究正在进行中 内源性抑制血管生成物质 为了调节血管生成的平衡 人体内除存在许多促血管生成物质外 同时也存在多种抑制血管生成的物质 其中有相当部分来自一些蛋白质的水解片段 如 内皮抑素 endostatin 纤溶酶原降解片段angiostatin等 它们大都表现出较强的抑制血管生成活性 内皮抑素 endostatin Endostatin能特异性的抑制内皮细胞增生并明显抑制肿瘤的生长和转移可选择性地引起内皮细胞凋亡可通过与纤维母细胞生长因子竞争及通过阻止G0 G1期向S期转变等不同途径抑制内皮细胞增殖Endostatin还可以与传统的化疗 放疗联合应用 具有明显的协同作用 内皮抑素 endostatin 我国首次将重组人内皮抑素 endostar 恩度 开发成抗肿瘤药物恩度不是单纯的endostatin 是在其母体上创造性的添加了9个氨基酸的新型endostatin 不仅使endostatin稳定性提高 半衰期延长 而且生物活性增加 内皮抑素 endostatin 国内的一项随机 双盲 安慰剂平行对照 多中心3期临床试验 评价了NP 长春瑞滨 顺铂 联合恩度与NP联合安慰剂治疗晚期NSCLC的有效性和安全性结果显示 恩度与NP方案联合 能提高晚期NSCLC的RR及中位TTP且安全性较好 抗肿瘤血管生成治疗中的 血管正常化 既往认为抗肿瘤血管生成治疗能破坏肿瘤的血管系统以减少肿瘤的养料供给 进而可以达到治疗肿瘤的目的 最近研究表明 抗肿瘤血管生成药物能使具有异常结构和功能的肿瘤血管系统 正常化 normolization 从而使其他抗肿瘤药物和氧气更有效地到达瘤体 产生最佳的抗肿瘤疗效 多靶向治疗药物 概述 研究表明 大部分肿瘤并非由单一信号转到通路所支配 针对多靶点进行抑制可能取得更大疗效 凡德他尼 ZD6474 vandetanib 索拉非尼 sorafenib 舒尼替尼 sunitinib 胰岛素样生长因子1受体 IGF 1R 抗体 凡德他尼 ZD6474 vandetanib Vandetanib是一种合成的苯胺喹唑啉化合物 为口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体 EGFR 血管内皮生长因子受体 VEGFR 和RET酪氨酸激酶 2期临床研究比较了vandetanib300mg d和gefitinib250mg d对一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC的疗效 与gefitinib相比 vandetanib明显延长了PBS 索拉非尼 sorafenib Sorafenib不但可以阻断Raf MEK ERK通路所介导的信号转导 还能够抑制多种受体酪氨酸激酶 RTK 其中包括与促进新生血管有关的VEGFR 2 VEGFR 3与PDGRF 以及其他肿瘤生长相关因子 Gatzemeier报道了一项2期临床试验 52例4期NSCLC患者接受了sorafenib400mg bid 30例获得疾病稳定 15例病灶有不同程度的缩小 无疾病进展生存期 PFS 是11 9周常见的不良反应是腹泻 手足皮肤反应和乏力 舒尼替尼 sunitinib sunitinib能够抑制80多种酪氨酸激酶和多种生长因子受体 2006年Scoinski等在ASCO年会报道了一项2期临床研究 63例一线化疗失败的NSCLC 口服sunitinib50mg d 连续4周 6例获得部分缓解 12例疾病控