2010抗肿瘤药物

第七章 抗肿瘤药 恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。 我国男、0万人和 0万人，发病率逐年上升。 1、恶性肿瘤 （ 癌 ） 肺癌 、 乳腺癌 分别位居男、女性恶性肿瘤发病率的首位。 据预测，到 2020年，中国将有 550万新发癌症病例，其中死亡人数将达到 400万。 恶性肿瘤的治疗 手术治疗 放射治疗 化学治疗（药物治疗） 缺陷 选择性低 毒副作用大 易产生耐药性 2003 2008年，抗肿瘤药的年均复合增长率亦达到 抗肿瘤药物已成为国内医院用药增速最快的类别 。 分子靶向药物 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼 单克隆抗体药物 利妥昔单抗、曲妥珠单抗 近十余年内上市 2、分类 作用机制 直接作用于 烷化剂、博来霉素、丝裂霉素 干扰 吉西他滨、甲氨蝶呤 抗有丝分裂 多西他赛、长春新碱 核苷酸 脱氧核苷酸 白质 酶 微管 巯嘌呤 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 羟基脲 吉西他滨 烷化剂 ,顺铂 ,丝裂霉素 博莱霉素 喜树碱 放线菌 D 阿霉素 ,柔红霉素 三尖杉酯碱 长春碱类 紫杉醇 嘌呤 嘧啶 本章内容 作用原理和来源 1、生物烷化剂 2、抗代谢物 3、抗肿瘤抗生素（自学） 4、抗肿瘤植物有效成分及其衍生物（自学） 第一节 生物烷化剂 点内容 生物烷化剂按化学结构主要有哪几类？ 根据氮甲、奥沙利铂的结构写出通用名。 熟悉氮芥类药物的作用原理。 一、烷基化反应与生物烷化剂 向有机分子中的 C、 N、 基化反应 。 烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。 1、 C烷基化 C H C R 2、 N烷基化 N H N R 3、 O烷基化 O H O R N C 24210 / 3 M P C + 2 在体内能形成 缺电子活泼中间体 或其它具有 活泼的亲电性基团 的化合物， 进而与生物大分子（如 含有丰富电子的基团（ 如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 ）进行 亲电反应和共价结合 ， 使生物大分子丧失活性或使 核苷酸 脱氧核苷酸 白质 酶 微管 烷化剂 嘌呤 嘧啶 铂类化合物 N烷基化 N H N R 二、分类及代表性药物 氮芥类 乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 三氮烯咪唑类 肼类 、氮芥类： 盐酸氮芥 氮甲 学名 ） 对 -双 (氨基 苯丙氨酸 氮芥类药物的基本结构 烷基化部分 载体部分：改善药物在体内的吸收与分布； 烷基化部分：抗肿瘤活性部分。 分类 载体部分 脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸及多肽氮芥 杂环氮芥、甾体氮芥 等 脂肪氮芥 氮原子碱性较强，在体内易和 撑亚胺离子 ，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 + - ： 氮芥 快 慢 快 慢 脂肪氮芥：双分子亲核取代反应（ 芳香氮芥 氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原子碱性； 成高度活泼的 碳正离子中间体 ，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 2+慢 2+2+快 快 慢 芳香氮芥：单分子亲核取代反应（ 氮甲与 N O 2【 氮芥 美法仑（溶肉瘤素） 氮甲 同类药物 环磷酰胺 、乙撑亚胺类 塞替派 、甲磺酸酯类及多元醇类 3 白消安 O O H O O H 、亚硝基脲类 N + N H 司莫司汀 同类药物 类药物 3氯脲霉素 、 三氮烯咪唑类 2N N 3C N+N 3C 、 肼类 C 3N N+ 2N R 1肼 烷化剂分类 结构 氮芥类：氮甲 乙撑亚胺类：塞替派 甲磺酸酯及多元醇类：白消安 亚硝基脲类：卡莫司汀 三氮烯咪唑类：达卡巴嗪 肼类：丙卡巴肼 金属铂类配合物 符号： 子量： 195 奥沙利铂 乐沙定， 1996，赛诺菲安万特 铂类络合物 (1R,2R)N,N草酸 (2-)- O,O合铂 奥沙利铂 【 +H+ 【 对多种 实体肿瘤 均有效，常用于睾丸肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部癌等。 同类药物 N 33N 卡铂 思考题： 1、抗肿瘤药烷化剂按化学结构分为哪几类？ 2、写出化学名为 （ 1R,2R） 草酸（ 2-） - O,O合铂的药名。 第二节 抗代谢药物 点内容 根据吉西他滨的结构写出通用名。 抗代谢物 1、干扰 2、分类： 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物 核苷酸 脱氧核苷酸 白质 酶 微管 巯嘌呤 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 吉西他滨 嘌呤 嘧啶 结构特点 一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构中的 F 或 将 为 一、嘧啶拮抗物 盐酸吉西他滨，健择， 1996 ，礼来 盐酸吉西他滨 2 , 2 苷 盐酸盐（ 【 22O 2胞嘧啶核苷 脱氧胞嘧啶核苷 同类药物 332类药物 2O 、嘌呤拮抗物 巯嘌呤 G） 2N O 酸拮抗剂 甲氨蝶呤 叶酸 第三节 抗肿瘤抗生素 、是有微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。 2、大多直接作用于 扰模板功能。 3、为细胞周期非特异性药物。 4、主要有多肽类和蒽醌类。 抗肿瘤抗生素 一 博莱霉素 (于多肽类抗肿瘤抗生素，直接作用于肿瘤细胞的 类药物还有放线菌素，又称更生霉素，分子中有吩噁嗪结构和两个多肽链。 二 多柔比星 （ 霉素）与柔红霉素（ 蒽醌类抗生素，结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水。是酸碱两性化合物。 机制： 均为蒽环类抗生素，与 坏 止转录。 应用： 急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。阿霉素还用于实体瘤。 柔红霉素和多柔比星 O C O C 3N C H 2 O 多柔比星 第四节 抗肿瘤的植物有效成分及其衍生物 、天然药物 2、结构修饰 半合成 分类 一、 紫杉醇 从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。 主要问题： (1) 水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低； (2) 植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有 限，合成路线复杂，成本昂贵。 解决： (1) 半合成 (2) 植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产 (3) 结构改造 12 34567891 01 11 21 31 41 51 61 71 8 1 92 01 2 3 HA c 多西他赛（ R = P h R 1 = C O C H 3R = ( C H 3 ) 3 C O R 1 = 西他赛 紫杉醇的全合成 全球已报道 6条以上的不同全合成路线，其中最短途径需要 37步。 （ 1997） （ 二 ） 长春碱 ( 和长春新碱 (长春碱 (于治疗各种实体瘤；长春新碱 (于急性及慢性白血病等 。 对长春碱进行结构改造 ， 合成了长春地辛 (长春瑞滨 ( 二、长春碱 ( 长春碱用于治疗各种实体瘤； 长春新碱用于急性及慢性白血病等。 对长春碱进行结构改造， 合成了长春地