2010版药典培训资料 2010年版药典三部疫苗相关标准修订（孟）

2010年版药典三部 疫苗相关标准修订简介 二 年三月 介绍内容 凡例 通则 病毒类制品修订情况 制剂通则 凡例简介 凡例总则 中国药典 三部 :凡例 +通则 +各论 +附录 (制剂通则、通用检定方法、指导原则） 凡例 :是为正确使用 中国药典 三部进行生物制品生产和检定的基本原则。 “ 凡例 ” 对正文品种的生产、质量检定及附录中有关的共性问题的统一规定，避免在全书中重复说明。 “ 凡例 ” 中的有关规定具有法定的约束力 凡例和附录中 “ 除另有规定外 ” 这一用语，表示存在与凡例或附录有关规定不一致的情况时，则在各论中另作规定，并按此规定执行 实施 中国药典 的前提：符合 凡例简介 凡例基本要求 设施与生产质量管理：符合 菌毒种、细胞株：经药品监管部门批准 原辅材料的使用要求 中国药典 三部 2010年版凡例拟修订为：使用药用级，本药典未收载者，必须制定符合产品生产和质量控制要求的标准 生产过程中 抗生素 的使用相关要求 除另有规定外，不得使用青霉素或其他 成品中严禁使用抗生素作为防腐剂 生产过程中，应尽可能避免使用抗生素，必须使用时，应选择安全性风险相对较低的抗生素 使用抗生素的种类不得超过一种，且产品的后续工艺应保证可有效去除制品中的抗生素， 去除工艺应经验证 凡例简介 生产过程中 抗生素 的使用相关要求 病毒性疫苗生产中仅限于在细胞制备过程中使用抗生素 生产过程中使用抗生素时，成品检定中应检测抗生素残留量，并规定残留量限值 包装规程规定：生产过程使用抗生素时，应在制品的说明书中注明对所使用抗生素过敏史者不得使用的相关警示语 凡例简介 生产过程中 防腐剂 的使用相关要求 应尽可能避免在中间品和成品中添加防腐剂，尤其是含汞类的防腐剂 单剂量注射用冻干制剂中不得添加任何防腐剂 供静脉用的注射液不得添加任何防腐剂 单剂量注射液应尽可能避免添加防腐剂 凡例简介 生产过程中 防腐剂 的使用相关要求 对于多剂量制品，根据使用时可能发生的污染与开盖后推荐的最长使用时间来确定是否使用有效的防腐剂。如需使用，应证明防腐剂不会影响制品的 安全性与效力 成品中含防腐剂的制品，其防腐剂应在有效抑菌范围内采用最小加量，且应设定控制范围（附录 ：抑菌剂（防腐剂）效力检测法指导原则 凡例简介 凡例简介 生产及检定用动物 用于制备注射用活疫苗的动物细胞应来源于无特定病原体（ 物 用于制备口服疫苗和灭活疫苗的动物细胞应来自清洁级或清洁级以上动物 检定用动物，除另有规定外，均应用清洁级或清洁级以上的动物； 小鼠至少应来自封闭群动物（封闭群动物：是指一个动物种群在五年以上不从外部引进其他任何品种的新血缘，由同一血缘的动物进行随意交配，在固定场所保持繁殖的动物群。） 生产用菌、毒种需用动物传代时，应使用 凡例简介 生产工艺 生产工艺应经验证，并经国家药品监督管理部门批准 疫苗生产中应确定菌、毒种和细胞基质（病毒性疫苗）的具体代次，同一品种不同批制品生产用菌、毒种及细胞代次均应保持一致 生产工艺中涉及病毒、细菌的灭活处理时，应确定灭活工艺的具体步骤及参数，以保证灭活效果 凡例简介 生产工艺 疫苗生产过程中，应规定菌毒种的具体接种量 半成品配制时应规定有效成分或活性单位加入的定值 多次收获的病毒培养液，如出现单瓶细胞污染，则与该瓶有关的任何一次收获液均不得用于生产 有效期统一按生产之日算起， 生产日期为半成品配制日期 凡例简介 质量控制 制品的质量控制应包括安全性、有效性、可控性 各种需控制的物质，系指该品种按规定工艺进行生产和贮藏过程中需要控制的物质，包括非目标成分（如 残留溶剂、残留宿主细胞蛋白以及目标成分的聚合体、降解产物等 ），改变生产工艺时需相应地修订有关检查项目和标准 凡例简介 质量控制 使用 生产过程中如采用有机溶剂或其他物质进行提取、纯化或灭活处理等，生产的后续工艺应能有效去除，去除工艺应经验证， 并在成品规定残留量 残留量应符合残留溶剂测定法的相关规定（附录 ) 附录 规定：若附录 未收载规定的 ,应根据生产工艺的特点 ,规定相应的限度 ,使其符合产品的规范、 凡例简介 质量控制 除另有规定外，制品有效性的检测应包括有效成分含量和效力的测定 应对制品的聚合物和降解产物进行检测 有量化指标的质量标准应设定具体上、下限 复溶冻干疫苗的稀释剂应符合本版药典的规定，本版药典未收载的疫苗稀释剂，其制备工艺和质量标准应经国家药品监督管理部门批准， 除另有规定外，成品应进行 无菌、 热原和 /或细菌内毒素以及异常毒性检查 凡例简介 包装、标签、使用说明、贮藏、运输 注射剂容器的密封性要用适宜的方法确证 除另有规定外，成品应在 2避光贮藏、运输， 不得冷冻 生物制品贮藏和运输规程：运输时应注意防止制品冻结 除另有规定外，复溶冻干制剂的稀释剂应与制品复合包装，独立包装的稀释剂应有生产批准文号 通则简介 通则 生物制品分批规程 生物制品分装和冻干规程 生物制品包装规程 生物制品贮藏和运输规程 生物制品生产检定用菌毒种管理规程 生物制品国家标准物质制备和标定规程 生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程 生物制品分批规程 成品批号应在半成品配制后确定 配制日期即为生产日期 非同日或同次配制、混合、稀释、过滤的半成品不得作为一批 通则简介 生物制品分批规程 单一批号的亚批编制应仅限于以下允许制定亚批的一种情况： 半成品配制后，在分装至终容器之前，如须分装至中间容器，应按中间容器划分为不同批或亚批 半成品配制后，如采用不同滤器过滤，应按滤器划分为不同批 或亚批 半成品配制后直接分装至终容器时，如采用不同分装机进行分装，应按分装机划分为不同批 或亚批 半成品配制后经同一台分装机分装至终容器，采用不同冻干机进行冻干，应按冻干机划分为不同亚批号 通则简介 生物制品分装和冻干规程 分装、冻干车间及设施的规定 以下情况不得使用同一分装间和分装、冻干设施进行分装、冻干： （ 1）不同给药途径的疫苗； （ 2）预防类生物制品与治疗类生物制品； （ 3）减毒活疫苗与灭活疫苗； （ 4）血液制品进行病毒灭活前与灭活后。 交替使用同一分装间和分装、冻干设施时，在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁效果应定期验证。 通则简介 生物制品分装和冻干规程 分装规定 半成品自配制完成至分装的放置时间应不超过规定的检定时间 配制后制品尽量采用原容器直接分装 ,同一容器的制品，应根据验证结果，规定分装时间，最长不超过 24小时 不同亚批的制品不得连续使用同一套灌注用具 通则简介 生物制品分装和冻干规程 分装规定 熔封或严封后的注射剂应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏（包装规程规定：采用减压法，应避免将安瓿包入液体中） 如分亚批，应根据亚批编制的条件和情况确定各亚批需分别进行检测的项目，应在分装的前、中、后三个阶段或从不同层动干柜抽取样品 通则简介 生物制品生产检定用菌毒种管理规程 生产和检定用菌毒种，包括 源途径应合法，并经国家药品监督管理部门批准 菌毒种由国家药品检定机构或国家药品监督管理部门认可的单位保存、检定及分发 生产过程中应规定各级种子批允许传代的代次，并经国家药品监督管理部门批准 菌毒种的传代及检定实验室应符合国家生物安全的相关规定 通则简介 生物制品生产检定用菌毒种管理规程 生物制品生产用菌（毒）种生物安全分类：以 人间传染的病原微生物名录 为基础，根据病原微生物的传染性、感染后对个体或者群体的危害程度，将生物制品生产用菌（毒）种分为四类 应对生产用菌毒种已知的主要抗原表位的遗传稳定性进行检测，并证明在规定的使用代次内其遗传性状是稳定的 减毒活疫苗中所含病毒或细菌的遗传性状应与原始种子批和 /或主种子批一致 通则简介 生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程 用于生物制品生产的细胞系 /株均须通过全面检定，并经国务院药品监督管理部门批准 神经系统来源的细胞不得用于生物制品生产 细胞培养液中不得含有人血清 消化细胞用胰蛋白酶应进行检测，证明其无细菌、真菌、支原体或病毒污染。特别应检测胰蛋白酶来源的动物可能携带的病毒，如细小病毒等 通则简介 生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程 培养物中不得使用青霉素或 抗生素 在生产区内不得进行非生产制品用细胞或微生物的操作 在同一工作日进行细胞操作前，不得操作或接触有感染性的微生物或动物 通则简介 生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程 每个生产企业的主细胞库最多不得超过两个细胞代次 每个生产企业的工作细胞库必须限定为一个细胞代次 复苏后细胞的传代的水平应不超过批准的该细胞用于生产限制最高限定代次 通则简介 生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程 冻存后的细胞，应至少作一次复苏培养并连续传代至衰老期，检查不同传代水平的细胞生长情况 细胞库建立后应至少对 次从 应按规定项目进行检定 用于生物制品生产的细胞最高限定代次，须经批准 通则简介 生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程 检定用细胞的要求 检定用细胞应有明确的合法来源，并具有相关的来源证明资料 如使用传代细胞系 /株，应建立细胞库体系，即主细胞库及工作细胞库，如细胞使用量较少，可建立单一细胞库 通则简介 生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程 检定用细胞的要求 应根据供试品的特性在确保检测结果可靠的基础上，在允许的最高限定代次内，规定相应检定用细胞的代次范围， 应在确定细胞代次 1代的范围内 检定时从工作细胞库复苏的细胞，不能再回冻保存 通则简介 病毒类制品制品药典标准修订情况 序 品种名称 增修订 序 品种名称 增修订 1 冻干乙型脑炎纯化疫苗（ 新增 15 甲型乙型肝炎联合疫苗 新增 2 乙型脑炎减毒活疫苗 修订 16 麻疹减毒活疫苗 修订 3 冻干人用狂犬病疫苗 (修订 17 风疹减毒活疫苗（人二倍体细胞） 修订 4 人用狂犬病疫苗 ( 修订 18 风疹减毒活疫苗（兔肾细胞） 修订 5 人用狂犬病疫苗 (地鼠肾细胞 ) 修订 19 腮腺炎减毒活疫苗 修订 6 双价肾综合征出血热灭活疫苗（ 新增 20 麻疹腮腺炎联合减毒活疫苗 修订 7 双价肾综合征出血热灭活疫苗（沙鼠肾） 新增 21 麻疹风疹联合减毒活疫苗 新增 8 双价肾综合征出血热灭活疫苗（ 新增 22 麻腮风联合减毒活疫苗 新增 9 森林脑炎灭活疫苗 新增 23 流感病毒裂解疫苗 新增 10 冻干甲型肝炎减毒活疫苗 修订 24 流感全病毒灭活疫苗 修订 11 甲型肝炎灭活疫苗（人二倍体细胞） 新增 25 脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸（人二倍体细胞） 修订 12 重组乙型肝炎疫苗 (酵母 ) 修订 26 口服脊髓灰质炎减毒活疫苗（猴肾细胞） 修订 13 重组乙型肝炎疫苗 (汉逊酵母 ) 新增 27 脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸（猴肾细胞） 修订 14 重组乙型肝炎疫苗 ( 修订 共 27个品种， 修订 16个， 新增 11个 病毒类制品共性问题的修订 宿主细胞蛋白质残留量测定 凡采用 鼠肾细胞生产的病毒疫苗 (灭活纯化 )，增订宿主细胞蛋白质残留量检测及限值要求 细胞基质 品种 人用狂犬病疫苗 总蛋白质含量不高于 80g/ 剂，每剂宿主细胞蛋白残留量 应不超过 4g ， 总蛋白质含量不高于 80g/ 剂，每剂宿主细胞蛋白残留量 不超过24g ， 乙型脑炎灭活疫苗 总蛋白质含量不高于 20g/宿主细胞蛋白残留量 不超过2g/总蛋白质含量不超过 30g/宿主细胞蛋白残留量 不超过5g/双价肾综合征出血热疫苗 总蛋白质含量不高于 40g/ 剂 ，每剂宿主细胞蛋白残留量 应不超过 2g 每剂不超过总蛋白质含量的40g/ 剂 ，每剂宿主细胞蛋白残留量 应不超过 12g 病毒类制品共性问题的修订 抗生素残留量测定 凡生产过程中加入抗生素的病毒性疫苗，成品增订采用进行抗生素残留量测定（脊髓灰质炎糖丸除外）， 应不高于 50 且说明书中必须明示生产过程中使用抗生素的种类，及对该抗生素过敏者禁忌的警示内容 病毒类制品共性问题的修订 冻干疫苗配套稀释剂的相关管理和质控要求 冻干疫苗配套稀释剂应符合药典二部的规定，对药典二部未收载的其他疫苗稀释剂， 应增订制备工艺和质量标准， 除另有规定外，检定项目应包括 无菌、 热原或细菌内毒素以及异常毒性检查 根据来源不同， 冻干疫苗配套稀释剂可分为企业自制和外购疫苗稀释剂，质量标准中应明确稀释剂的生产企业，批准文号、执行标准以及包装、装量规格、保存条件及有效期等 如变更疫苗稀释剂的来源、 包装、 装量规格等应得到国家药品管理部门的批准 病毒类制品共性问题的修订 毒种接种规定了 of 染复数 )范围， 并要求同一工作种子批按同一 种 明确生产用毒种各级种子批的限定代次 增加单次病毒收获液的检定，包括病毒滴度、无菌、支原体检查 病毒类制品共性问题的修订 明确原代细胞批的有关规定 采用同一批动物同一容器消化制备的细胞为一个细胞消化批 采用同一批动物于同一天消化制备的细胞为一个细胞批 同一细胞批的不同细胞消化批制备的病毒液经检定合格后可合并为单次病毒收获液 同一细胞批制备的多个单次病毒收获液检定合格后可合并为一批原液 病毒类制品共性问题的修订 病毒收获次数的规定 病毒培养如进行多次病毒收获，不同批间的病毒收获次数只能相差 1次 同时还应对多次收获的细菌污染情况作出相应的规定，如：必须限定每次收获物造成细菌污染的比例在一定水平以下 一旦某一培养瓶出现细菌污染， 则来源于该培养瓶的任何一次收获物一律不得用于生产 病毒类制品共性问题的修订 中间产品的保存时间 中间产品的放置时间应不得超过所需的检定时间 可根据中间产品的稳定性情况于适宜的温度下保存，检定合格后应立即进行后续生产工艺 病毒类制品共性问题的修订 病毒灭活应在确定的蛋白质含量范围内进行，因各企业生产工艺不同，对灭活疫苗中间产品抗原含量和蛋白质含量的限度要求不做统一规定，按批准的执行 使用 病毒灭活适宜时间后应补充规定： “ 于适宜的温度放置适宜的时间，以确保 病毒灭活验证试验 病毒液如在不同容器内进行病毒灭活，病毒灭活到期后，每个病毒灭活容器应立即取样，分别进行病毒灭活验证试验 病毒类制品共性问题的修订 凡采用 够在成品中进行 应由原液改为在成品中进行该项检定 减毒活疫苗半成品配制按同一病毒滴度进行适当稀释；灭活疫苗半成品配制按同一蛋白质含量和抗原含量进行适当稀释 液体制品成品检定增订装量检查项 减毒活疫苗分装过程中半成品疫苗原为 “ 应置冰浴中 ” 修订为 “ 应于 2放置 ” 病毒制品说明书统一修订要求 说明书的内容和描述应按照 “ 药品说明书和标签管理规定（局令 24号） ” 以及国食药监注 2006202号 “ 关于印发化学药品和生物制品说明书规范细则的通知 ” 的有关要求进行统一规范 说明书修订的重点是完善增补 【 不良反应 】 、 【 禁忌 】 和 【注意事项 】 项有关内容，其他相关项内容均按照国家食品药品监督管理局批准要求作出规定 【 成分与性状 】 中明确了疫苗的 “ 有效成分 ” 和 “ 辅料成分” ，冻干制品还应标明配套用 “ 疫苗稀释剂 ” 病毒制品说明书统一修订要求 制品中所含任何成分，包括加入的辅料以及可能引起过敏反应的残留物，如抗生素、病毒裂解剂、灭活剂等，应注明具体的成分，并警示对该物质过敏者禁用 【 不良反应 】 按常见不良反应、 罕见不良反应、极机罕见不良反应进行划分和规定 病毒制品说明书统一修订要求 【 禁忌 】 已知对该疫苗所含任何成分，包括辅料以及抗生素过敏者 【 注意事项 】 （对于减毒活疫苗） 注射免疫球蛋白者应至少间隔 3个月以上接种本疫苗，以免影响免疫效果 本品为减毒活疫苗，不推荐在该疾病流行季节使用 企业在标准执行中应注意的问题 针对不同的生产企业： 毒种 /细胞 种子批 /细胞库代次 : 固定（改变需经申报批准） 种子批 /细胞库建立：均一 毒种接种、接种细胞的代次：唯一、规定、在限定内 毒种保存 通常情况下，主种子批可规定保存时间，工作种子批应根据稳定性情况制定相应的保存时间 企业在标准执行中应注意的问题 抗生素的使用 :应符合凡例的有关要求 尽量避免加入抗生素 仅培养液中可加入适量的抗生素 加入抗生素的种类不得超过 2种 应在培养中规定加入抗生素的种类以及终浓度 对于联合减毒活疫苗 , 各单价疫苗使用的抗生素种类应一致 毒种制备过程中使用的抗生素种类一致 企业在标准执行中应注意的问题 病毒接种 病毒接种量以 制定适宜的范围应在药典标准限定的范围内 , 同一工作种子批应按同一 病毒收获单瓶污染的控制 按照凡例的统一要求 , 无论单次收获还是多次收获 , 应对制定单瓶污染率的控制要求 , 超过一定的污染比例 , 则来源于该细胞批的所有病毒收获物均不得用于生产 企业在标准执行中应注意的问题 半成品配制 每个生产企业应按规定的 同一病毒滴度 进行半成品配制 进行长期的稳定性监测 滴度设定范围 保存运输及有效期 由 2以下保存修订为 2保存 培 养 瓶 第 1次收获 同 一 细 胞 批 第 2次收获 单次病毒收获液 单次 病毒 收获液 检定 无菌 支原体 滴度 合并 原液 原液 检定 无菌 支原体 滴度 半成品 检定 新生牛血清质量标准增修订内容 药典三部 2005年版 药典三部 （ 2010年版） 定义 无 本品系从 出生 14小时 内未进食的新生牛采血分离血清， 经除菌过滤后制成 。牛血清生产过程中 不得任意添加其他物质成分 。 新生牛血清用于生产前 应逐批进行 以下检查，并应符合规定。 蛋白含量 无菌检查 符合要求 细菌内毒素 不高于 10EU/肠杆菌噬菌体 采用噬斑法和增殖法检测。不得有噬菌体污染。 支原体检查 符合要求 新生牛血清质量标准增修订内容 药典三部 (2005年版 ) 药典三部（ 2010年版） 渗透压摩尔浓度 无 应为 250毒检查 牛腹泻病毒 细胞培养法 （ 1）非血吸附病毒检查 （ 2）血吸附病毒检查 免疫荧光抗体检查法 （ 1） 牛腹泻病