几种药食两用中药材毒副作用的研究概况.doc

几种药食两用中药材毒副作用的研究概况 李铁军济南市卫生科技交流服务中心摘要：做为中药保健食品的原料，一些药食两用中药材的安全性日益引起人们的注意和重视，各科研院所为此也做了大量工作，本文经过查阅大量相关资料，着重综述了决明子、何首乌、益母草、泽泻、栀子等5种中药材毒副作用的研究概况，这几种药材均为国家允许的可作为保健食品原料使用的品种。提醒人们在使用这些药材时应慎重，并加强相关基础研究，为科学合理的使用提供有力依据和保障。近年来，随着人们生活水平的不断提高，人们对中药保健食品的需求日益增加，中药保健食品的发展突飞猛进，市场巨大。但保健品市场存在的一些问题也逐渐的显现出来，如保健食品中所含中药材的安全性问题，据了解约有50%的保健食品是由纯中药材制作而成，对其安全性的评价应该引起方方面面足够的重视。2002年国家出台了关于进一步规范保健食品原料管理的通知，筛选出“既是食品又是药品的品种”87种、“可用于保健食品的物品”（不能在普通食品中使用）114种、“保健食品禁用物品”59个。其中很多作为原料的中药材是因为在民间或传统上习用，但并未进行科学的、系统的毒理学检验与评价，从近年来的研究结果分析，一些品种的毒副作用已逐渐得到印证，作为保健食品的原料使用更应小心慎重。现将人们比较关注和已有研究的几个品种综述如下：1、决明子：为豆科植物决明的干燥成熟种子，具有清肝明目等功效，民间常被人们制成各种饮品饮用，被列入既是“既是食品又是药品的品种”，但动物实验表明1，决明子乙醇提取物各剂量组均使大鼠肾体 比、肝体比比值升高，肾脏肿大，色泽灰黑，结肠肿胀，浆膜充血，肾、结肠、直肠、肠系膜淋巴结色素沉积，肠系膜淋巴结反应性增生、动物体重增长缓慢，食物利用率下降，睾丸萎缩。另有实验表明2，当大鼠饲料中决明子的比例大于8%时，大鼠即出现骨髓减轻、精子减少等毒性反应，当决明子比例达32%时，喂养8天大鼠全部死亡。对大鼠的生殖毒性可能与其含有的蒽醌类化合物有关。但也有人用含决明子24%的“复方决明子胶囊”，按2g、4g、8g/kg体重喂养大鼠30天，动物体重、体重增重、进食量、食物利用率及脏体比与对照组比较 ，无显著差异，各项生化指标和血常规值均在正常值范围内，受检脏器作组织病理学检查 ,未见特异性病变3。还有人将“决明山楂燕麦胶囊”按1. 6 gkg、20 gkg剂量连续灌胃 8周，结果对大鼠无明显毒性作用4。经笔者计算分析，上述实验结果的不同，很大程度上，是由于各实验中大鼠每日摄食决明子绝对量的差异造成的，将决明子加入饲料中自由取食的摄入量远大于当做药品按公斤体重的摄入量，因此也在一个侧面说明了较低剂量可能是安全的，体内有充足的能力和时间将有害物质代谢掉，而不表现出来，但大剂量摄入，即使时间不长也会产生明显毒副作用。关于决明子毒副作用的研究还不是太多，特别是缺乏临床实验证据及病例，试验结果有待进一步检验。2、何首乌：为蓼科植物何首乌的干燥块根，应用广泛、历史悠久。据炮制方法不同分为生何首乌与制何首乌，二者功效不尽相同，但均被列入“可用于保健食品的物品”名单。何首乌的毒性反应主要集中在肝损伤方面，1993年已开始出现何首乌肝损害的报道。孙震晓等5统计了1996-2009年间，国内文献报道的与服用何首乌有关的肝损害临床病例，共35例，一多半是为治疗脱发、白发而服用何首乌中成药或饮片，最短3-6天，多数在1-4周出现肝功异常和黄疸，其中3例出现家族倾向性。申国庆等6统计分析了1978-2009年135例何首乌肝损害病例，并推测患者可能存在遗传性肝脏代谢酶的缺陷。以上两组病例分析均提示，部分患者何首乌的肝毒性可能与遗传因素有关，应引起研究者的注意。病例分析显示生首乌与制首乌均能造成肝损伤，何首乌炮制并不能完全去除毒性物质。动物实验表明7，制何首乌大剂量长期灌胃对大鼠肝脏有轻度的肝损害，常用剂量各阶段应用则未见毒副作用，停药后可恢复正常。李剑8统计了其所在医院4年中共出现了11例与服用何首乌或其制剂有关的药物性肝炎病例，停服何首乌后，均未再发病。以上提示用药剂量与时间仍然是安全用药的主要因素。此外何首乌不良反应还有皮肤过敏性病变、家族性何首乌过敏、药物热、眼部色素沉着、上消化道出血等。何首乌毒副作用产生的机制目前尚不明确，应加强这方面的研究，为保健食品的使用和临床应用提供有利支撑。3、益母草：为唇形科益母草的地上部分，具有活血调经、利水消肿、清热解毒的功效 ，本草列为“无毒”，历来为我国治疗妇科疾病的常用药材，也是中药保健品的原料之一。但近几年的实验与临床资料显示，长期服用可产生肾毒性等毒副作用。罗毅等9将益母草煎液，以60gkg-1D-1剂量灌胃大鼠，每日1次，给药 15d后，大鼠血清谷氨酸转氨酶(ALT)等各肝功指标的水平均明显升高，肝、肾组织可见轻度病理改变。停药 15d后，给药组大鼠尿蛋白水平未见降低 ，其余各项指标水平均降低，肝、肾组织病理改变减轻。表明大剂量益母草对大鼠肝、肾有毒性作用，其毒性影响在短期内不完全可逆。蔡浙毅等10采用按成人等效剂量不同倍数的益母草水煎剂，分别持续30天、45天、60天给大鼠灌胃，发现益母草对肾小球无损伤作用，但可引起肾间质轻度炎症及少量纤维组织增生、肾小管轻度脂肪化，且随着剂量的增大，病变也相对加重。体外细胞培养显示11，益母草石油醚提取液可引起NRK52E大鼠肾小管上皮细胞凋亡，细胞数明显减少。有人比较了益母草、关木通、雷公藤的肾毒性，后两者都是含马兜铃酸的肾毒性中药材，而益母草目前还未发现含有马兜铃酸，雷公藤 、关木通、益母草高、低剂量均能造成不同程度的肾脏形态学改变，但是损害部位有所不同：益母草、关木通造成的损害主要在髓质，特别是间质中，以间质纤维化、毛细血管扩张或受压、肾小管管腔萎缩为主。雷公藤主要是对皮质肾小管和肾小球造成损害。停药后，上述三种药物 造成的各种肾损害，除间质纤维化外多数可以在较短的时间内恢复12。有意思的是该实验中关木通与雷公藤虽含相同有害物质，但损害部位却不同，反而与益母草的损害相似，提示我们应该有其他有害物质参与了肾损伤的过程。同时也有临床报道，大剂量服用益母草后导致肾小管间质损伤、急性肾衰竭。此外还有腹痛、腹泻、乏力多汗、血尿、血压下降等不良反应。4、泽泻：为泽泻科植物泽泻的干燥块茎，具有利水渗湿之功效，近年来被开发成泽泻茶等保健饮品，也被列入保健食品的原料。临床资料中尚未发现泽泻具有明显毒副作用，但动物实验表明泽泻具有一定的肾毒性，应该引起足够重视。赵筱萍等13采用体外细胞培养的方式，以猪肾近曲小管上皮细胞株LLC-PK1为研究对象，采用 FDA荧光标记和 MTT两种方法筛查肾毒性组分，发现泽泻中泽泻醇C、16，23-环氧泽泻醇B和泽泻醇0可能会引起肾毒性。段雪英等14采用泽泻水煎液灌胃大鼠 60 d，剂 量 分 别 为 8.3、16.7和 33.3 gkg BW，相 当于临床 用量 的 50、100和 200倍 )与对照组相比，高剂量组血尿 素 氮(BUN)有升高的趋势,差异有显著性(P005)，但均未超出正常范围，肝/体比值和肾/体比值高于对照组，尿-谷氨转移酶(-GT)活性高于对照组，但病理组织学检查结果表明各实验组大鼠肝脏、肾脏、脾和睾丸均无明显的病理性损伤。： 祝建辉等15的动物实验显示，泽泻水煎剂对正常大鼠肾脏并无明显毒性作用，但可致 12肾切除大鼠残 肾间质炎症细胞浸润和小管损害。 5、栀子：为茜草科栀子的干燥成熟果实，具有清热利湿、保肝利胆的作用，是临床常用的治疗急、慢性肝炎的常用药。现在常与甘草、金银花等搭配开发成保健品。栀子中含有的栀子苷被认为是栀子的有效药用成分，但大量使用反而产生肝损伤。杨洪军等16将栀子水提物、醇提物大鼠灌胃给药 3 d后， 3.08 gkg-1的水提物、1.62 gkg-1的醇提物、0.28 gkg-1的栀子苷导致肝重增加，肝指数增大，可见明显的肝细胞肿胀、坏死，大量炎症细胞浸润等形态改变。周淑娟等17人的实验显示，大剂量使用栀子苷会导致大鼠肝微粒体细胞色素CYP3A2的酶活性下降，提示可能是栀子苷肝毒性的途径之一。 除以上几个品种之外，还有白果、银杏叶、茜草等药材均有程度不同的毒副作用，如银杏叶中的银杏酸等，在使用时用量和时间要特别注意。对中药材毒副作用的看法，可谓仁者见仁、智者见智。我想首先应正视和重视中药材的毒副作用，药材的毒副作用是客观存在的，不能视而不见、避重就轻。尤其是在保健食品中应用的药材，更应科学的、系统的对其毒副作用进行研究，我们国家已着手对相关中药材进行安全性评价，但也不能因噎废食，我们看到多数临床和实验研究的结果，都是在超大剂量、长时间使用时才会产生毒副作用，所以科学合理的应用才是关键，既要发挥药效，又要将毒副作用降到最低或没有。这项工作需要系统的集体的协作才能做好。参考文献1 高芃, 隋海霞, 刘海波. 决明子乙醇提取物的亚慢性毒性研究J 中国食品卫生杂志，2004，16（5）：410-4152 方雪琴. 决明子研究进展 上海医药 2011，32（8）：391-3933 黄宗锈 ，陈冠敏 ，洪志强. 复方决明子胶囊亚急性毒性研究J 实用预防医学 2006，13（4）：856-8584 张海飞，白建平 ，尉杰忠. 决明山楂燕麦胶囊长期毒性实验研究中国J 自然医学杂志,2010，12（6）：412-4145 孙震晓, 张力. 何首乌及其制剂相关肝损害国内文献回顾与分析J 药物不良反应杂志,2010，12（1）：26-296 申国庆 ，江 丽，龚春燕. 何首乌致肝损害案例追溯分析与临床监控J 中国医院用药评价与分析, 2010，10（11）：1040-10427 耿增岩 ，陈金铭 ，于德红. 制何首乌对大鼠肝损伤的实验研究J 时珍国医国药2010，21（4）：1006-10078 李剑. 中药何首乌致药物性肝炎1 1例临床分析J 内蒙古中医药,2010，21：89-909 罗毅 , 冯晓东 . 大剂量益母草对大鼠肝、肾的亚急性毒性作用J 中国药师,2009，12（9）：1180-118210 蔡浙毅, 周锦明, 葛缘仁. 益母草对肾功能及其组织形态影响的动物实验研究J 上海中医药杂志, 2000，11：37-3911 刘红燕, 罗毅. 益母草石油醚提取物对大鼠肾小管上皮细胞的毒性研究J 武警医学院学报, 2008，17（12）：1096-110112 孙 蓉，吴旭东 ，刘建伟. 雷公藤、关木通、益母草对大鼠肾毒性的比较研究J 中药药理与临床, 2005，21（2）：26-2813 赵筱萍 ，陆琳 ，张玉峰. 泽泻中肾毒性成分的辨析研究J 中国中药杂志2011，36（6）：758-7611