第五、六讲 神经系统的发育.ppt

赵春杰东南大学医学院人体结构与神经科学学系 神经系统的发育 概述 1 胚前期 pre embryonicperiod 受精至第2周末受精 卵裂 胚泡形成 二胚层胚盘的出现2 胚期 embryonicperiod 从第3周至第8周末三胚层的形成和分化 各主要器官原基的建立 初具人形 3 胎期 fetalPeriod 从第9周至出生胎儿逐渐长大 各器官 系统进一步发育 功能建立 人类个体发生至胎儿成熟的三个时期 卵裂及胚泡的形成 在输卵管中进行 植入和二胚层胚盘的形成 第7天时植入 第8天二胚层分化 第十四天人胚发育 胚外体腔 胚外中胚层 三胚层胚盘的形成 16天胚盘 21天胚盘 神经肠管 外胚层胚内中胚层内胚层 口咽膜泄殖腔膜 胚层分化和中轴器官的形成 神经系统发育的两个基本问题 细胞命运的决定 即外胚层中哪些细胞将来发育成神经元 神经元类型的决定 即获得发育成为神经元潜能的细胞如何分化成特定的神经元 组成神经系统的特定区域和结构 有人认为这是两个前后不同的过程 也有人认为这两个过程是交织在一起的 前一个过程是神经发生 后一个过程是神经分化和模式 patterning 建立 神经诱导 neuralinduction 阶段 为初级神经胚形成 primaryneurulation 阶段 1 神经板 neuralplate 神经沟的形成 2 神经管 neuraltube 和神经嵴 neuralcrest 的形成2 神经发生阶段 neurogenesis 又称次级神经胚形成 secondaryneurulation 阶段 包括 1 神经管和神经嵴的分化 2 脊髓的发生 3 脑的发生 早期的神经胚发生顺序为 神经管和神经嵴的发生 神经板 神经褶 神经沟 神经管 神经嵴 神经板 神经板在脊索 中胚层 上方形成 自口咽膜延伸至原结 这些细胞称为神经外胚层 起始的形成部位有两个 沿着头尾轴排列 颅侧较宽的神经板区域 脑板 和尾侧较窄的区域 脊髓板 神经沟 在18 19天形成 来自背部中胚层的信号诱导预置神经板边缘的细胞的背侧收缩 而预置的表皮细胞向中线移动 使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶 神经褶逐渐向腹侧下陷直至第4周才开始在第4体节水平发生融合 神经管 在相当于枕部体节 第4体节 的平面上首先愈合成管 愈合过程向头 尾两端进展 最后在头尾两端各有一开口 分别称前神经孔 anteriorneuropore 和后神经孔 posteriorneuropore 胚胎第25天左右 前神经孔闭合 第27天左右 后神经孔闭合 完整的神经管形成 背方中胚层与外胚层 外胚层的三类细胞 神经上皮细胞 神经管 脑泡和脊髓表皮细胞 表皮等神经嵴细胞 脊神经节和自主神经系统 神经管和神经嵴的发生 Spemannorganizer 中胚层 Nieuwkoop中心 内胚层 诱导外胚层分化形成神经系统 经典胚胎学神经诱导 神经发生的前提 背方化和背腹极性形成 D V A P轴的决定 神经发生的前提 背方化和背腹极性形成 D V A P轴的决定 初级胚胎诱导实验 背唇可以诱导两栖类动物胚胎形成第二条神经轴 HansSpemann和HildeMangold的组织块移植实验 将供体原肠胚早期的背唇移植到宿主胚胎的腹侧以后 宿主会在应该形成腹部表皮的位置 产生包括神经板在内的第二个体轴 爪蟾中胚层诱导模式 1 正常胚胎的形成开始时依赖于卵的背侧区以及它的组织能力2 某些组织需要来自临近组织的刺激才能分化3 组织者 organizer 背部中胚层 神经诱导的分子模型 背唇中胚层细胞分泌的Noggin Chordin和Follistatin能阻止外胚层中的BMP家族蛋白与其受体结合 从而抑制BMP诱导表皮的产生 使背侧外胚层朝预置的神经命运发育形成神经板 由Nieuwkoop中心诱导形成 为背部中胚层 具有不均一性 功能 1 具有形成背方中胚层的功能 脊索前板 脊索2 使周围中胚层背方化 成为侧翼中胚层3 使背方外胚层神经化4 启动原肠形成的细胞迁移5 神经板的基本定型和使神经板成为神经管 SpemannOrganizer Hensen结 侧翼中胚层 脊索 咽内胚层 诱导最前端的头部结构头部中胚层 诱导前脑和中脑脊索前板 诱导前脑的腹部结构脊索 后脑以及躯干脊髓 为时间和空间上已分化的细胞群体 组织者的不均一性 分泌蛋白 Noggin 直接的神经诱导物 能完成organizer的两种主要功能 即从预定外胚层诱导神经组织 使中胚层背方化 阻断BMP4信号chordin 诱导神经形成 使胚胎背方化 阻断BMP4信号follistatin 结合activin 解除activin对神经化的抑制作用 抑制BMP4 从而阻止中胚层腹方化cerberus 表达于头部组织者的前端内胚层 诱导CNS的最前端结构Shh organizer的晚期信号分子 后有脊索和脊索前板产生 使新形成的神经管定型 诱导神经管底板形成Xnr3 结合BMP或者BMP受体 阻断BMP信号Frzb wnt拮抗物 诱导前端神经系统发育 Genesexpressedinorganizer 神经管的基本定型 Shh的调控 BMP的调控 诱导的时间节点 神经管形成模式图 上图胚盘的背侧面观 下图为横切面观 第18天b 第20天c 第22天 7个体节 d 第24天 10个体节 ncr 神经嵴np 神经板ec 神经外胚层 扫描电镜图示神经管发生过程 箭头所示为神经管闭合起始处 前神经孔 后神经孔 神经系统发育的第二步是神经管的继续分化 神经管的分化开始于约孕26天 在解剖水平上 它的内腔各部位或膨胀 或压缩 最终形成大脑 brain 脊髓 spinalcord 和各个腔室 在组织水平上 神经管管壁的细胞经过不断的增殖 迁移发育成大脑和脊髓各个不同的部位的组织在细胞水平上 神经上皮细胞自身分化成种类繁多的神经细胞和神经胶质细胞 在这段发育过程中 细胞的增殖非常快 神经管的形状发生了急剧的变化 脑和脊髓的发育 神经板期神经褶期 C 神经管期 背腹轴 在背腹轴上 不同的区域有不同的神经细胞种类 背侧在上 腹侧在下 前后 头尾 轴 将神经系统分成前脑 中脑 后脑和脊髓 还将这些区域细分为更加特殊的神经结构 在有些部位 还有左右轴 即左右两侧分布不同的神经细胞 外周神经系统来源于与神经板相邻的神经嵴 后者从发源地迁移到胚胎多个部位 形成包括外周神经系统在内的多种组织 即脊髓平面的神经系统及其周围组织 神经管的主要轴线 脑的形态发生 1 脑泡的形成和演变 三个原始脑泡是脑的原基 2 脑室的发育 脑室系统和脊髓的中央管都是由神经管腔发育形成的 二者内容纳脑脊液 在出生后仍保持相通 神经管内最初充满羊膜液 神经孔闭合后与羊膜腔分开 脑室壁的不同部位 侧脑室底 第三 四脑室顶 分化形成脉络丛 后者产生脑脊液 脑沟和脑回的发育 大脑半球在颅内发育时 其表面积的增加较颅骨的生长快 而且大脑半球内各部发育速度不均 发育慢的陷入 发育快的部分则隆起 因而形成起伏不平的外表 凹陷处成大脑沟 cerebralsulci 沟之间形成长短大小不一的隆起 为大脑回 cerebralgyri 胚胎和胎儿期脑的发育 灰色 前脑 浅蓝 中脑 蓝色 后脑 神经诱导 神经诱导因子 脊索中胚层 神经上皮细胞增殖 神经系统的区域化 神经细胞的命运决定 分化 神经细胞的迁移 神经投射的完成 细胞群体间特殊联系的建立 如突触以及神经环路的形成和修饰 细胞凋亡 已建立联系的神经组织的功能发育 神经系统发生的基本过程 模式形成 大脑皮质的组织发生 大脑半球于胚胎第5周时发生 大脑 cerebrum 组织有两个特征 垂直方向上分层 水平方向上分区 大脑皮质由端脑套层的成神经细胞迁移和分化而成 原皮质 archicortex 海马和齿状回 最早出现 分层不明显旧皮质 paleocortex 胚胎第7周时 在纹状体外侧 又称梨状皮质 pyriformcortex 新皮质 neocortex 出现最晚 面积最大 神经细胞呈层状排列 基因的特异性表达 信号中心调控 哺乳动物大脑新皮层功能区域的形成 GenesInvolvedinCorticalPatterning 哺乳动物大脑新皮层功能区域的形成 A 在正常发育过程中 胚胎前脑背部中线和头端的成型中心分泌BMP Wnt和FGF8等因子 使这些蛋白分别沿背腹轴和前后轴形成浓度梯度 进而影响多种转录因子在神经前期细胞中的表达量 最终把大脑新皮层分化成不同的功能区域 B 受在胚胎前脑后端异位表达的FGF8影响 大脑新皮层能在后端形成第二个运动和躯体感觉皮层 神经环路的建立和完善受到精密的时空调控 神经环路的发育 神经环路的发育 神经环路的发育 神经诱导 神经诱导因子 脊索中胚层 神经系统的区域化 神经上皮细胞增殖 神经细胞的命运决定 分化 神经细胞的迁移 神经投射的完成 细胞群体间特殊联系的建立 如突触以及神经环路的形成和修饰 细胞凋亡 已建立联系的神经组织的功能发育 神经系统发生的基本过程 假复层神经上皮的形成 组成神经管的单层细胞被称为神经上皮细胞 neuroepithelium Eve EllenGovek etal 2010 apical Sauer 1936 basal G1期 apicaltobasal迁移 S期 basal面 DNA合成 G2期 basaltoapical迁移 M期 apical面 有丝分裂 神经上皮的特征 假复层以及细胞核动态迁移 InterkineticNuclearMigration INM INM的生物学意义 随着进化的进行 高等脊椎动物为了能够接收并且处理数量越来越庞大量的信息 其中枢神经系统的结构也随之趋于复杂 因此单层柱状上皮的增殖能力已经不能满足中枢神经系统发育的需求 INM的出现能够最高效地利用神经上皮 在有限的空间和时间内最大化假复层神经上皮的细胞产出从而保证中枢神经系统组织形态的正常形成 神经诱导 神经诱导因子 脊索中胚层 神经系统的区域化 神经上皮细胞增殖 神经细胞的命运决定 分化 神经细胞的迁移 神经投射的完成 细胞群体间特殊联系的建立 如突触以及神经环路的形成和修饰 细胞凋亡 已建立联系的神经组织的功能发育 神经系统发生的基本过程 Notch介导的信号传导通路 细胞之间可以通过对话来选择不同的命运 A 一个形成中的神经前体细胞 深绿色 能阻止邻近的神经外胚层细胞 浅绿色 也选择这一命运 使后者变成表皮细胞 白色 B 形成中的神经前体细胞通过Delta来激活邻近的细胞中的Notch信号传导通路 从而抑制AS C和Delta等基因的表达 使邻近的细胞不能成为神经前体细胞 C Notch活性的改变能影响果蝇神经前体细胞的数量 不对称细胞分裂可以造成细胞的多样性 Numb蛋白的不对称分布可以使两个子细胞选择不同命运 集中在细胞一侧的Numb蛋白 绿色 是否只分配给一个子细胞 还取决于纺锤体 粉红色 的位置 即细胞分裂的平面 橙色 室管膜层区细胞的分裂方式与子细胞命运的关系 垂直分裂方式 分裂面与表皮细胞长轴平行 产生2个有继续分裂能力的子细胞 水平分裂方式 分裂面与表皮长轴垂直 只产生一个有继续分裂能力的子细胞 原因 Notch 1和numb蛋白的不均匀分布 神经诱导 神经诱导因子 脊索中胚层 神经系统的区域化 神经上皮细胞增殖 神经细胞的命运决定 分化 神经细胞的迁移 神经投射的完成 细胞群体间特殊联系的建立 如突触以及神经环路的形成和修饰 细胞凋亡 已建立联系的神经组织的功能发育 神经系统发生的基本过程 神经元迁移 在大脑皮质中 较早分化的较大神经元先迁移并形成最内层 依次顺序向外 而较晚分化的较小神经元则通过已形成的层次迁移并形成其外侧新的层次 故不论皮质的什么区域 其最内层总是最早分化 而最外层则最后分化 inside out模式 LifeIsAJourney NeuronalMigration 神经元出生的时间决定了其命运 NeuronMigration 组织培养中的神经元细胞迁移 A 神经细胞迁移过程中 有领先突起 领先突起有分枝 动态竞争 其中一枝成为主干 带领细胞体的移动 其后 又不断重复分枝竞争 决定细胞移动方向 B 迁移的神经细胞也可以原来领先突起的生长锥消失 在细胞体完全相反的一边长处出新的突起 导致细胞180 转向 迁移的神经细胞 A B 鼠脑室管膜下区 SVZ 细胞 绿色 肌动蛋白丝红色 微管 迁移的神经细胞 WT reeler 迁移障碍畸形 巨脑回 无脑回 Nature 2010 神经胶质细胞的发生 神经诱导 神经诱导因子 脊索中胚层 神经系统的区域化 神经上皮细胞增殖 神经细胞的命运决定 分化 神经细胞的迁移 神经投射的完成 细胞群体间特殊联系的建立 如突触以及神经环路的形成和修饰 细胞凋亡 已建立联系的神经组织的功能发育 神经系统发生的基本过程 当神经元迁移到最终的位置后 必须发出树突和轴突与其他神经元发生联系 以便接受和传出信息 通常神经元的突起必须经过较长的生长才能到达靶区 在神经系统的发育过程中 轴突的生长具有严格的方向性 即轴突沿特定的路线生长 延长 并伸向与它建立突触联系的靶细胞或神经元的胞体 树突或轴突 轴突的生长 GrowingCone 生长中的轴突的顶端膨大称为生长锥 growthcone 能前伸 回缩和转向 是引导轴突生长 延伸的一种感觉运动结构 与通向靶区的路径寻找 靶细胞的识别和突触的形成有关 轴突生长的引导 Guidanceforaxongrowth 生长锥对周围环境极其敏感 其表面受体可识别细胞外基质中或周围细胞上的导向分子 这些导向分子中 有的能够吸引生长锥向其生长 有的却是排斥生长锥向其生长 生长锥就在这样一个复杂的环境中 选择一条正确的路径到达目的地 突触形成 一旦生长锥到达其靶位 它必须建立突触联系 这通常发生在细胞的一个特殊位置 神经肌肉接头 NMJ 是研究突触形成的经典模型 乙酰胆碱受体 AchR 在发育早期弥散地分布在尚未被支配的肌管 myotube 表面 当运动神经元的生长锥接近肌管时 从生长锥释放的Ach导致去极化电位的产生 一旦接触 Ach的量子式自发释放速率迅速增加 同时刺激轴突而激发的突触电位的大小也增加 这样几分钟内 一个功能性的突触连接便建立了 神经细胞的凋亡和突触的修剪 在轴突到达其靶位并形成突触连接后 有两个过程使神经支配模式变得更精细 细胞凋亡 在此期间许多已建立或未建立突触连接的神经元凋亡 轴突和突触数目减少 伴随已存活的连接的重组 进行突触修剪 神经元凋亡 神经系统发育的一个显著特征是许多神经元为死而生 如脊椎动物发育的肢体中 约在突触连接最初在肌纤维上形成的同时 已发出轴突进入肢体的运动神经元 有40 70 发生凋亡 apoptosis 神经元过量产生 以及随后的一个细胞凋亡期是所有发育中的脊椎动物神经系统的一个共同模式 其机制可能是神经元竞争靶位组织产生的营养性物质 其意义是使神经元的输入与所支配的靶位大小相匹配 在神经系统发育过程中 靶区产生有限量的神经营养因子作用于发育中的神经元 能得到相应营养因子的神经细胞才能存活下来 与靶建立功能连结 而竞争不到其靶组织释放的营养因子的细胞则被淘汰 即细胞凋亡 靶结构的存在和充分的传入冲动是发育过程中神经元存活和成熟的关键因素 一旦支配一特定靶位的神经元群体通过细胞凋亡已被限定 则存活的神经元彼此为突触领地而竞争 该竞争通常导致一些终末分支和原先形成的突触的丢失 这一过程称为修剪 pruning 修剪保证一群特定神经元对一个靶位合适而完全地支配 同时也提供了一种纠正错误的机制 修剪的机制可能是产生于对靶位产生的限量营养因子的竞争 轴突和突触数目减少 从