透皮给药系统研究新进展.doc

透皮给药系统研究新进展透皮治疗系统（Transdermaltherapeuticsystems,TTS）或称透皮给药系统（Transdermaldeliverysystems,TDS），是指药物以一定的速率通过皮肤，经毛细血管吸收进入体循环而产生疗效的一类给药系统。与传统的给药方式相比，透皮吸收制剂有以下几个优点：可产生持久、恒定和可控的血药浓度，减少给药次数和剂量，从而减轻不良反应；避免肝脏的首过效应和胃肠道因素的干扰与降解作用，提高药物的生物利用度；患者可以自己用药，出现问题可及时停药，使用方便。因此，透皮给药系统具有良好的应用前景，引起人们越来越多的关注。本文对近年来透皮给药系统研究的新进展做一归纳，综述如下。1药剂学促透作用研究在促进药物透皮吸收方面，最常用的药剂学方法就是使用各种各样的透皮吸收促进剂（Penetrationenhances,PE），另外传递体（Transfersomes）、乳剂(Microemulsions)等也可用作药物载体来促进药物的经皮吸收。1.1渗透促进剂许多药物经皮给药后，渗透速率达不到治疗要求，因此寻找合适的促进药物经皮渗透的方法具有重要的应用意义。氮酮（Azone）是一种新型、高效、安全的透皮吸收促进剂，研究表明氮酮能降低脂质体的相变温度，增加脂质的流动性。荧光探针研究提示氮酮可与脂质分子的烃链相互作用，认为氮酮的作用机制可能是由于与角化层间质的脂质发生作用，增加其流动性，减小了药物的扩散阻力1。氮酮最佳促透浓度为0.1%5%，对亲水性药物作用大于亲脂性药物，起效缓慢，滞后时间可达2-10h不等，但作用时间可长达几日，制剂组分能显著影响其促透作用。最近研究表明，氮酮具有很强的抑制革兰氏阳性细菌和芽孢生长的作用，这是因为氮酮能破坏细菌细胞壁结构，使菌体多种酶大量外渗，最后导致细菌死亡4。萜类对某些药物是较好的透皮促进剂，如薄荷醇、冰片，一些挥发油如桉油精、土荆芥子油和衣生油等。薄荷醇属于单萜类化合物，近年来发现其具有显著促透作用，其促透作用和氮酮相似或更强，作用更快5。薄荷醇一般在1%5%浓度范围内具量效关系，但对药物促透作用的强弱并非与其浓度成正比关系6。Krishnaiah等7在盐酸尼卡地平溶液中加入不同浓度（0%12%）的薄荷醇，用新鲜离体兔表皮测定其经皮渗透率，发现尼卡地平的透过率显著提高，并且薄荷醇浓度在8%时透过率最高，差示扫描量热分析（DSC）和傅立叶变换红外分光光度法（FT-IR）显示薄荷醇可提高对角质层脂质的萃取。外用挥发油可能是一类能对皮肤结构产生影响的潜在的透皮增效剂。徐道娟等8以5%的乙醇配制含0.5%、1%、2%当归挥发油的阿魏酸溶液,用新鲜离体剑突下鼠皮进行透皮吸收实验，发现3种浓度的当归挥发油均可显著提高阿魏酸的渗透系数（P0.01），其中含1%浓度当归挥发油的阿魏酸渗透系数最高。透皮吸收促进剂单独使用有时效果不佳，所以常常由两种或多种促透剂构成二组分、三组分等，使它们对药物的渗透产生协同作用，既可以减少促透剂的用量，降低毒性反应，又可以使主药发挥最佳效能。1.2传递体(transfersomes)所谓传递体是指具有高度变形能力，并能以皮肤水化压力为动力，高效穿透比自身小数倍的孔道的类脂聚集体，亦称为柔性纳米脂质体。传递体是由脂质体经处方改进而来，是在脂质体的磷脂成分中加入表面活性物质如胆酸钠等，使其类脂膜具有高度变形能力。一般来说，传递体粒径比脂质体小，约90500nm,能穿过孔径为其本身1/51/10的小孔，透过速率和量几乎与纯水相当。传递体药物的皮肤透过率高达80%以上，含有药物的传递体不仅能穿透皮肤，而且进入血液后，能直接达靶器官或组织。陈国广等11取磷脂与胆酸钠（摩尔比1：1）溶于乙醇，与肝素（2%）的磷酸盐缓冲液（pH6.8）混合制得肝素传递体，粒度分布为50300nm，经实验表明所制得的肝素传递体具有良好的变形力和促透能力。名人堂：众名人带你感受他们的驱动人生马云任志强李嘉诚柳传志史玉柱 1.3微乳技术微乳(microemulsions)是由水相、油相、表面活性剂与助表面活性剂在适当比例自发形成的一种透明或半透明的、低粘度的、各向同性且热力学稳定的油水混合系统。微乳作为药物载体，近年来愈来愈受到重视。微乳作为经皮给药系统优于一般的乳剂、洗剂，它稳定，且可使难溶性药物在制剂中的含量显著增大，还可使活性物质的透皮扩散系数增加，吸收明显加快。Kreilgaard等12研究了以微乳为载体的亲脂性药物(利多卡因)和亲水性药物(盐酸丙胺卡因)的透皮行为,并和传统乳剂进行比较,用labrasol为表面活性剂,plurolisostearique为助表面活性剂,isosterylic-isostearate为油相,蒸馏水制成微乳,发现以微乳为载体,利多卡因的透皮率是传统乳剂的4倍,盐酸丙胺卡因的透皮率是水凝胶的10倍,并且微乳并不扰乱皮肤屏障,表明微乳对皮肤的刺激较小。2手性前体药物皮肤具有丰富的酶系统，药物透皮吸收过程中必然接触到生物转化体系，可能会发生激活、失活或与组织成分反应等生物转化行为。因此，研究药物在皮肤中的生物转化具有十分重要的意义。最常用的化学方法是合成前体药物，使其具有适当的油水分配系数等理化性质，使在透皮吸收时产生较大的渗透速率。酮洛芬（ketoprofen,KP）是一种非甾体解热镇痛抗炎药，其优势对映体为S构型，在人体内存在手性药代动力学特征。因其口服给药对胃肠道刺激性较大，因此KP的经皮给药研究受到人们的广泛重视。KP的前体药物给药方法已有报道，主要是利用皮肤中的脂酶将它们转化为活性母体药物13。酮洛芬衍生物酮洛芬异丙酯（KDP-02）在皮肤匀浆代谢实验中已证实可被皮肤中的脂酶代谢为KP，且在表皮角质形成细胞匀浆中代谢比在真皮成纤维细胞匀浆中强,说明皮肤中存在可代谢KPD02的脂酶系统14。3物理学促透作用研究由于皮肤角质层的屏障作用，使得很多离子型或相对分子质量较大的药物透皮吸收的效果不佳，应用物理或物理化学的方法来改变角质层的结构，以增加药物渗透性的研究，已取得显著成果。物理学方法包括离子导入、电穿孔以及超声、激光和放热等促透技术。3.1离子导入法离子导入法(iontophoresis)是通过在皮肤上应用适当的直流电而增加药物分子透过皮肤进入机体的一种方法。近年来离子导入技术主要用于改进胰岛素、加压素、肝素、促黄体生成素释放激素等多肽和蛋白质大分子药物的经皮渗透，已显示出巨大的优越性。药物离子导入受许多因素的影响，如：药物因素、电流电压、离子强度、皮肤阻抗等。一般来说，药物电离程度越强，在电流情况下渗透效果越好15。此外，药物浓度和电流强度与药物导入量呈线形关系，通常情况下药物浓度也不宜过高，一般在1%10%为宜。药物的酸碱度也与导入量有关。如纤维蛋白酶在pH=8.6、盐酸利多卡因在pH=5.2时的水溶液中导入量最大16。现在研究较多的是离子导入法与其它促透方法的合用。Meidan等17研究了促透剂和离子导入法对丁螺环酮盐酸盐（BH）透皮吸收的影响，用电流强度为0.5mA/cm2的脉冲电流，分别与氮酮、油酸、薄荷醇、1，8桉树脑和松油醇合用，测定其促透效果，发现合用后都可以使BH在体内达到稳定的浓度（350mg/L）。而且离子导入运用24h（0.5mA/cm2）后，发现对皮肤分子结构无影响，电流停止后药物浓度马上降到使用前水平。3.2超声促透法超声促透（phonophoresis）是指运用超声波促进药物透过完整的活性皮肤而进入软组织。近来一些学者研究了低频超声（20kHz）对药物的促透作用，发现其促透效果显著，适用范围广，特别是对一些生物大分子药物，在一般促渗方法无效的情况下，低频超声都有明显的作用，有的完全能达到临床治疗的需要。Tang18采用多孔路径理论描述了亲水性药物在低频超声下的诱导转运。低频超声促进皮肤渗透的机制有：增大皮肤有效孔径；产生更多的孔径或是减少孔的扭曲程度。而亲脂性药物在低频超声下渗透增加较小。Terahara等19研究了低频超声的超声系数（包括超声强度、频率、超声波和皮肤的距离）对药物透皮吸收的影响，发现超声波距离皮肤越近，促透效果越好；超声频率增加，药物渗透率相应增加，增加到一定水平后渗透率反而下降，在强度为(20kHz,14W/cm2)和(40kHz,17W/cm2)时药物透皮吸收最好。低频超声对低分子药物和蛋白质等大分子药物都有很好的促透作用。Mitragotri20在小鼠在体实验中，采用低频超声（20kHz）透皮导入小分子肝素，可达到需要的药效剂量，且由于皮肤的屏障功能使得肝素吸收缓慢，在血中可长时间维持有效剂量。3.3电致孔法电致孔法（electroporation）是采用瞬时的高电压脉冲电场在细胞膜等脂质双分子层形成暂时的、可逆的亲水性孔道而增加细胞及细胞膜的渗透性的过程。电致孔法是新兴发展起来的透皮给药技术,目前较多用于多肽类药物的透皮给药研究。影响电致孔法透皮给药的因素有：电压、脉冲数、脉冲时间、波形脉冲应用程序、药物的理化性质等。Tokudome等22研究电解质和电致孔法对钙黄绿素透皮吸收的影响，用10次（1个脉冲/秒）电脉冲（300V,10ms），观察对含有不同电解质的钙黄绿素透过离体无毛大白鼠皮肤表皮层的影响，得到以下结论：有些电解质如CaCl2、NaCl加入钙黄绿素溶液和电脉冲联用能显著增加其经皮渗透率；Ca2+、Mg+比其他的阳离子Na+、Zn2+、Cu2+、Fe3+、Al3+的促透作用强；CaCl2和电致孔联用促透效果比阴离子电致孔促透效果强；先用电致孔法导入CaCl2再加入钙黄绿素也可获得满意的促透效果；Ca2+和电致孔法合用能显著增加钙黄绿素的经皮渗透率。3.4生物驻极体技术生物驻极体是指能长期储存电荷并保持极化状态的天然生物材料。驻极体存在于生物体新陈代谢的全过程。皮肤、蛋白质、血液、DNA等大多数生物组织和生物大分子是一类驻极体。生物驻极态的改变不仅会引起组织细胞和分子等电结构的改变，而且会引起它们分子结构的改变，这在一定程度上有利于离子型药物透皮进入机体。外源性驻极体作为一种新型的物理调控因子，不仅可作为一种离子驱动源（不需任何附加电源系统）对皮肤长期提供静电场和微电流，而且可以调控皮肤的驻极态、电结构和离子型药物透皮的电荷动力学规律，调节皮肤的离子通道，增强药物的透皮吸收。3.5激光微孔技术激光微孔技术是以一定强度的激光照射人体，在一定范围和深度内通过激光能量改变机体组织的分子排列结构，在组织中形成密集的孔道，使其发生组织学而非解剖学的改变，从而减少药物的透皮障碍，提高透过速率。研究证实此技术可使药物以很高的速率浸透生物膜的脂质双分子层结构，是一种非常吸引人的新技术。4结语药物透皮给药系统是药剂学中的一个新兴的领域，随着近年的深入研究，许多新方法、新技术被不断应用于透皮给药领域，使其得到了快速的发展。目前国内的药剂学家在经皮给药系统方面作了大量的研究，做了一些积极的探索，取得了一定的成绩。特别是中药促透剂的开发上，为我国中药研究开辟了新方向。随着一些研究成果不断投入市场或应用于临床，显示这种新剂型的优越性和巨大的发展潜力，也必将推动经皮给药系统研究更快的向前发展。参考文献：1NorlenL,EnglomJ.Structure-relatedaspectsonwaterdiffusivityoffattyacid-soapandskinlipidmodelsystemsJ.JControlRelease,2000，63(1-2):213-26.2CatoA,SwinehartJ.M,GriffinE.I.Azoneenhanceseffectivenessofanoptimizeformulationoftriamci-noloneacetonideinatopicdermatitisJ.InternationalJounalofDematol-ogy.2001,40(3):232-236.3DemierreMF,VachonL,HoV,etal.Phase1/2pilot-studyofmethotrexate-laurocapramtopicalgelforthetreatmentofpatientswithearly-stagemycosis-fungoidesJ.ArchDermatol,2003,139(5):624-8.4刘体全，郝勇，王利青，等。月桂氮卓酮对耐药性金黄色葡萄球菌体外抗菌活性研究。中国医院药学杂志，2000，20（12）：736-737。5王晖，许卫铭，王宗锐。薄荷醇和月桂氮卓酮促透作用的比较。中国医院药学杂志，1996，16（3）：121-122。6许卫铭，王晖，冯小龙。不同浓度薄荷醇对甲硝唑透皮吸收的影响。中药药理与临床，2001，17（3）：10-12。7Y.S.R.Krishnaiah,V.Satyanarayana,R.S.Karthikeyan.PenetrationenhancingeffectofmentholonthepercutaneousfluxofnicardipinehydrochloridethroughexcisedratepidermisfromhydroxypropylcellulosegelsJ.Pharmaceuticaldevelopmentandtechnology,2002,7(3):305-315.8徐道娟，王丽侠，田友差。挥发油对当归中阿魏酸透皮吸收的实验研究。山东医药工业，2002，21（3）：46-47。9MagnussonBM,RunnP,KarissonK.TerpenesandethanolenhancethetransdermalpermeationofthetripeptidethyrotropinreleasinghormoneinhumanepidermasJ.IntJPharm.,1997,157(1):113-121.10OgisoT,NichiokaS,IwakiM.DissociationofinsulinoligomersandenhancementofpercutaneousabsorptionofinsulinJ.BiolPharmBull.1996,141(1-2):71-80.11陈国广，翟光喜，张均寿，等。肝素透皮吸收传递体的研制。中国药科大学学报，2002，33（2）：110-112。12KreilgaarM,PedersenEJ,JaroszewskiJW,NMRcharacterizationandtransdermaldrugdeliverypotentialofmicroemulsionsystemsJ.JControlRelease,2000,69(3):421-433.13RautioJ,TaipaleH,GyntherJ,etal.InvitroevaluationofacyloxyalkylestersasdermalprodrugsofketoprofenandnaproxenJ.JPharmSci,1998,87(12):1622.14朱全刚，胡晋红，范国荣。酮洛芬异丙脂在皮肤细胞中的代谢。中国医院药学杂志，2002，22（4）：195-197。15HirvonnenJ,GuyRH.TransdermaliontophoresismodulationofelectroosmosisbypolypetidesJ.JControlledRelease,1998,50(1):283.16WillmasPL,RiviereJE,ModeldescribingtransdermaliontophoreticdeliveryoflidocaineincorporatingconsiderationofcustaneousmicrovascularstateJ.JPharmSci,1993,82(11):1080.17MeidanVM,AlknaliliM,MichniakBB.Enhancedion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