药物新制剂研究进展.doc

药物新制剂研究进展 近十年来，创新药物与中药现代化在新型药物制剂和新制剂技术研究方面取得进展，新型药物输送系统（DDS）可以改善药物的理化性质和体内外行为，提高药物的稳定性、改善药物的溶解度、延长药物的体内作用时间、降低药物的毒副作用、增加药物的吸收，改善药物的体内布特征、提高治疗效果或改善患者用药的顺应性等，实现安全、有效、稳定、质量可控和用药方便的目的。我国重点加强了对渗透泵、微孔膜、长效缓释、靶向、定时脉冲等国际先进剂型及相关辅料研究， 这些药物新制剂课题对调整我国制药产业的结构和制剂技术的升级换代具有十分重要的意义。下面我将从缓控制剂和透皮给药制剂两方面的研究说明药物新制剂研究进展。1. 缓控释制剂研究进展随着制药工业的发展和科学的进步，对于药品制剂的开发也越来越多样化，制剂工艺的水平也越来越高。缓控释制剂的开发在近年掀起了一定的高潮。缓释制剂（sustained-release or Extended Release）系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应的普通剂型比较，至少要减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。控释制剂（Controlled Release Drug Delivery System. CRDDS）系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较，至少要减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。控释剂尽可能使药物释放接近“0”级药代动力学，即单位时间释放固定量的药物，同时使药物的释放更加具有可预见性，不受胃肠道动力，PH值，患者年龄以及是否与食物同服等因素的影响。1.1. 口服缓释控释给药系统口服给药缓控释给药系统主要有：缓控释片剂，缓控释胶囊，近年来口服液体缓控释制剂也有较快的发展。1.1.1缓控释片剂 片剂（Tablets）是指药物与辅料通过制剂技术制成的片状制剂，是最广泛应用的一种剂型。目前的片剂主要通过制成骨架片，漂浮片及渗透泵来达到缓控释的目的。1.1.2 缓控释胶囊缓控释胶囊是指具有缓释或控释释放行为的胶囊制剂。目前最主要的是缓释微丸胶囊和多颗粒包衣缓释胶囊。缓控释胶囊由于药物的剂量分散在大量的小颗粒中，其释放是这些颗粒的集体释放行为，因此即使一些颗粒或者微丸缓释失败，其结果也不会像缓控释片中剂量倾泻而出导致整个剂量失败。另外药物不是集中某一单一的颗粒或小丸中，药物对胃肠道的刺激作用大大降低。1.1.2.1. 缓控释微丸胶囊缓释微丸是由药物与阻滞剂混合制成或先制成普通丸芯而后再包缓控释膜而成。微丸可压制成片，也可将微丸装于胶囊中制成胶囊剂。现在国内外许多公司都生产这种制剂，如中美史克公司生产的芬必得（布洛芬缓释胶囊）。微丸的制备方法：1包衣锅制备微丸 2丸模法3沸腾床制粒包衣法制备微丸4离心造粒法制备微丸5液相中制备微丸 6振动喷嘴装置法制备微丸7挤出-滚圆法制备微丸8熔融法制备微丸9流化熔融制粒法。缓控释微丸以其释药速率受生理因素影响小、可进行多种成分的配伍及制备工艺的程序化、可控化等特有的优点受到人们的关注，成为口服缓控释制剂的发展方向之一。1.1.2.2. 多颗粒包衣缓控释胶囊 先将药物制成小颗粒，再用含致孔剂的包衣液进行包衣。致孔剂附着于衣膜中，当衣膜与胃肠液接触时，致孔剂溶于水，形成许多微孔，水份渗入小颗粒芯，形成药物饱和溶液，从而达到近似零级释药过程。将包衣的小颗粒装入胶囊形成多颗粒包衣缓控释胶囊。其核心在于包衣技术。1.1.3. 口服液体缓控释制剂口服液体缓控释制剂，除具备一般缓控释制剂的血药浓度平稳，不良反应小，可减少给药次数等优点外，还具有液体制剂流动性好，便于分剂量，个体差异小，便于吞咽有利于老年人及儿童服用的优点。1.1.3.1. 混悬液及干混悬液微型包囊的制备过程通称微型包囊术(microencapsulation)，简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(统称为囊材)作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物(统称为囊芯物)包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊(microcapsule)。缓释或控释药物 可采用惰性物质、薄膜、生物降解材料(或离子透过性不同的材料)、亲水性凝胶等，制成微囊可使药物控释或缓释。微囊或一些缓释微粒可直接制备成混悬剂，而制成缓控释混悬剂。将带正（负）电荷的离子性药物与阳（阴）离子交换树脂反应，生成药物树脂复合物。这种复合物口服后依靠胃肠道中存在的钠或钾离子、氢或氯离子等将药物置换出来，释放到胃肠液中而发挥疗效。由于交换过程为一平衡过程，因此具有一定的缓释作用，也可在复合物微粒外用合适的阻滞材料包衣，在将包衣的药物树脂复合物混悬于适当的介质中就构成了膜与离子交换双重控制的缓释混悬剂。这种制剂中药物在体内释放的速度受胃肠道PH值、温度等生理因素影响较小，受胃排空影响也较小。被认为是液体缓控释制剂发展的一大突破，医药专用树脂的研究和生产也有很大的发展。预计在不久的将来该类药物有广阔的发展前景。1.1.3.2. 缓控释乳剂缓控释乳剂是利用一些脂肪醇或脂肪酸酯等为外相，以水及水溶性高分子为内相，凝胶缓释制剂是利用一些高分子材料粘性的特点制备的凝胶状制剂直接服用后在胃肠液内形成粘稠液体，减慢药物吸收速率而发挥缓控释作用。1.1.4. 复方缓控释制剂复方缓控释制剂多数仅对其中一种药物进行控释，而另一药物系以速释组分存在制剂中，这部分药物大多数有较长的半衰期或通常也仅需一天一次给药。随着复方制剂的增加该类药物目前发展较快。1.2透皮缓释控释给药系统透皮缓释控释给药是经皮肤敷贴方式给药，药物经由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。研究药物和载体与皮肤的相互作用，研究促进药物安全有效透过皮肤的机理、方法与技术是该领域的内容。透皮给药可避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及肠胃灭活，克服部份药物口服生物利用度不高的问题。可维持恒定的血药浓度或药理效应，采用控释系统可以达到长效，减少副作用，延长作用时间，加强用药顺应性，患者可自主用药，相对减少患者个体间差异和个体内差异。透皮制剂的技术主要有膜渗透技术、骨架控释技术、微小贮库技术、粘合剂分散技术等。提高药物的透皮吸收率是开发经皮给药系统的关键，促进药物经皮吸收的方法主要有药剂学方法、化学方法和物理学方法。近年来，由于生物膜促渗技术的迅速发展，促使药物经皮肤吸收给药的研究进入了新阶段。对于某些病种如：风湿关节炎，心血管病、跌打损伤、糖尿病等外用局部给药是今后发展方向之一。生物膜促渗技术与中药结合，是中药现代化的重要手段。南开大学生物系细胞研究室多年从事细胞膜物质转运离子通道和膜工程研究，初步取得一些阶段成果：1 纯中药小儿感冒退烧贴，用于治疗流感、上呼吸道感染及感冒发烧。本贴剂将纯化浓缩的中药涂布在医用无纺布上，故药层薄，患儿贴带柔软舒适，不板结，不发粘。2 心血管病硝苯啶骨架控释型贴片，该贴片可以改善药物传递速度，较长时间地稳态控制给药。3 左炔诺孕酮事后避孕贴片（女用），该贴片可减少用药次数和副作用，有效期达13个月。4口腔长效控释炎痛贴：该贴片用于治疗颞下颌关节紊乱引起的肌肉痉挛、双板区损伤，局部炎症等引起的疼痛、牙痛和口腔溃疡。将本贴片直接贴敷在颞下颌关节区皮肤上，可将吲哚美辛（消炎痛）或双氯灭痛药物直接导入靶组织，消除肌肉痉挛。此方法不干扰关节的生理功能，不影响饮食，无损伤，用药量少，开辟了新的治疗途径。控释辅料采用生物材料，可食用，对人体无害。5强效镇痛芬太尼控释贴片，该贴片临床应用于中度、重度癌症和手术期病人的镇痛。该贴剂可减轻芬太尼引起的呼吸抑制、恶心、呕吐等副作用。延长药效时间达48-72小时。1.3. 注射缓释控释给药系统注射剂（Injection）系指药物制成的供注入体内的灭菌液，乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。注射剂具有药效迅速可靠的特点。传统注射剂的缓控释主要通过：制成溶解度小的盐或酯，控制粒子的大小来实现，近年来又发展了注射微球和注射用脂质体等。1.3.1. 注射用微球发展注射用微球的主要目的是为了达到缓释、长效。1986年法国Ipsen上市肌注曲普瑞林-聚丙交酯-乙交酯微球；此后又陆续生产了醋酸亮丙瑞林、布舍端林和米特瑞林肌注微球。正在研究的其它微球制剂有皮下注射的生长激素释放因子（GRF）毫微球、羧基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒、睾丸酮微球等。1.3.2. 静脉注射用脂质体各种抗癌药物等的脂质体均有研究，上市的有阿霉素、两性霉素、柔红霉素等。采用挤出冻干设备生产以及采用空白脂质体包合是发展脂质体的重要工艺改进。有报道将各种细胞因子如IFN-、IL-1、TNF-等包埋于脂质体中，静脉注射达缓释效果，改变体内的分布特性，更易进入细胞发挥作用、提高受体敏感性，提高细胞毒活性。值得一提的则是脂质体用作基因治疗的载体。脂质体可携带各种基因片段，保护基因不被核酸酶降解，并且脂质与细胞膜融合将目的基因导入细胞。脂质体介导的基因转移方法被美国癌症协会批准为应用于临床基因治疗的第一方案。1.3.3. 疫苗控释制剂疫苗控释制剂一次接种疫苗以达到完全免疫、提高接种类、减低接种费用是世界卫生组织疫苗发展规划的主要目标之一。目前进行的研究的疫苗控释制剂主要是微球或其它微粒制剂，通过材料的选择和包理程度，可控制疫苗释放速度，如速释及恒释，脉冲释放等。研究的疫苗包括类毒素疫苗如白喉、破伤风、气性坏疽、霍乱等，病毒疫苗如乙肝疫苗等、核酸疫苗及人工合成疫苗等。1.4. 植入给药系统 植入剂用植入方式给药，具有生物利用度高，血药浓度平稳且持续时间长达数月甚至数年等优点，其不足之处在于植入时需手术，在药效终了时仍需手术取出。近年来应用生物降解材料制备植入剂，经使用后，骨架材料可在体内酶的作用下降解成单体小分子被机体吸收，从而不需将其取出。2. 透皮给药制剂研究进展药物透皮给药系统（transdermal therapeutic system，TTS或transdermal delivery system，TDS）是指在皮肤表面给药，药物以恒定速度（或接近恒定速度）通过皮肤各层，进入体循环，产生全身或局部治疗作用的新制剂。自从1981年第一透皮吸收制剂Transderm Scop上市以来，已有多种药物透皮给药制剂上市。 近十年来，国内外学者对TTS进行了大量研究，几乎涉及到有关TTS的各个领域。 皮肤是人体的天然屏障，阻碍药物进入体内，数药物，即使是剂量低、疗效高的一些药物，透皮速率也难以满足治疗需要，成为研究开发TTS的最大障碍，如何保证足够量的药物透过皮肤进入体内达到治疗剂量，是TTS研究的重点，高新技术及方法的应用是解决问题的重要途径。 2.1. 影响药物透皮吸收的因素很多，主要有：药物的性质、制剂处方的组成、皮肤的条件。 2.1.1. 药物的理化性质直接影响药物的透皮吸收的快慢。许景峰等人测定了31种理化性质、结构和药理作用有很大差别的药物的透皮吸收速率，透过体外透皮实验得出了一系列结论，用来预测药物透皮吸收的难易。药物的分子量与药物的透皮速率之间呈一“Z”形图，可三段：分子量100250，255300，300400，在每一段内总趋势是分子量增大，透皮速率增加；但分子量再继续增大，则透皮速率显著下降。对固体药物而言，药物的熔点与药物的透皮速率呈负相关。药物的油水分配系数是影响药物透皮吸收的重要因素。皮肤的角质层是脂溶性组织，而活性表皮是水溶性组织。脂溶性大的药物易通过前者，而难进入后者；水溶性大的药物恰恰相反，因此药物的油水分配系数要适中，才有利于药物的透皮吸收。有人认为油水分配系数接近于1最好，有人认为正辛醇水分配系数约为1000时有最大透皮吸收速率，要具体药物具体分析。 针对药物的理化性质而采取的促透技术，主要是制备前体药物来改变药物的性质，以达到有利于透皮的目的。 2.1.2. 制剂处方的组成是可以采取促透技术最多的环节。通过在处方中加入促透剂、表面活性剂、赋形剂等以及调节基质的pH等，这些措施或者改变皮肤的性质，引起皮肤角质层发生可逆的改变：或者促进药物的释放、改变药物的存在状态等，目的都是为了提高药物的透皮吸收速率。 2.1.3. 皮肤的条件也是影响药物透皮吸收的因素。如果皮肤因创伤或病变导致角质层屏障破坏，则全部药物均可自由进入真皮，吸收速度和程度将大大增加，往往引起中毒，这种吸收已不是透皮吸收的问题了。超声促透技术和激光促透技术就是针对皮肤条件的两种比较新的促透技术。 2.2 目前用的促透技术可分为化学法和物理法。 化学促透技术是指通过促透剂来增加药物吸收，是目前促进药物透皮吸收的主要手段。其促透机理为：溶解皮肤脂质或使皮肤蛋白变性，增加类脂质骨架的无序性，从而促进药物在角质层扩散，增加药物在皮肤中的溶解度，使药物透皮吸收增加。 物理促透技术。主要是通过电磁场、超声波、激光等物理手段来促进药物的透皮吸收，物理促透技术最适宜于蛋白质、肽类和某些大分子药物的透皮吸收。由于需要特殊设备，限制了这类方法的应用。主要有以下几种： 1、离子电渗促透方法。该方法是促进大分子药物透皮最常用的方法，是使用生理学上可接受的电流驱动药物透过皮肤进入机体。该方法可以克服蛋白质、肽类药物透皮吸收的局限性，特别适合这类药物。研