化疗相关性肝损伤诊治ppt课件.ppt

化疗相关性肝损伤诊治 内容提要 药物性肝损伤概况和诊断 引起肝损伤的常见化疗药物 剂量调整 药物性肝损伤的高危因素 药物性肝损伤的防治 drug inducedliverinjury DILI 是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后 因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性 或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应 而导致的肝脏损伤临床表现可以从无任何症状 发展到急性肝衰竭 acuteliverfailure ALF 甚至死亡 药物性肝损伤 1 PharmacoepidemiolDrugSaf 1999 8 4 275 283 2 EurJClinPharmacol 2005 61 2 135 143 3 EurJGastroenterolHepatol 2007 19 1 15 20 4 PharmacoepidemiolDrugSaf 2006 15 4 241 243 药物性肝损伤的流行病学 美国在新英格兰杂志报道 占住院肝病患者的2 5 占成人肝病患者的10 占暴发性肝衰竭的25 50 我国 占住院肝病患者的1 5 占急性肝炎患者的10 占暴发性肝炎患者的12 2 中国DILI数据 抗肿瘤药物高居第5位 汇总1994 2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者 系统分析了中国DILI的药物构成状况 5 EurJGastroenterolHepatol 2013 25 825 829 最常见的五类药物依次为1 抗结核药 31 3 2 中草药 18 6 3 抗生素 9 7 4 非甾体抗炎药 7 6 5 抗肿瘤药 4 7 抗肿瘤药物与急性肝衰竭 2013年回顾分析38个国家 6370例肝衰竭患者结果显示 DILI引起的ALF的药物中 抗肿瘤药物位居第2位 11 9 的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起 2 1 AnnInternMed 2002 137 12 947 54 2 JClinPharmacol 2013 53 4 435 43 2002年 美国一项调查研究表明 DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因 1 Step1 最初的细胞损伤 直接细胞应激 线粒体抑制或代谢异常 特异免疫反应导致炎症细胞因子的释放Step2 线粒体功能损伤Step3 细胞凋亡及细胞坏死 1 RussmannS etal CurrMedChem 2009 16 23 3041 3053 2 DahabAA etal AnalMethods 2012 4 1887 1902 DILI机制 3步模型 炎症的循环级联放大反应 DILI激活的免疫细胞 反应产生炎症介质导致肝细胞死亡坏死的肝细胞释放炎症因子 发生炎症反应 循环作用刺激DILIStep1 3 对肝细胞死亡通路进一步发挥促进 调节作用 1 HoltMP etal TheAAPSJournal 2006 8 1 Article6 2 RussmannS etal CurrMedChem 2009 16 23 3041 3053 药物性肝损伤 排他性诊断 急性90 以上 3个月为界 慢性不足10 少数胆汁淤积型延迟 1年 多发生于给药后5 90天 诊断依据 基于病史 可疑用药 除外其他肝病 DILI的临床表现 绝大多数轻症患者没有相应的临床症状 少数有非特异性症状 症状明显者多为重症DILI的生化指标 谷丙转氨酶 ALT 主要指标 用于监测和调整药物用量谷草转氨酶 AST ALT的补充检查指标 不能单独使用碱性磷酸酶 APL 胆汁型和重型DILI的特异性参考指标总胆红素 TB 反应肝细胞损伤 预后和分型的重要指标 有与DILI发病规律相一致的时序关系 初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5 9Od内 停药后出现肝细胞型损伤的潜伏期 15d 出现胆汁淤积型和混合型肝损伤的潜伏期 30d 除慢代谢药物外 有停药后 肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8d内下降 5O 高度提示 或30d内下降 5O 提示 胆汁淤积型和混合型的血清ALP或TB峰值水平在180d内下降 5O 提示 既往是否有该药导致肝损伤的相关报道 必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤 再次用药反应阳性 有再次用药后肝损伤复发史 肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍 符合以上诊断标准的 或前3项中有2项符 加上第 项 可基本诊断为药物性肝损伤 DILI临床诊断标准 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期 即服药前已出现肝损伤 或停药后发生肝细胞型损伤的间期 15d 发生胆汁淤积型或混合型肝损伤 3Od 除慢代谢药物外 停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复 在肝细胞损伤型中 血清ALT峰值水平在30d内下降 5O 在胆汁淤积型或混合型中 血清ALP或TB峰值水平在180d内下降 5O 有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据 如果具备第 项 且具备第 项中的任何1项 则认为药物与肝损伤无相关性 可基本排除药物性肝损伤 DILI排除诊断标准 DILI的诊断流程 DILI的分型和分级 内容提要 药物性肝损伤概况和诊断 引起肝损伤的常见化疗药物 剂量调整 药物性肝损伤的高危因素 药物性肝损伤的防治 药物性肝损伤的常见高危因素 饮酒者老年 怀孕 儿童等基础疾病 糖尿病等 病毒性肝炎等慢性肝脏疾病1肝脏移植患者 既往原发性硬化性胆管炎史肥胖 尤其是中心性肥胖2伴用其他药物先前有特定药物发生不良反应病史遗传因素 1 沈志祥 中华血液学杂志 2012 33 3 252 256 2 GiordanoCM etal ClinLiverDis 2013 17 4 565 573 饮酒者 怀孕 饮酒者 酒精可以诱导细胞色素P2E1产生大量代谢产物和减少谷胱甘肽的含量 进而增加药物毒性怀孕 妊娠可加重肝脏负担 在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性 1 LucenaMI etal FundamClinPharmacol 2008 22 2 141 58 2 厉有名 中华肝脏病杂志 2004 7 12 445 446 年龄 性别 年龄 年龄大于40岁的DILI患者更易发生急性肝功能衰竭 其死亡及暴发风险更高急性小儿白血病肝损害发生率达到45 女性 女性患者发生急性肝衰竭的危险高于男性患者5 Fu女性用药毒性增加蒽环类药物女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降对阿霉素和表阿霉素的清除率女性 男性应用蒽环类后心脏毒性发生率女性2倍于男性由药物导致自免肝多发生于女性 1 LucenaMI etal FundamClinPharmacol 2008 22 2 141 58 2 SchmidtLE Gut 2005 54 5 686 90 基础肝病 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加肿瘤合并乙肝占10 以上合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35 65 非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素 1 BellLN etal SeminLiverDis 2009 29 4 337 47 2 LiangX etal Vaccine 2009 27 47 6550 6557 3 陈世耀 等 中华肝脏病杂志 2000 8 4 244 9 肝脏细胞色素P450 3A4 药物可的松阿霉素雌二醇吗叮晽长春新碱阿普唑伦芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡马西平克拉红霉素环孢霉素环磷酰胺 感染HBV 药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围 毒性增加 抑制 HBV感染对人肝细胞色素CYP4503A4酶活性影响 直接破坏肝细胞 肝功能损伤 伴用其他药物 药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长 联合化疗支持治疗用药多 止吐 抗感染 中药 解热镇痛药 治疗糖尿病和高血压药物药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效 毒性增加CYP4503A4与多种化疗药物代谢相关抗微生物药多为CYP4503A4抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加 主要表现为肝脏毒性 1 LucenaMI etal FundamClinPharmacol 2008 22 2 141 58 2 厉有名 中华肝脏病杂志 2004 7 12 445 446 遗传因素 药物代谢相关的基因变异可能导致药物毒性增加其发生率非常低 但往往是致命的在美国 每年约有120人死于因特异体质导致的接受常规剂量药物治疗引起的肝损伤 LeeWM etal ToxicologicPathology 2005 33 1 155 64 内容提要 药物性肝损伤概况和诊断 引起肝损伤的常见化疗药物 剂量调整 药物性肝损伤的相关因素 药物性肝损伤的防治 导致肝损伤的部分常用药物 1 FieldKM etal LancetOncol 2008 9 11 1092 101 2 KingPD etal TheOncologist 2001 6 2 162 176 3 RobinsonK etal DigDisSci 2003 48 9 1804 08 4 MindikogluAL etal DigDisSci 2007 52 2 598 601 25 化疗药肝脏毒性反应分级标准 CTCAE N 正常值上限 停药指征 2009年美国FDA针对所有DILI提出的建议 即在用药过程中出现以下任何l项者需立即停用可疑药物 1 ALT或AST 8 ULN 2 ALT或AST 5 ULN 持续2周以上 3 ALT或AST 3 ULN 并且TB或INR升高至1 5 2 ULN 4 ALT或AST 3 ULN 并有进行性加重的乏力 恶心 呕吐 右上腹痛征象 或发热 皮疹 嗜酸细胞增多 HymanZimmerman提出的Hy S定律 ALT 3 ULN 血清TB 2 ULN 由于此类DILI患者发生的肝细胞性黄疸 预后差 容易发展为急性肝衰竭 已经作为发生DILI后立即停药的指征 也被美国FDA作为DILI的非正式评价标准 再用药指征 无明显的肝脏基础疾病 脉冲式给药1 前次治疗出现ALT AST ALP 3级 TB 1毒性者 在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内酶降至1级 TB恢复正常后可以降低剂量再次重复使用该方案 2 如再次推迟3周 肝生化指标仍未恢复至上述水平则需要停用该方案 3 如果再次用药后出现ALT或AST 3 ULN或如果符合Hy s定律者 均需永久停药 再用药指征 无明显的肝脏基础疾病 口服或持续给药1 出现1 2级转氨酶升高 5 ULN 无论TB水平正常与否 即应停药并保肝治疗 当转氨酶降至 1级 TB水平正常 可减量后重新给药 3 若调整剂量后反复出现3 4级转氨酶升高 应停用该药 调整为肝毒性小 疗效相似的其他抗肿瘤药物 部分化疗药物肝损伤后剂量调整 FieldKM etal LancetOncol 2008 9 12 1181 90 内容提要 药物性肝损伤概况和诊断 引起肝损伤的常见化疗药物 剂量调整 药物性肝损伤的相关因素 药物性肝损伤的防治 1 仔细询问基础肝病和药物过敏史 2 选择性避免肝毒性化疗药物 3 尽量避免合并使用其他CYP450抑制剂 4 减少同时使用的药物的种类 能够预防吗 如何预防 抗肿瘤治疗期间 化疗期间密切监测肝功能变化不建议合并使用其他肝损嫌疑的药物 特别注意中药和中成药合并肝炎者 监测病毒载量 必要时抗病毒治疗有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物 有肝脏基础疾病患者 化疗后随访监测 HBV阳性患者的化疗 预防性使用保肝药物 合并基础肝病 老年 酗酒 营养不良等高危人群初治时有肝损伤者或 和HBV阳性者必须联合使用多种药物者联用其他慢性病药物治疗中药物过敏或DILI史者 预防性保肝 有以下情况需要密切注意肝功能 必要时预防性使用保肝药 文献复习 是否可以在抗肿瘤治疗前或同时对于有肝脏基础疾病患者或既往治疗后出现肝损伤的患者使用保肝的药物 目前仅有国内小样本 非随机的初步报告予以肯定 DILI的处理流程 对于起