子宫乳头状浆液性癌的研究新进展.doc

子宫乳头状浆液性癌的研究新进展青岛市立医院妇科孙宝治 发布时间：2010-07-28 返回首页任玉兰综述,王华英沈磊审校(复旦大学附属肿瘤医院妇科,上海200032)摘要子宫浆液性乳头状癌(UPSC)是子宫内膜癌中一种特殊的病理类型。它在组织病理上与卵巢乳头状浆液性癌十分相似,具有高度侵袭性,预后较差。在治疗上强调全面的手术分期,并辅以放疗和化疗。本文就这一疾病的临床病理、分子生物学和治疗等方面的研究进展作一个综述青岛市立医院妇科孙宝治关键词子宫乳头状浆液性癌;病理;基因;治疗中图分类号:R737.33文献标识码:A文章编号:1007-3639(2004)04-0383-04Research advances in uterine papillary serous carcinomaREN Yu-lan, WANG Hua-ying, SHEN Lei(Department ofGynecological Oncology, CancerHospital, Fudan University, Shanghai200032, China)Abstract:Uterine papillary serous carcinoma is a special pathological type of endometrial cancer. It is similar to ovarianpapillary serous carcinoma in histology and can have distant metastasis when it is still confined to the endometrium. As it is veryaggressive and has a rather poor prognosis, complete surgical staging is necessary in the treatment, assisted by radiotherapy andchemotherapy. In this review, the author discussed the recent research advances in uterine papillary serous carcinoma.Key wordsuterine papillary serous carcinoma;pathology;gene;treatment子宫乳头状浆液性癌(uterine papillary serous carcinoma, UPSC)是子宫内膜癌中恶性程度较高的一种病理类型。子宫内膜癌根据临床病理特征可分为两型,型即为常见的子宫内膜腺癌,患者相对比较年轻,具有内源性或外源性雌激素水平过高,确诊时多为早期,无或有浅肌层浸润,预后较好。型较为少见,与长期高雌激素状态无关,易发生深肌层浸润和远处转移,预后差,包括UPSC和子宫内膜透明细胞癌等类型。虽然早在1947年Novak即报道了具有乳头状结构的子宫内膜癌,然而直到1982年Hendrick-son1等才将这种类型正式命名为UPSC,并制订了细胞病理学诊断标准。由于它具有高度侵袭性,预后差,近年来越来越多地引起了人们的关注。一临床特征(一)发病情况UPSC占所有子宫内膜癌发病率的1.1%11.6%,几乎全部为绝经后妇女,平均发病年龄为6568岁23,比普通的内膜腺癌大810岁。(二)高危因素UPSC与普通的子宫内膜腺癌不同,与高血压、肥胖、糖尿病和长期高雌激素状态等因素无明显的相关性23。文献报道34USC患者中有糖尿病史的占11%19%,高血压史的占30%,肥胖的占5%,远低于在子宫内膜腺癌中所占的比例。值得注意的是UPSC患者具有个人或家族乳腺癌史的机率较高,分别为12.425%5和16%44%6,远高于子宫内膜腺癌,因此乳腺癌可能为UPSC的一个高危因素。近来有报道UPSC的发生与宫颈癌术后放疗有关7,但其确切的相关性有待于进一步的研究。(三)临床表现UPSC最常见的症状为绝经后阴道不规则出血,约占67%92.3%。其次为腹部和盆部症状,如腹部疼痛、腹水、盆部包块等,约占23%,这部分患者的症状与卵巢癌相似,但腹水量以中等多见,不似卵巢癌常为大量腹水。另外还有少数患者没有任何症状,仅表现为宫颈涂片异常3。(四)临床指标血清CA-125浓度在UPSC患者治疗后可观察到水平下降,复发时则升高,因此可作为反映疾病发展和预后估计的较好指标8。二分子生物学特征近年来关于UPSC分子生物学方面的报道较多,从基因水平对这一疾病的病因和发展等方面进行了解释。p53基因在UPSC中的过度表达情况已被广泛报道,这一基因被认为与UPSC的发生和发展有很大的关系。King等9曾报道在22例患者中16例(73%)检测到p53基因的过度表达,而且p53过度表达的患者的生存率明显低于无p53过度表达的患者。Kovalev等10也报道32例UPSC中有78%呈p53基因的过度表达,而且有53%可检测到p53基因的突变,而在高分化子宫内膜腺癌中仅为10% 20%。Sherman等11因此提出子宫内膜癌起源的二元假说,认为在长期雌激素作用下的慢通路导致子宫内膜腺癌的发生,而p53作用下的快速通路则导致侵袭性的UPSC的发生。由于UPSC患者合并乳腺癌的机率增加,并且可以检测到BRCA1和BRCA2基因的突变,因而有学者提出UPSC可能为遗传性乳腺-卵巢肿瘤综合症的一种表现形式。Hornreich等12最早在1999年报道了分别患有UPSC和卵巢乳头状浆液性癌(serouspapillary carcinoma of ovary, OSPC)的两姐妹同时被检测到BRCA1基因的突变,随后Lavie等在2000年13和2004年14分别报道了UPSC患者BRCA1和BR-CA2基因14.8%16.7%的突变率,并且合并个人或家族乳腺癌史的机率增加(25%;44%),提示UP-SC的发病可能与BRCA1和BRCA2基因突变有一定的关系,UPSC可能为遗传性乳腺-卵巢肿瘤综合症的一种表现形式。但也有学者持不同观点,Goshen等6对56例UPSC患者进行了BRCA1和BRCA2基因检测,未发现BRCA基因突变,从而得出相反的结论。因此,UPSC合并乳腺癌的机率增加可能还有其他基因突变的机制存在。另外,UPSC患者中还可检测到癌基因蛋白C-erbB2的高表达,提示C-erbB2基因的突变可能在UPSC的发生和发展中起了一定的作用15。三诊断UPSC的诊断,主要是依靠诊断性刮宫或手术获取子宫内膜的标本行病理学检查来确诊。组织学诊断标准采用1988年ISGP认可的,由Hendrickson等拟定的组织学诊断及病理分级标准,即:瘤组织以复杂分支的乳头状结构为主,其表面被覆的上皮细胞有明显异型性;乳头表面上有上皮细胞“出芽”现象和散在与成团的游离细胞,肿瘤细胞核深染,核分裂多见,有灶性坏死;约30%病例的肿瘤组织含有砂粒体。癌周的子宫内膜往往是萎缩的,有时UPSC可与子宫内膜样癌和透明细胞癌共存2,16。若肿瘤同时累及了卵巢,则需要与卵巢的原发肿瘤相区别,UPSC的特点为:(1)肿瘤主要位于子宫;(2)卵巢的浸润表现为卵巢门淋巴管内瘤栓,或在广泛腹膜播散的同时卵巢皮质有微小浸润灶1。Ambros等171995年报道内膜上皮内癌(edometrial intraepithelial carcinoma,EIC),多发生在内膜息肉内,特征为子宫表面上皮和(或)腺体被相似于浆液性癌的恶性细胞所替代,间质无侵袭。在细胞学和免疫组织化学上与UPSC具有同样的形态学和免疫组织化学特征,表现细胞分化差和p53强阳性,被认为是UPSC的原位癌。这一概念的提出有利于对UPSC进行早期诊断和早期治疗。四治疗(一)手术手术是目前治疗UPSC的主要方法,包括全面的手术分期和肿瘤细胞减灭术。全面的手术分期包括:腹腔细胞学,经腹全子宫和双附件切除术,大网膜切除或活检,腹膜活检,盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结清扫或活检18。全面的手术分期目前已被大多数学者所认可。由于UPSC在疾病早期就可以发生宫外转移,因而,临床分期常常低于手术分期。据报道,经过全面的手术分期,约69%87%的病例可以发现宫外转移19。即使对于病变尚局限于子宫内膜的非侵润性乳头状浆液性癌(noninvasive uterine papillary serous carcinoma),进行全面的手术分期也是很有必要的。据报道2021,高达50%62.5%的临床A期患者经过全面的手术分期发现了大网膜等处的远处转移,从而指导术后进行相应的辅助治疗。最佳肿瘤细胞减灭术是指使残余病灶的直径小于1 cm。行肿瘤细胞减灭术后残余病灶的大小对于患者的预后和生存期有很大的影响4。据Bristow等19报道,期患者的残余病灶1 cm和1 cm的中数生存期分别为26.2月和9.6月,存在显著性差异(P0.001)。(二)辅助治疗由于UPSC复发率和转移率极高,因而应在全面的手术分期和最佳肿瘤细胞减灭术的基础上,辅以化疗或放疗或者两者结合,以提高患者的生存率。放疗:对于UPSC的放疗,文献报道的方法不一,包括:全腹照射+盆腔外放疗、全盆腔放疗、腹主动脉旁放疗、阴道内放疗以及各种方法的联合,究竟何种更为有效目前尚无定论。Grice等22通过分析比较36例UPSC患者经全面的手术分期后,是否行术后辅助放疗的患者复发率和生存期的差异后提出,对经全面手术分期后的A期患者可不行术后辅助放疗,BB期患者建议行全盆腔放疗加腹主动脉旁照射,晚期(期和期)患者建议行全腹+盆腔外照射,同时行全身静脉化疗,以控制远处转移和复发。Turner等23对38例期患者行术后腔内放疗和化疗,结果显示高剂量率后装治疗加CA方案顺铂50 mg/m2,多柔比星(阿霉素,ADM)50mg/m2,环磷酰胺(CTX)500 mg/m2可取得较好的治疗效果。Mehta等24也报道对期和期患者行术后辅助放疗(包括全盆腔放疗和(或)阴道腔内放疗)可有效防止盆腔内复发。化疗:由于UPSC易于发生宫外远处转移,因而应用全身化疗来预防和控制远处转移是很有必要的。常用的化疗药物有:环磷酰胺(CTX),多柔比星,铂类(包括顺铂和卡铂),和紫杉醇(paclitaxel)等。尽管子宫乳头状浆液性癌和卵巢乳头状浆液性癌在病理学表面方面有很多相似之处,但目前的研究表明,对卵巢上皮癌有效的联合化疗对UPSC的疗效十分有限。Price等25应用顺铂、多柔比星及环磷酰胺(PAC)方案治疗30例UPSC,平均有效率为15%20%,对无转移的UPSC患者治疗的效果尚可,平均缓解期(PFI)为24月,对复发和转移者则效果较差,平均缓解期仅为7月。紫杉醇被认为是副作用较少的化疗药物之一,也被单独或联合用于UPSC的治疗。据Zanotti等26报道用紫杉醇加顺铂或卡铂方案治疗UPSC24例(期8例,期1例,期7例,期8例),作为术后辅助治疗平均缓解期为30月,对复发和转移病例平均缓解解期为9月。近来有人尝试将拓扑异构酶的抑制剂拓扑替康(topotecan)用于UPSC的治疗,平均缓解期可达25月,但其效果有待于进一步的观察27。现将各家报道的化疗方案及效果总结于表1。激素治疗:由于UPSC的雌激素和孕激素受体皆为阴性,故UPSC的治疗方案中一般不包含激素治疗。五预后UPSC的预后极差,大多数文献报道,期和期的五年生存率为35%-50%,期和期为015%20,23。出现复发和转移时,期和期几乎全部发生在盆腔,而期和期则多发生在腹部和肺等远处器官24。UPSC平均二年和五年的复发率为58%和67%,生存率为52%和43%,其中大部分的转移发生在上腹部、阴道和盆腔4,23,单纯盆腔外的转移较少见,仅占了17%。大多数学者认为UPSC的预后主要与手术分期、分级、淋巴脉管浸润(LVSI)和肌层浸润深度有关。但Goff等29通过对50例UPSC作预后分析,发现高分化和低分化的子宫肌层浸润或子宫外转移的发生率无差异;有无肌层浸润的淋巴结转移率、腹腔内转移病变率和腹腔冲洗液阳性率亦无显著性差异,因此认为分级和肌层浸润深度不能对UPSC的预后情况做出正确的判断;而有无LVSI者子宫外转移的发生率分别为85%和58%,故LVSI才是UPSC子宫外转移的预测因素。但亦有学者认为,上述结论的得出是由于没有进行全面的手术分期,Turner等23报道21例经全面手术分期后的A、B和IC期患者的五年生存率分别为100%、71%和40%,因此认为在全面的手术分期的基础上,肌层浸润深度可作为一个重要的预后因子。六展望从UPSC最早命名到现在已有20多年的历史,国内外很多学者对UPSC的病因、病理、基因、治疗及预后等各个方面进行了报道,加深了对这种疾病的了解。但由于UPSC的发病率较低,目前研究的病例数一般较少,并且大都是回顾性的研究,其结论的有效性有待于进一步的研究来证实。为了改善UPSC患者的预后,提高生存率,我们期待着大型临床随机对照试验对疾病的病因和全面手术分期后究竟何种辅助治疗方案较为有效等方面做出新的探索。参考文献1HendricksonM, Ross J, Eifel P, et al. 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