慢性肾脏病患者心血管钙化评估和防治的研究进展.doc

慢性肾脏病患者心血管钙化评估和防治的研究进展原创 白建梅 张凌CKDMBD论坛慢性肾脏病患者由于长期矿物质和骨代谢异常易引起骨外转移性钙化，心血管钙化是异位钙化中最严重的并发症，可致患者全因死亡和心血管死亡明显增加。慢性肾脏病患者除了传统的心血管钙化危险因素(如高龄、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、微炎症、吸烟等)，还包括钙、磷、甲状旁腺激素代谢紊乱等透析相关因素。因此，提高对慢性肾脏病患者心血管钙化的认识十分重要。血管钙化是一种全身性疾病，通常指动脉钙化。心血管钙化主要指主动脉钙化、中小动脉钙化、心瓣膜钙化和冠状动脉钙化。检查发现一处血管钙化往往提示全身多处血管钙化。慢性肾脏病患者心血管疾病显著高发，其原因主要是血管和心瓣膜的钙。有血管/瓣膜钙化的慢性肾脏病35期患者具有最高的心血管风险；随着肾功能的下降，慢性肾脏病患者心血管钙化的发生率逐渐增高。一、慢性肾脏病患者心血管钙化的评估（一）主动脉弓钙化通过胸部正位X线片可将主动脉弓钙化化分为4个等级：0级无可见钙化，1级见小斑点状钙化或一小块薄的钙化区域，2级见1个及1个以上厚度钙化区域，3级为环形钙化。Iijima和Hashimoto通过对239例无心血管疾病的患者进行回顾性研究，发现主动脉弓钙化是心血管事件的独立预测因子，主动脉弓钙化有望成为心血管事件的简易监测指标。（二）血管通路钙化Schlieper等对212例血液透析患者行动静脉内瘘X线片检查发现，49例患者存在血管通路钙化，存在血管通路钙化的患者累计生存时间为946 d，而无血管通路钙化的患者累计生存时间为1089 d，差异有统计学意义(P0.05)。Logistic回归分析显示，男性、糖尿病、长期透析是血管通路钙化的独立预测因素；K-M分析表明，血管通路钙化可增加血液透析患者全因死亡风险(HR=2.14，95CL为1.11-4.12，P=0.023)，同时增加其心血管疾病死亡风险(HR=1.79，95CL为0.81-3.97，P=0.14)；Cox回归分析证实，血管通路钙化是血液透析患者死亡率增高的独立预后因素。（三）简易血管钙化评分患者行骨盆平片+双手正位X线片检查，将骨盆平片(水平线位于股骨头切面，垂直线位于脊柱位置)、双手正位X线片各分为4部分(先以各双手作为一部分，再以掌骨上方做水平线进行分隔)，每个部位有/无血管线性钙化为1或0分，钙化总积分为08分，上述评分分别由2位有经验的放射科医师进行盲法阅片和评分。研究表明，血管钙化积分3的患者心血管死亡风险是其他人群的3.9倍(P=0.03)，心血管住院率是其他人群的2.8倍(P=0.02)，致死性或非致死性心血管事件发生风险是其他人群的2.3倍(P=0.04)。Adragao等在此研究基础上加用了腰椎侧位片评价，以L2，L3腰椎间隙分界，将腹主动脉分为上、下部分，每个部位有无线性钙化为1或0分，10个部分钙化总积分为010分。（四）腹主动脉钙化患者行腰椎侧位片检查，由两名放射科医生分别对患者第1至第4腰椎对应的腹主动脉前壁、后壁钙化情况进行盲法评分，依据kauppila半定量积分法计算腹主动脉钙化积分，根据腹主动脉前壁/后壁钙化斑块长度分别给予03分：0分无钙化，1分少量钙化(钙化范围小于1/3动脉壁长度)，2分中等钙化(钙化范围累及1/32/3动脉壁)，3分重度钙化(钙化范围大于2/3动脉壁长度)，患者总腹主动脉钙化积分024分。参考CORD研究方法，根据腹主动脉钙化积分将患者分为无或轻度钙化组(腹主动脉钙化4分)、中等钙化组(5分腹主动脉钙化15分)和重度钙化组(腹主动脉钙化16分)。据Wilson等报道，腹主动脉钙化与充血性心力衰竭、冠心病、心血管事件显著相关，即使在校正了传统的心血管危险因素(糖尿病、高血压、肥胖等)之后，相关性依然存在。Okuno等对515例血液透析患者平均随访51个月后发现，腹主动脉钙化与全因死亡率和心血管病死亡率显著相关。Eero等对6个欧洲国家的47个中心进行横断面研究后发现，伴有心血管疾病的患者腹主动脉钙化高于其他人群(13.90.4 vs 7.90.4；P1 mm。尽管心瓣膜钙化的发生率低于血管钙化，但心瓣膜钙化在正常成年人中210的比例仍不容忽视。Angela等对192例维持性血液透析患者进行心脏彩超检查后发现，62例患者存在心瓣膜钙化，对其平均随访17.9个月后46例患者死亡，其中50死于心血管疾病。伴有心瓣膜钙化的患者心血管疾病死亡率为22，而无心瓣膜钙化的患者心血管疾病死亡率为3(P400分的患者3年不良心血管事件的发生率为33.8，而冠状动脉钙化积分为0分的患者3年不良心血管事件的发生率仅为2.1。以冠状动脉钙化积分=0为参照，冠状动脉钙化积分介于101400之间的患者与冠状动脉钙化积分400分的患者不良心血管事件的风险分别为9.21(95CL为6.50-13.05)与22.22(95CL为16.08-30.71)。因此，冠状动脉钙化是导致心血管事件的重要危险因素，可作为慢性肾脏病患者预后评价的敏感指标。二、慢性肾脏病患者心血管钙化的防治心血管钙化不同于骨关节及软组织的转移性钙化，一旦形成则难以逆转，因此，心血管钙化的预防尤为重要。目前，临床上防治心血管钙化的方式除了预防传统的危险因素外，还要重视限制高磷饮食和充分透析。目前，有助于逆转心血管钙化的方式有以下几种：（一）不含钙的磷结合剂伴有高磷血症的慢性肾脏病患者心血管钙化明显增加，因此须积极降磷。而含钙的磷结合剂会增加异位钙化风险，同时高钙血症本身就是一个重要的心血管危险因素，因此推荐使用不含钙的磷结合剂。思维拉姆能通过改善血磷、全段甲状旁腺素、C反应蛋白、血脂、骨密度和骨结构重塑等预防冠状动脉钙化进展，降低患者心血管死亡率。研究表明，与含钙磷结合剂相比，思维拉姆能够有效地预防冠状动脉钙化进展，降低患者死亡率。Di Lullo等选择了170例二尖瓣或主动脉瓣钙化的慢性肾脏病34期门诊患者进行前瞻性观察研究，发现患者经过1年思维拉姆(1600mg，qd)治疗后心瓣膜钙化进展减慢。与其他磷结合剂相比，碳酸镧结合磷的能力最强，降磷效果最好。Ohtake和Kobayashi选择了52例血液透析患者行冠状动脉钙化评分，其中42例患者经碳酸钙降磷治疗6个月后再次行冠状动脉钙化评分，遂将这42例患者随机分成2组，分别接受碳酸钙/碳酸镧治疗，6个月后评估患者冠状动脉钙化积分。结果显示，42例血液透析患者经过首次6个月碳酸钙治疗后冠状动脉钙化积分显著增加，之后6个月降磷治疗中碳酸镧组患者冠状动脉钙化程度低于碳酸钙组(-288.91176.4 vs 107.1559.6，P=0.036)，且这两组患者冠状动脉钙化的比例也存在差异(-6.4 vs 41.2，P=0.024)，说明碳酸镧能够延缓血管钙化进展。（二）钙敏感受体激动剂西那卡塞可以活化甲状旁腺、肾脏和骨骼等组织中的细胞内钙敏感受体激动剂，增强对血钙水平变化的敏感性并产生相应反应。高钙血症时可以通过活化钙敏感受体直接抑制甲状旁腺激素的分泌以及1，25(OH)2D3的合成，还可通过减少甲状旁腺激素的分泌间接减少1，25(OH)2D3的合成并刺激降钙素的分泌，减少破骨细胞的形成和骨质吸收反应，使血钙离子向骨内转移，降低血钙、血磷以及钙磷乘积。动物实验已证明西那卡塞可以抑制血管钙化，临床研究显示西那卡塞可以延缓终末期肾脏病患者心血管钙化进展。Nakayama等通过对23例长期接受西那卡塞治疗(25mg，qd)的肾性继发性甲状旁腺机能亢进症患者进行为期4年的随访研究，通过多排螺旋CT检查主动脉瓣钙化面积指数，在西那卡塞治疗前12个月、治疗开始时、治疗后12个月、治疗后24个月以及治疗后36个月行主动脉瓣钙化面积指数测定，治疗前后患者甲状旁腺激素、血钙、血磷水平显著降低，钙磷乘积治疗前后变化为(67.47.9)mg2dL2vs(52.07.7)mg2dL2。尽管在随访期没有看到主动脉瓣钙化面积指数下降，但是患者在治疗后2436个月期间主动脉瓣钙化面积指数的增长显著减慢，证明西那卡塞可以减缓血管钙化进展。（三）选择性维生素D受体激动剂非选择性维生素D受体激动剂显著增加肠道钙磷吸收及骨钙动员，进而增加患者血管和软组织的钙化风险。而选择性维生素D受体激动剂帕立骨化醇则能够抑制血管钙化，其机制可能通过抑制血管中成骨细胞基因的表达，从而减少高钙高磷血症。有研究表明，骨化三醇与帕立骨化醇都能与动脉血管壁的维生素D受体结合，骨化三醇通过提高骨形态发生蛋白2及细胞核结合因子l水平而加重血管钙化，而帕立骨化醇通过减少钙化部位的转化生长因子B而抑制血管钙化。Ogawa等通过胸部X线片对65例血液透析患者进行主动脉弓钙化评估，然后嘱患者接受2年选择性维生素D受体激动剂治疗后再次评估主动脉弓钙化，发现主动脉弓钙化进展缓慢的患者较主动脉弓钙化进展迅速的患者接受选择性维生素D受体激动剂的量较多(125.5109.1)vs(84.881.1g)(P=0.0371)，证明选择性维生素D受体激动剂能改善患者的血管钙化。（四）甲状旁腺切除术甲状旁腺切除术能够有效地纠正甲状旁腺机能亢进，改善钙、磷代谢紊乱，延缓终末期肾脏病患者血管钙化进展。Daniel等对2001至2008年接受甲状旁腺切除术的慢性肾脏病5期患者行术前、术后冠状动脉钙化积分测量，平均随访5.1年后发现，19例行冠状动脉钙化积分检查的患者中有6例(32)冠状动脉钙化积分降低(每年降低10)，8例(42)术后冠状动脉钙化积分没有变化(每年1)，余5例冠状动脉钙化积分增加。冠状动脉钙化积分稳定的患者与冠状动脉钙化积分增加的患者相比，术后平均全段甲状旁腺素比值为251 vs 516pg/ml (P=0.02)，说明成功的甲状旁腺切除术能够有效地改善冠状动脉钙化积分。（五）硫代硫酸钠临床研究显示，硫代硫酸钠治疗转移性钙化和尿毒症钙化小动脉病有较好的疗效，其作用机制是硫代硫酸钠与体内游离钙形成可溶性硫代硫酸钙，减少钙盐沉积，硫代硫酸钠的抗氧化、消炎、镇痛作用具有重要作用。Adirekkiat和Sumethkul对87例血液透析患者行冠状动脉钙化积分筛查，冠状动脉钙化积分300分的患者予以一周两次静脉注射硫代硫酸钠，治疗4个月后硫代硫酸钠组动脉钙化进展人数占25，而对照组占63，排除干扰因素后，硫代硫酸钠能够延缓冠状动脉钙化积分进展。但硫代硫酸钠长期应用可致骨质疏松，其临床意义有必要进一步观察研究。（六）双磷酸盐近年来，有人提出，双磷酸盐可以预防血管钙化。双磷酸盐不仅能够阻止骨吸收，同时能够限制钙、磷在血管中的沉积，或影响血管平滑肌细胞中钠/磷共同转运子活性。还有人认为，双磷酸盐可能像焦磷酸盐一样直接作用于血管壁，抑制结晶形成。然而，目前尚无统一结论，有待今后进一步研究。（七）维生素K维生素K是骨钙蛋白羟化的辅助因子，一项小规模试验证明，维生素K能显著提高骨钙蛋白和MGP水平。啮齿类动物研究显示，维生素K2能减少血管钙化，但目前尚缺乏临床研究证据。慢性肾脏病患者心血管钙化发生率高，是影响患者预后的一个重要因素，因此须在长期的病程中动态监测慢性肾脏病患者心血管钙化的进展。临床上有多种方法(X线片或CT扫描)可以评估心血管钙化(如