慢性心力衰竭的药物治疗.ppt

慢性心力衰竭的药物治疗 2014中国心力衰竭指南解读 首都医科大学附属北京安贞医院心内科 心衰患者群日益庞大 四大原因 高血压人群庞大心衰的重要危险因素冠心病人群庞大心衰患者的重要来源人口老龄化问题日益严重心脏病患者存活时间延长 心力衰竭的定义 心力衰竭是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征 其主要临床表现为呼吸困难和乏力 活动耐量受限 以及液体潴留 肺淤血和外周水肿 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 心力衰竭的临床特点 典型症状 运动或休息时呼吸困难 乏力 典型体征 心脏扩大 心动过速 呼吸急促 肺部罗音 胸腔积液 颈静脉压力增高 外周水肿 肝脏肿大 心脏结构或功能异常的客观证据 心腔扩大 第三心音 心脏杂音 超声心动图异常 脑钠肽水平升高 心力衰竭的发病机制 心力衰竭发生发展的主线 心室重构心室重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构 功能和组成的变化 包括心肌细胞肥大 凋亡 胚胎基因和蛋白的再表达 心肌细胞外基质量和组成的变化 临床表现为心肌重量 心室容量的增加和心室形态的改变 心力衰竭的发病机制 心力衰竭是一种进展性疾病 代偿阶段 失代偿阶段 心室重构 神经内分泌机制的过度激活 SAS RAS 罪魁祸首 斩断这条通路才是硬道理 心衰治疗策略的转变 随着人们对心衰发病机制的深入探索 心衰的治疗策略发生了重大转变 强心利尿扩管 强心利尿扩管 抑制过度激活的神经内分泌 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 心力衰竭的分类 LVEF降低的心衰 HF REF 和LVEF保留的心衰 HF PEF 慢性心衰 稳定性心衰 失代偿性心衰 急性心衰左心衰竭 右心衰竭 全心衰竭 心力衰竭的分级 美国纽约心脏病协会 NYHA 分级I级 活动不受限 日常活动不引起心衰症状 II级 活动轻度受限 日常活动出现心衰症状 III级 活动明显受限 轻于日常活动出现心衰症状 IV级 不能从事任何体力活动 静息状态下有心衰症状 心力衰竭的分期 阶段 阶段A 有心衰的高危因素 无心脏结构或功能异常 无心衰症状和体征 阶段B 有结构性心脏病但是没有心衰症状和体征 阶段C 有结构性心脏病并且既往或目前有心衰症状和体征 阶段D 终末期心衰 需要特殊的治疗措施的难治性心衰 心衰的分期更加强调了从 防 到 治 的全面概念 以及不同阶段的治疗对策 这四个阶段 完全不同于NYHAI II III IV级的心功能分级 是二种截然不同的概念 慢性心力衰竭患者的临床评估 病史 症状 体征心衰病人就诊的主要原因运动耐量降低液体潴留因其他心脏疾病或非心脏疾病就诊时发现心功能不全或心室扩大 慢性心力衰竭患者的临床评估 心衰的常规检查心脏超声胸部X线心电图实验室检查生物学标志物血浆利钠肽心肌损伤标志物其它生物学标志物 心衰的特殊检查心脏磁共振冠状动脉造影核素心室造影及核素心肌灌注显像负荷超声心动图经食管超声心动图心肌活检 慢性心力衰竭患者的临床评估 慢性心力衰竭患者的临床评估 心衰程度的判断NYHA心功能分级6min步行试验 150m重度心衰150 450m中度心衰 450m轻度心衰 慢性心力衰竭患者的临床评估 判断液体潴留及其严重程度液体潴留征颈静脉充盈或怒张肝颈静脉返流征阳性肺部啰音肝脏肿大胸腔积液腹水下肢水肿短时间内体重增加是液体潴留的可靠指征 心力衰竭治疗效果的评估 NYHA分级6min步行试验超声心动图BNP测定生活质量评定 慢性HF REF的治疗 一般治疗 去除诱发因素监测体重调整生活方式限钠限水营养和饮食休息和适度运动心理和精神治疗氧气治疗 药物治疗 利尿剂ACEI 受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂ARB地高辛伊伐布雷定 利尿剂 抑制肾小管特定部位钠 氯重吸收 遏制心衰时钠潴留 减少静脉回流和降低前负荷 从而减轻肺淤血 提高运动耐量 对有液体潴留的心衰患者 利尿剂是唯一能充分控制液体潴留的药物 是标准治疗中必不可少的组成部分 有液体潴留证据的所有心衰患者均应给予利尿剂 类 C级 利尿剂的选择 襻利尿剂 呋噻米 是多数心衰患者首选药物 适用于有明显液体潴留或伴肾功能受损患者 呋噻米剂量 效应呈线性关系 剂量不受限制 噻嗪类用于有轻度液体潴留 伴高血压且肾功能正常的心衰患者 在肾功能中度损害 肌酐清除率 30ml min 时失效 氢氯噻嗪100mg d已达最大效应 再增量亦无效 新型利尿剂托伐普坦是血管加压素V2受体拮抗剂 仅排水不利钠 伴顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著 利尿剂的应用 小剂量开始 如呋噻米20 40mg d 氢氯噻嗪25 50mg d 或托拉塞米10mg d 并逐渐增量直至尿量增加 体重每日减轻0 5 1 0Kg 一旦病情控制 如肺部罗音消失 水肿消退 体重稳定 以最小有效剂量长期维持 维持期间 据液体潴留情况随时调整剂量 每日体重的变化是最可靠的检测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标 在利尿剂治疗的同时适当限制钠盐的摄入量 利尿剂应用 应用过程中 如患者出现低血压和氮质血症而无液体潴留 可能是利尿剂过量 血容量减少所致 应减少利尿剂剂量 如患者持续液体潴留 则低血压和液体潴留可能是心衰恶化 终末器官灌注不足表现 应继续利尿 并短期使用能增加肾灌注的药物如多巴胺 类 C级 非甾体类抗炎剂吲哚美辛能抑制多数利尿剂的利钠作用 特别是襻利尿剂 促进利尿剂的致氮质血症倾向 应避免使用 利尿剂抵抗 心衰进展和恶化时常需加大利尿剂剂量 最终再大剂量亦无反应时 即出现利尿剂抵抗 解决方案 静脉应用利尿剂如呋噻米静脉注射40mg 继以持续静脉滴注 10 40mg h 2种或2种以上利尿剂联合使用 应用增加肾血流的药物 如短期应用小剂量多巴胺100 250 g min 利尿剂的不良反应 电解质紊乱 低钾 低镁 低钠血症 神经内分泌激素的激活 激活内源性神经内分泌系统 特别是RAAS 因而 利尿剂应与ACEI以及 受体阻滞剂联合应用 低血压和氮质血症 过量应用利尿剂可降低血压 损伤肾功能 皮疹 听力障碍 正确合理应用利尿剂是心衰治疗成功的关键 剂量不足 液体储留降低ACEI的有效性 增加 blocker的危险性剂量过大 血容量减少 增加ACEI 及其它血管扩张剂 的危险 导致低血压 肾脏灌注不足 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI证实是能降低心衰患者死亡率的第一类药物 也是循证医学证据最多的药物 是治疗心衰的基石和首选药物 显著降低死亡率 因心衰住院和再梗死率 此作用独立于年龄 性别 左室功能及基线状态药物应用状况 ACEI的作用机制 抑制RAAS 竞争性阻断Ang 转化为Ang 降低循环和组织的Ang 水平 作用于激肽酶 抑制缓激肽的降解 提高缓激肽水平 缓激肽降解减少可产生扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的作用 ACEI的应用方法 小剂量开始 逐渐递增 每隔 周剂量加倍 直至目标剂量 调整到合适剂量后终身维持应用 起始治疗后1 2周内应监测血压 血钾和肾功能 以后定期复查 如果肌酐增高 30 为预期反应 不需特殊处理 但应加强监测 如果肌酐增高超过30 应减量 如仍继续升高则停用 ACEI的制剂和剂量 ACEI应用要点 全部心衰患者除有禁忌证或不能耐受 ACEI需终身应用 突然撤除ACEI有可能导致临床状况恶化 应予避免 ACEI症状改善往往出现于治疗后数周至数月 即使症状改善不显著 ACEI仍可减少疾病进展的危险性 ACEI与 受体阻滞剂合用有协同作用 ACEI与阿司匹林合用无相互不良作用 对冠心病患者利大于弊 ACEI治疗早期可能出现一些不良反应 但一般不影响长期应用 ACEI一般与利尿剂合用 如无液体潴留可单独应用 一般不需补充钾盐 ACEI禁忌证 禁忌证 严重血管性水肿 无尿性肾衰及妊娠妇女以下情况须慎用 双侧肾动脉狭窄 血肌酐水平显著升高 265 2 mol L 3mg dl 高钾血症 5 5mmol L 伴症状的低血压 收缩压 90mmHg 需经其他处理 待血流动力学稳定后再决定是否应用ACEI 左室流出道梗阻 ACEI的不良反应 低血压 常见 在治疗开始几天或增加剂量时易发生 肾功能恶化 重度心衰NYHA 级 低钠血症者 易发生肾功能恶化 起始治疗后1 2周内应监测肾功能和血钾 以后需定期复查 高血钾 ACEI阻止RAAS而减少钾的丢失 可发生高钾血症 肾功能恶化 补钾 使用保钾利尿剂 尤其并发糖尿病时尤易发生高钾血症 严重者可引起心脏传导阻滞 ACEI的不良反应 咳嗽 干咳 见于治疗开始的几个月内 需排除其他原因尤其肺部瘀血所致咳嗽 是其作用机制之一 能忍则忍 尽量不停药 如持续咳嗽 影响正常生活 可考虑停用并改用ARB 血管性水肿 较为罕见 1 可出现声带甚至喉头水肿等严重状况 危险性较大 多见于首次用药或治疗最初24h内 受体阻滞剂 负性肌力药 治疗初期对心功能有抑制作用 LVEF 长期治疗 3个月时 则改善心功能 LVEF 治疗4 12个月 能降低心室肌重和容量 改善心室形状 提示心肌重构延缓或逆转 长期治疗改善临床状况和左室功能 降低死亡率 35 住院率 28 36 显著降低猝死率 41 44 ACEI 受体阻滞剂两种药物同时应用抑制神经内分泌系统 可产生相加的有益效应 受体阻滞剂应用要点 慢性收缩性心衰 NYHA 级病情稳定患者 以及阶段B 无症状性心衰或NYHA 级的患者 LVEF 40 除非有禁忌证或不能耐受外均需无限期终身使用 受体阻滞剂 NYHA 级心衰患者 需待病情稳定 4天内未静脉用药 已无液体潴留并体重恒定 后 在严密监护下由专科医师指导应用 应在ACEI和利尿剂基础上加用 受体阻滞剂 起始治疗前患者应无明显液体潴留 体重恒定 利尿剂维持在最适剂量 受体阻滞剂应用要点 清晨静息心率55 60次 分 即为 受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受量之征 不宜低于55次 分 也不按照患者治疗反应来确定剂量 受体阻滞剂应用需监测低血压 液体潴留和心衰恶化 心动过缓 房室阻滞及无力等不良反应 酌情采取相应措施 推荐应用琥珀酸美托洛尔 比索洛尔和卡维地洛 从极小剂量开始 每2 4周剂量加倍 结合中国国情 也可应用酒石酸美托洛尔平片 症状改善常在治疗2 3个月后才出现 即使症状不改善 亦能防止疾病的进展 不良反应常发生在治疗早期 一般不妨碍长期用药 受体阻滞剂制剂及剂量 受体阻滞剂与ACEI合用 应用 受体阻滞剂前 ACEI不需用至高剂量 应用低或中等剂量ACEI加 受体阻滞剂的患者较增加ACEI剂量者 对改善症状和降低死亡的危险性更为有益 两种药物的合用孰先孰后并不重要 关键是二药合用才能发挥最大益处 因而在应用低或中等剂量ACEI的基础上 及早加用 受体阻滞剂 既易于使临床状况稳定 又能早期发挥 受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用 受体阻滞剂的禁忌证 支气管痉挛性疾病 心动过缓 心率 60次 分 度及以上房室阻滞 心衰患者有明显液体潴留 需大量利尿者 暂时不能应用 应先利尿 达到干体重后再开始应用 受体阻滞剂不良反应监测 低血压 一般于首剂或加量的24 48小时内发生 常无症状 重复用药后可自动消失 首先考虑停用可影响血压的药物如血管扩张剂 减少利尿剂剂量 也可考虑暂时将ACEI减量 液体潴留和心衰恶化 起始治疗前 应确认患者已达到干重状态 如用药期间心衰有轻或中度加重 首先应加大利尿剂和ACEI用量 以达到临床稳定 如病情恶化 受体阻滞剂宜暂时减量或停用 避免突然撤药 减量过程应缓慢 病情稳定后再加量或继用 受体阻滞剂 必要时可短期静脉应用正性肌力药 受体阻滞剂不良反应监测 心动过缓和房室阻滞 与 受体阻滞剂剂量大小相关 在增量过程中危险性逐渐增加 若心率 55次 分 或伴眩晕等症状 或出现 度AVB应减量甚至停药 注意药物相互作用的可能性 停用其他可引起心动过缓药物 无力 多在数周内缓解 某些可很严重需减量 如无力伴外周低灌注 则需停用 稍后再重新应用或换用其它型 受体阻滞剂 醛固酮受体拮抗剂 独立于Ang 和相加于Ang 的对心肌重构的不良作用 特别是对心肌细胞外基质 衰竭心脏中心室醛固酮生成及活化增加 且与心衰严重程度成正比 短期使用ACEI或ARB均可降低醛固酮水平 但长期应用时醛固酮水平却不能保持稳定 持续的降低 即 醛固酮逃逸 在ACEI基础上加用醛固酮受体拮抗剂 进一步抑制醛固酮的有害作用 可望有更大的益处 降低全因死亡率 心源性猝死 心血管死亡和因心衰住院率 醛固酮受体拮抗剂应用要点 适用于中 重度心衰 NYHA 级患者 AMI后并发心衰且LVEF 40 患者亦可应用 螺内酯起始量10 20mg d 目标剂量20mg d 不推荐用大剂量 依普利酮 初始剂量12 5mg d 目标剂量25 50mg d 开始治疗后停止使用补钾制剂 避免高钾食物 曾有过低钾性心律失常需大量补钾者 可继续补钾 但应减低剂量 醛固酮受体拮抗剂应用要点 同时使用大剂量的ACEI 可增加高钾血症的危险 避免使用非甾体类抗炎药物和COX 2抑制剂 尤其是老年人 可以引起肾功能恶化和高血钾 监测血钾和肾功能 血钾 5 5mmol L即应停用或减量 及时处理腹泻及其他可引起脱水的原因 螺内酯可出现男性乳房增生症 可逆性 停药后消失 醛固酮受体拮抗剂禁忌证及慎用情况 高钾血症和肾功能异常 此两种状况列为禁忌 有发生此两种状况潜在危险的慎用 继发性高钾血症发生率高达24 其中50 患者的血钾 6mmol L 另外 由于具有较弱的利尿作用 可致血容量降低 进一步增加肾功能异常和高钾血症的发生率 应用醛固酮受体拮抗剂应权衡其降低心衰死亡与住院的益处和致命性高钾血症的危险之间的利弊 血管紧张素 受体拮抗剂 理论上可阻断所有经ACE途径或非ACE途径生成的Ang 与AT1受体结合 从而阻断或改善因AT1受体过度兴奋导致的诸多不良作用 可能通过加强Ang 与AT2受体结合发挥有益效应 对缓激肽代谢无影响 一般不引起咳嗽 但不能通过提高血清缓激肽浓度水平发挥可能的有利作用 ARB在心衰治疗中的地位逐渐提高 临床试验表明 ACEI 醛固酮受体拮抗剂能显著降低心衰患者总死亡率 而ACEI ARB则不能 ARB的应用 适应证 基本与ACEI相同 推荐用于不能耐受ACEI的患者 类 A级 也可用于经利尿剂 ACEI和 受体阻滞剂治疗后临床状况改善仍不满意 又不能耐受醛固酮受体拮抗剂的有症状心衰患者 b类 A级 小剂量开始应用 逐步增加至目标剂量或最大可耐受剂量 ARB各种剂型均可考虑使用 其中坎地沙坦 缬沙坦和氯沙坦证实可降低死亡率和病残率的有关证据较为明确 ARB应用中需注意的事项同ACEI 如要监测血压 肾功能和血钾等 ARB的制剂及剂量 地高辛 改善症状和心功能 提高生活质量和运动耐量 停用地高辛可导致血流动力学和临床症状恶化 对总死亡率的影响为中性 正性肌力药中唯一长期治疗不增加死亡率的药物 且可降低死亡和因心衰恶化住院的复合危险 主要益处与指征是减轻症状与改善临床状况 在不影响生存率的情况下降低因心衰住院的危险 安全 耐受性良好 不良反应主要见于大剂量时 但治疗心衰并不需要大剂量 地高辛的作用机制 心肌细胞膜Na K ATP酶抑制 促进Na Ca2 交换 胞内Ca2 水平提高 正性肌力作用 假说 洋地黄并非只是正性肌力药物 且可通过降低神经内分泌系统的活性起到一定的治疗心衰作用 地高辛应用要点 主要目的 改善慢性HF REF患者的临床状况 适用于已应用ACEI ARB 受体阻滞剂和利尿剂治疗 而仍持续有症状的心衰患者 重症患者上述药物可同时应用 适用于伴快速心室率的房颤患者 合用 受体阻滞剂对运动时心室率增快的控制更为有效无明显降低心衰患者死亡率的作用 不主张早期应用 亦不推荐应用于NYHA 级患者 维持量疗法 0 125mg 0 25mg d 老年或肾功能受损者剂量减半 控制房颤的快速心室率剂量可增加至0 375 0 5mg d 地高辛的不良反应 主要见于大剂量时 包括 心律失常 早搏 折返性心律失常和传导阻滞 胃肠道症状 厌食 恶心和呕吐 神经精神症状 视觉异常 定向力障碍 昏睡及精神错乱 常出现于血清地高辛药物浓度 2 0ng ml时 也可见于地高辛水平较低时 无中毒者和中毒者血清地高辛浓度间有明显重叠现象 特别在低血钾 低血镁 甲状腺功能低下时 地高辛禁忌证和慎用的情况 伴窦房传导阻滞 二度或高度AVB患者 禁忌使用地高辛 除非已安置永久性心脏起搏器 AMI急性期的患者 特别是有进行性心肌缺血者应慎用或不用 与能抑制窦房结或房室结功能的药物 如胺碘酮 受体阻滞剂 合用时须谨慎 奎尼丁 维拉帕米 胺碘酮 克拉霉素 红霉素等与地高辛合用时可使地高辛血药浓度增加 增加地高辛中毒的发生率 需慬慎 地高辛宜减量 伊伐布雷定 窦房结起搏电流 If 的一种选择性特异性抑制剂 以剂量依赖性方式抑制If电流 降低窦房结发放冲动的频率 从而减慢心率 适用于窦性心律的HF REF患者 使用ACEI或ARB 受体阻滞剂 醛固酮受体拮抗剂 已达到推荐剂量或最大耐受剂量 心率仍然 70次 分 并持续有症状 NYHA 级 可加用伊伐布雷定 a类 B级 不能耐受 受体阻滞剂 心率 70次 分的有症状的患者 也可使用伊伐布雷定 b类 C级 伊伐布雷定 应用方法 起始剂量2 5mg bid 根据心率调整用量 最大剂量7 5mg bid 患者静息心率宜控制在60次 分左右 不宜低于55次 分 不良反应 心动过缓 光幻症 视力模糊 心悸 胃肠道反应等 均少见 神经内分泌抑制剂的联合应用 ACEI与 受体阻滞剂 临床试验已证实两者有协同作用 可进一步降低CHF患者的死亡率 已是心衰治疗的经典常规 应尽早合用 两药合用称为 黄金搭档 两药合用后可交替和逐步增加剂量 分别达到各自的目标剂量和最大耐受剂量 为避免低血压 两药可在一天中不同时间段服用 神经内分泌抑制剂的联合应用 ACEI与醛固酮受体拮抗剂 两者联合进一步降低慢性心衰患者的病死率 类 A级 但要严密监测血钾水平 通常与排钾利尿剂合用以避免发生高钾血症 黄金搭档 醛固酮受体拮抗剂 金三角 金三角 应成为慢性HF REF的基本治疗方案 ACEI与ARB 有争论 临床试验结论并不一致 ACEI ARB与醛固酮受体拮抗剂 禁用 有争议的药物 血管扩张剂 直接作用的血管扩张剂在CHF治疗中并无特殊作用 类 A级 无证据支持应用 受体阻滞剂治疗心衰患者 类 B级 硝酸酯类常被合用以缓解心绞痛或呼吸困难的症状 a类 C级 治疗心衰则缺乏证据 近期报告硝酸酯类和肼屈嗪二者合用的A HeFT试验显示 对非洲裔美国人种族有益 但不适于中国 有争议的药物 中药治疗 已有以生物标记物为替代终点的研究 暂无以死亡率为终点的研究 有争议的药物 能量代谢药物 曲美他嗪 辅酶Q10 左卡尼汀在心衰治疗方面进行了有益的探索性研究 但总体证据不强 缺乏大样本前瞻性研究 曲美他嗪近几年国内外更新的冠心病指南中获得推荐 故心衰伴冠心病可考虑应用 有争议的药物 他汀类 不推荐他汀类药物治疗心衰 但如慢性心衰患者的病因或基础疾病为冠心病 或伴其它状况需要常规和长期服用他汀类药物的 仍可应用 有争议的药物 CCB 慢性HF REF患者应避免使用大多数CCB 尤其是短效的二氢吡啶类以及具有负性肌力作用的非二氢吡啶类 心衰患者并发高血压或心绞痛需用CCB时 可选择氨氯地平或非洛地平 正性肌力药物的静脉应用 由于缺乏有效的证据并考虑到药物的毒性 对慢性心衰患者不主张长期间歇应用 阶段D患者可作为姑息疗法应用 心脏移植前终末期心衰 心脏手术后心肌抑制所致的急性心衰可短期应用3 5天 应用方法 多巴酚丁胺剂量为100 250 g min 多巴胺剂量为250 500 g min 米力农负荷量为2 5 3mg 继以20 40 g min 均静脉给予 抗凝和抗血小板药物 心衰伴有明确动脉粥样硬化疾病如CHD或MI后 糖尿病和脑卒中而有二级预防适应证的患者必须应用阿司匹林 类 C级 心衰伴AF的患者应长期应用华法林抗凝治疗 并调整剂量使国际标准化比率在2 3之间 类 A级 有抗凝治疗并发症高风险但又必须抗凝的心衰患者 推荐抗血小板治疗 b类 C级 单纯扩张型心肌病患者伴心衰 如无其他适应症 不需应用阿司匹林 抗凝和抗血小板药物 窦性心律患者不推荐常规抗凝治疗 但明确有心室内血栓 或者超声心动图显示左心室收缩功能明显降低 心室内血栓不能除外时 可考虑抗凝治疗 a类 C级 不推荐常规应用抗血小板和抗凝联合治疗 除非为急性冠脉综合征患者 类 A级 大剂量的阿司匹林和非甾体类抗炎药都能使病情不稳定的心衰患者加重 小结 小结 慢性HF REF药物治疗流程 有充血症状 体征 无充血症状 体征 利尿剂 ACEI ARB 受体阻滞剂 ACEI ARB 受体阻滞剂 仍NYHA 级 LVEF 35 加醛固酮受体拮抗剂 仍NYHA 级 LVEF 35 窦性心律且心率 70次 分 仍NYHA 级 LVEF 45 加伊伐布