欧洲药典适用性证书化学纯度和微生物质量文件的内容.doc

欧洲药典适用性证书化学纯度和微生物质量文件的内容申请表新COS证书请求连同相关附件都要完成（可从EDQM网站下载）。文件应该按照CTD格式提供除非有正当理由。参考插入指南以协助申请人。它仍然是声请人的责任以保证所有立法和指南，修订或维持，适当时在申请中考虑。参照的指南在每一部分提供这部分所期望的有用的信息。然而，这个列别表不应该被当做综合万象。药用物质（2034），发酵产品和TSE风险产品通则的要求应该被重视，适当时。申请连同1或2个一次检测足够量（通常10g）的有代表性的商业批的样品提供给EDQM证书秘书处。适用时。要求修订专论是杂质样品也要求提供，和/或如果用附加的方法控制相关物质附加到证书中，EDQM实验室可能检查。1.4 专家信息专家的简历要显示出他在这个领域的经验。2.3QOS按照QOS格式给一个文件内容的摘要。期望QOS应该讨论欧洲药典专论控制活性物质质量的能力。特别是申报的潜在杂质，或则选择方法的必然性。尤其注意可能的杂质检测被忽略是要给出合理的理由，例如由于任意批号的实际值都是未检出或者使用特殊的方法生产不可能存在。这个报告应该签名和日期。3.2.S.1综合信息物质商业化历史：在欧洲被许可的药品许可历史摘要包含用指确定方法生产的物质，国家名称、产品名称和商业化日期。要清晰说明产品是否用作兽用。关于物质递交国家许可当局的活性主文件也要提供。管理形式的相关部分应该给出这些信息。声明：生产者要提供生产者按照递交文件和GMP指南履行的签字的声明，最好使用管理的形式。3.2.S1.1命名欧洲药典专论名称，INN名，其他名称以及文件中使用的任何实验室代号。3.2.S1.2一般属性对于物理特性，如果不止一个级别被生产， 生产者不妨递交一个或更多的文件取决于是否单独申请，例如是：压缩的，特殊粒度，特定的多晶构形（专论不限制单晶的）。在任何情况下不同质量都要符合专论指定的一般水平。如果一个文件中有多于一个的级别（如仅要求一个证书），批分析结果，涉及的杂质档案，应该包括所有级别。在证书的副标题中提及不同的级别是可选择的（管理形式上应该清晰）。无论怎样，当这些不同的级别杂质控制要求不同的规格/方法时不能申请一个证书覆盖不同级别；在这种情况下需要独立的证书，相关的级别将在证书副标题中提及。对于欧洲药典中没有描述的级别，表述物理级别检测的规格应该给出所用的分析方法和物理性质的特性一样。另一方面生产者想要递交每个级别的单独文件以获得每个级别的分别的证书，也将在证书副标题中提及（管理形式上应该清晰）。它应该注明：l 正如药用物质（2034）一般通则的解释，如果是在个别专论中特别注明的只接受由不同的活性物质或辅料生产的混合物。适当的测试方法和添加的限度都要提供。l 关于无菌无热源或细菌内毒素应该指明和参照给出专论的相关测试（无菌/鲎试剂/致热源）和应该鉴别灭菌的方法，应该在证书上说明。无菌活性物质书面证书(P A/ P H/ CEP/T0( 6) 13,1R)应考虑。在CEP中引入无致热源/细菌内毒素仅仅是可能性当专论预见到时。如果两个级别都生产就需要单独分开的文件（非无菌和无菌，不致热的/无细菌内毒素和非不致热原/无内毒素物质）。在特定情况下专论覆盖物质不同级别（如液体乳糖或乳糖钠溶液，各种浓度二甲硅油，粘性物质），CEP副标题中可能提到不同的级别如果浓度/粘度等在专论范围内，也如果专论注明需要标识特殊的级别。3.2.S.2.1 生产者如果单一的确定的工艺和/或测试涉及不同的地点/设施，应该解释清楚哪一个生产步骤在哪一个生产地点，地点名称、地址都应提及。3.2.S.2.2生产工艺描述和工艺控制提请申请者适用时发酵产品和带有TSE风险的产品一般要求关注：应该提供下面的信息：u 一个轮廓（工艺流程图，包括起始原料和所有中间体的分子结构式）u 生产方法描述，包括所有工艺步骤，从起始原料开始到任何独立的中间体，直到最后的活性物质。u 每个生产步骤的详细描述，包括溶剂、试剂、催化剂、反应条件、中间体的信息，是分离物，是纯的、生产典型商业批量工艺中使用的所有原料的量、每个工艺步骤单批中间体的收率都应该被说明。特别强调包括精制的最终步骤都应给出。u 生产者用确定的方法，与文件中提到的批相对应的积累经验的最大批量应该说明。产品还要生产商业批（仅生产中试规模批号），批准证书要马上提供扩大规模给EDQM。对于无菌产品，一个无定量的可选择的批量是不合适的。u 在半合成生产的物质中，发酵的起始原料应该被充分描述。应该讨论从发酵工艺携带的杂质到最终成品的可能性。每个供应商都要给出关于不使用动物来源的起始原料来生产的声明。注意产品仅进行一个发酵起始原料的纯化精制或成盐，不能作为半合成产品考虑，所以应该和发酵产品一样要求。u 不同的生产地点和不同的生产方法，或者二选其一，可先用一个单独的文件描述来提供每种规格和杂质档案准确一致的证明。如果生产涉及到的生产者/设施多于一个，每个部分的职责应该清楚指明。u 无论使用什么类型的生产工艺，是不允许选择的，除非它们都已作为第二、第三部分很清晰的确定和描述。批分析结果应该和选用的不同的工艺相对应，以证明它们的杂质档案无显著差异。有可能会影响到规格。如果不符合规定，申请人必须修订文件删除一个或多个产品结果不符合“标准”档案的选择。删除的选项可以包括在另一个证书的进一步申请中。如果返工（例如，工艺中描述的一个步骤的重复应用）是可能的，它也应该包括在文件中，作为程序上的选择来对待。通常再加工（与工艺描述中不同）是不接受的，因为这意味着使用不同的溶剂，会导致规格的变化和杂质档案的变化。应该对使用这种工艺生产的做单独的证书申请。可以接受反应试剂、中间体、成品的回收（从母液或滤液中），要提供回收批准的程序和回收的物料符合进一步使用的适当的规格。规格也要描述。无论如何，正常工艺得到的没有精制纯化的回收品应该考虑再加工，否则是不接受的。可以接受成品生产批的混合以得到大的批量，那么合并做混合批的每个批号在混合前应该是单独检验并合格的。3.2.S.2.3物料控制提供原料和溶剂适当的规格。如果物料循环使用，循环的物料要提供合理的规格，清晰规定使用的生产步骤。如果一类溶剂存在在一个生产使用的溶剂中，如苯在甲苯中，应该引入适当的限度和分析方法来控制。申请应该建议并证明，考虑作为起始原料的物料是合理的，起始物料应该充分描述，提供包括杂质档案的完整的规格。如果起始原料中相关物质有适当的接受标准来控制，杂质存在在起始原料中的可能性可以用不变的工艺来支持或者作为衍生物被讨论。应该给出用来保证起始原料质量的分析控制的描述。如果生产工艺中使用任何动物衍生物料，应该提供相关菌毒安全和TSE数据。起始原料来源于植物的应该充分描述确定适宜性，建立污染物档案并提交。至于一个合成路线由一步或少数几步的情况，起始原料的生产要充分详细，至少有详细的规格，特别是包括残留溶剂和催化剂的杂质档案。作为一种选择，适用时可以在COS中描述起始原料。应该注明起始原料供应商，不止一个供应商时要给出不同供应商所生产成品的批分析结果。3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制任何关键步骤都应该被识别，提供关键步骤进行的检测和接受的标准，应该描述进行的中间控制，提供生产中分离出的中间体的质量和控制信息。3.2.S.2.5工艺验证和评价根据情况提供工艺验证和评价研究，尤其是包括过滤和无菌处理的无菌工艺应该验证。所以要求证书副标题提及无菌时，文件中要有验证的数据，应该考虑欧洲药典正文5.1的要求。另外，无菌工艺要求充分描述，包括无菌过滤，过滤前最大接受生物负载，使用的微生物保持过滤器的类型和它的孔径（孔径大小0.22um或更小的被接受不用更进一步的理由）。任何中间控制（如完整性过滤器），内包材无菌的方法也一样。CEP持有人和MA持有人应该意识到活性物质无菌处理后作为药品使用，例如无菌粉末分发到无菌包装中，活性物质的无菌处理应该是生产工艺的一部分，因此，药品申请资料要提供充分的数据或者发证机关从EDQM要求评估报告。当专论指出工艺特定的额外要求（例如在专论的生产部分），也要参照一个指定的测试证明符合这方面要求。对于生物物质（如肝素钠）文件应该包括适当的灭活和去除传染病。3.2.S.3.1结构说明和其他特征3.2.S.3.2杂质相关物质药用物质（2034）综合专论中相关物质部分和药用物质杂质控制指南的要求都要符合。应该证明依据综合专论建立的申请中控制杂质的方法是适当的。此外，通则药用物质杂质控制（5.10）的规定也要考虑。起源于合成路线或降解的可能的杂质都要列出并讨论，指明它们的来源（起始原料、试剂、溶剂、催化剂、中间体、降解产品），控制的杂质连同使用的分析方法一起提供。提供产品中相关物质目录。活性物质批号中发现的相关物质应该和专论（存在的）透明度声明中的相关物质比较，连同它们的一般水平和建议的限度。必须讨论专论方法对控制物质质量的适当性，尤其是发现在专论相关报告阀值和忽略限以上的额外附加的杂质（如没有列在专论透明度声明里的）必须证明是否被专论控制，要提供保留时间，相对比移值，检测线和定量限。如果专论不控制这些附加杂质，应该建议适当的被验证的附加测试。应该给出产品和中间体不例行检测的杂质不存在的证据。产品生产批的色谱图适当缩放和注释，及峰面积结果都应该提供。存在额外附加的相关物质（那些在专论中未提到的），它们应该按照药用物质一般专论中相关物质（2034）来考虑（对应于ICH新药物杂质指南注解CPMP/ICH/2737/99）。建立的限度要合理，尤其是它们出现在鉴别阀值和资格阀值以上，适当时可以选择，可以用其他方法（物质的杂质档案比得上市场上的产品）来证明，相关物质除了药用物质（2034）通则中相关物质的要求，要包括附加杂质、合格限度、应该建议，并应该提供毒理数据。特别对于有毒杂质，确定接受水平是关键问题，EMEA CHMP指南关于遗传毒性杂质的限度（EMEA/CHMP/QWP/251344/2006）2007年1月生效，适用于指南范围中描述的现有活性物质的新申请。一个特定讨论作为杂质整体讨论的一部分应该和关于潜在遗传毒性杂质一起提供。如果遗传毒性杂质易于存在在物质中，那么，在CEP申请文件中要证明符合指南的要求。对于可能降解产品的讨论，参照实际稳定性研究的数据或强力降解测试的数据，或者参照有帮助的文献。无论如何，如果证书不要求提及复验期的话，不要求来源于正式稳定性研究的结果。如果描述的是可选择性的合成路线，那么每条路线的可能性杂质都要分别讨论。其它杂质应该讨论有毒试剂残留。如果专论中未提供适当的测试，应建议适用的适当的限度和检测方法。ICH残留溶剂指南中没有提到的酸碱残留（如盐酸、有机酸），如果专论中没有提供适当的测试（PH、酸度或碱度），也应该被讨论。关于乙二胺残留，根据重复剂量毒性和生殖毒性数据计算，允许日常接触量（PDE）3.2mg/天，限度320ppm（对于日剂量10g）。320ppm的限度应该作为参照限度使用。从批分析、最大日剂量来看物质的高限度应该是合理的，应该注明这个限度不会马上适用于其它有机溶剂。它的限度应该用适用的毒理数据来计算。残留溶剂适用欧洲药典通着5.4残留溶剂。另外，附件：CPMP/ICH/283/95杂质：残留溶剂指南和CVMP/VICH/502/99杂质指南：残留溶剂附件1：活性物质中1类2类残留溶剂规格（CPMP/QWP/450/03，EMEA/CVMP/511/03）应该考虑建立规格。通则中指出1类溶剂在活性物质生产中不应该使用，除非有有利的、冒风险的合理理由，理由应该提供。由技术委员会来决定接受使用1类溶剂生产。如果在纯化以前的生产工艺中只是用2类溶剂，最终成品中不存在这种溶剂以证明豁免测试是合理的。另外，要引入适当的规格。毒性溶剂（1类2类）使用指定的测试来控制如欧洲药典一般通则中描述的测试，任何高于ICH选项1的限度应该按照选项2的计算合理调整，如根据日剂量（仅适用于2类溶剂）。低毒性溶剂（3类）可以用干燥失重测试来控制，限度不超过0.5%。对于前工序使用的溶剂，不存在的或低水平的控制可以省略。如果专论中干燥失重的限度高于0.5%，或者不可能引入干燥失重测试，那么应该引入一个特定的残留溶剂测试。对于溶剂没有列在通则里或列在通则表格4中的需要提及建议限度的毒理学理由证明。控制溶剂将在证书上提及相关的测试和限度（除了在专论中提到的）。残留催化剂生产中使用的催化剂的满意信息是证明没有夹带金属催化剂。如果有夹带应建议一个合适的合理的控制限度和检测残留催化剂的已验证的分析方法。3.2.S.4药物控制3.2.S.4.1规格规格应该按照现行一般的和指定的欧洲药典专论。从专论来看不能适当控制物质质量，特别是相关物质，应该指定附加的分析方法，任何附加的规格都应该是合理的。专论包括生产部分，文件中这部分的要求应该重视。修订中的欧洲药典专论如果专论正在修订的过程中，评价时应考虑专论草案，因为现行专论已存在不足而被审核，所以也希望生产者申请文件中考虑，然而，修订专论的申请在执行之前不是强制的。3.2.S.4.2分析方法如果所用的规格和分析方法不同于药典专论中描述的，他们就必须被充分描述和验证（见下）。它们将被增加到证书上作为专论（不足）的补充。专论用TLC方法控制相关物质的，不符合药用物质（2034）通则和药用物质杂质控制5.10章节的要求，所以申请人应该建议定量的方法来控制有可能存在在物质中的相关物质。这个方法将附加到CEP中，TLC的方法在少数情况下被接受如它也可能被接受的情况是相关物质用一个特定的TLC方法控制，一个定量的方法也在专论中描述以控制相关物质。为了促进得到证书，应该单独描述补充的测试。3.2.S.4.3分析方法验证如果所用的纯度检测方法与药典或其增补不同，应该提供分析方法验证，控制有关物质使用官方的方法，那么应该声明物质中只存在专论透明度声明中列出的相关物质，应该证明没有检测到其它的杂质，典型的图谱和相关物质性状都需要。那些物质质量控制使用的附加的或供选择的方法应该适当验证，或参照药典专论方法交叉验证，CRS被描述，适当的典型的色谱图也应提供。附加的分析方法已被欧洲药典通则方法准确描述（如通则2.4.24残留溶剂）不要求充分验证。但是分析方法应被描述，并证明仅适用于关心的物质，对于残留溶剂检测、样品制备方法和使用的系统（A或B）应该确定。来自于另一个药典指定通则的方法不要充分验证（专一性、检测水平、量化计算），如果使用指定专论的方法控制附加杂质验证至少要做（专一性、检测水平、量化计算）3.2.S.4.4批分析为了能重新评价药典专论，至少要两批全检结果。相关物质低于1.0%应该报告两位小数如0.25%，文件中描述有不同的级别或生产方法或可选择的或不同的地点，应提供每一批的分析结果、批量和生产日期、分析日期、分析结果实际值，不论什么时候都尽可能的代替“合格”“符合”等。批量应该根据声明的最大批量（工艺描述中规定的）递交的结果经过进行关于欧洲药典的讨论，并适当的补充测试。3.2.S4.5规格的理由如果补充或改进的测试需要说明，任何附加的规格、偏差都应该合理，应该讨论欧洲药典修订的可能性。忽略的检测专论中提到的对特定杂质（金属催化剂、试剂、溶剂）的测试，生产中不使用，生产者可以忽略规格中测试。文件中要清晰说明。 如果申请人的建议被接受，关于这个的明确声明要在CEP中报告，无论怎样，如果测试产品要符合专论。3.2.