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第七章DNA合成障碍性贫血 编辑制作侯振江李红岩 第一节概述 DNA合成障碍性贫血是由于维生素B12和 或叶酸缺乏或其他原因导致DNA合成障碍 使细胞核发育障碍所致的一类贫血 概念 一 维生素B12和叶酸的代谢 一 维生素B12维生素B12 vitamineB12 又名钴胺 是一种含钴的红色化合物 由钴啉环 钴原子和一个核苷酸组成 为水溶性B族维生素 耐热而不耐酸碱 人类血浆中钴胺的主要形式是甲基钴胺 1 来源维生素B12仅由某些微生物 如丙酸菌 灰色链霉菌和金霉菌等 合成 人类的维生素B12主要来自动物制品 肝 肾 肉类 禽蛋 乳类和海洋生物等含量丰富 成人每天维生素B12的需要量为2 5 g 体内的贮存量约为4 5mg 可供机体3 5年的需要 故一般情况下不会造成维生素B12的缺乏 一 维生素B12和叶酸的代谢 2 吸收和转运食物中的维生素B12在胃内通过盐酸和胃蛋白酶的作用而分离 与来自唾液中的R 蛋白结合 到十二指肠 在胰蛋白酶作用下 与胃壁细胞分泌的内因子 IF 结合为维生素B12 内因子复合体 该复合体在钙 镁离子和适当的pH条件下 与肠粘膜中的特殊受体结合而被吸收 一 维生素B12和叶酸的代谢 盐酸 胃蛋白酶 12指肠 胰蛋白酶 钙 镁 pH 胃壁细胞的内因子 影响维生素B12吸收和转运的因素 一 维生素B12和叶酸的代谢 维生素B12每天从尿中排泄约0 0 25 g 与肌肉注射量成正比 泪液 唾液及乳汁中排出少量 少量由胆汁排出 但随胆汁排入肠腔的维生素B12约90 被重吸收 故除非绝对素食或维生素B12吸收障碍 一般不易发生缺乏症 3 排泄 一 维生素B12和叶酸的代谢 1 组成叶酸 folicacid FA 又称喋酰谷氨酸 pteroylglutamicacid 是由喋啶 对氨基苯甲酸和谷氨酸组成 2 性质FA属水溶性B族维生素 性质极不稳定 易被光和热分解破坏 FA结合的谷氨酸越多 越不容易水解 二 叶酸 一 维生素B12和叶酸的代谢 3 需要量据WHO的建议每日叶酸的需要量为 成人200 g 婴儿60 g 儿童100 g 哺乳期妇女300 g 孕妇400 g 体内FA的贮存量约为5 20mg 仅可供成人4个月之用 如补充不足 容易导致缺乏 在溶血性贫血 白血病 恶性肿瘤 妊娠和生长发育期 每日叶酸的需要量明显增高 约为正常情况的3 6倍 若补充不足 容易造成叶酸的缺乏 一 维生素B12和叶酸的代谢 4 分布FA广泛存在于植物和动物制品中 绿叶蔬菜含量丰富 柠檬 香蕉 瓜类 香菇 酵母及动物内脏 尤其是肝 等含大量叶酸 因叶酸不耐热 过度烹煮易被破坏 5 合成人类不能合成叶酸 必须从食物中获得 一 维生素B12和叶酸的代谢 6 吸收食物中的叶酸聚合为多谷氨酸盐 其溶解度低 需先在小肠内被 谷氨酰胺羟基肽酶分解为单谷氨酸盐后 才能在空肠近端被吸收 人工合成的FA约80 被吸收 一 维生素B12和叶酸的代谢 7 代谢FA在肠道吸收后转变为N5 甲基四氢叶酸 经维生素B12的作用 去甲基后成为四氢叶酸进入细胞内 单谷氨酸的四氢叶酸通过ATP合成酶的作用 再形成多谷氨酸 在肝还原为甲基四氢叶酸等形式而储存 一 维生素B12和叶酸的代谢 8 排泄FA及其代谢产物主要从尿中排泄 胆汁和粪便中也有少量的FA排泄 胆汁中的FA浓度为血液中的2 10倍 大部分被空肠重吸收 一 维生素B12和叶酸的代谢 三 维生素B12和叶酸在DNA合成中的作用 VitB12 影响 一 维生素B12和叶酸的代谢 二 维生素B12和叶酸代谢检验 一 血清和红细胞维生素B12测定1 血清维生素B12测定常用微生物法及放射免疫法 后者的敏感度和特异度均高于前者 且测定方便 参考区间200 900pg ml 低于100pg ml诊断为缺乏 2 尿甲基丙二酸测定维生素B12缺乏使甲基丙二酰CoA转变为琥珀酰CoA受阻 使体内甲基丙二酸量增多并从尿中大量排出 正常人尿中仅排出微量 0 3 5mg 24h 二 维生素B12和叶酸代谢检验 3 维生素B12吸收试验 Schilling试验 口服57Co标记的维生素B120 5mg 2h后肌内注射未标记的维生素B121mg 用于置换体内结合的维生素B12 使标记的维生素B12随尿排除 收集24h尿液 测定放射性同位素活性 正常人排出量为口服量的7 以上 9 36 低于此值提示维生素B12吸收不良 二 维生素B12和叶酸代谢检验 间隔5天重复上述试验 且同时口服60mg内因子 如排泄转为正常 则证实为内因子缺乏 有助于恶性贫血的诊断 否则为肠道吸收不良 以广谱抗生素代替内因子进行试验 尿中57Co标记维生素B12排出增多 提示维生素B12缺乏是由肠道细菌过度繁殖与宿主竞争维生素B12所致 二 维生素B12和叶酸代谢检验 二 血清和红细胞叶酸测定1 血清和红细胞叶酸测定用微生物法和放射免疫法测定 参考区间血清叶酸 6 20ng ml 叶酸缺乏者常低于4ng ml 红细胞叶酸 150 600ng ml 低于100ng ml表示缺乏 红细胞叶酸可反映体内贮存情况 血清叶酸易受叶酸摄入量的影响 因此前者诊断价值较大 二 维生素B12和叶酸代谢检验 2 尿亚胺甲酰谷氨酸 FIGlu 排泄试验 患者口服组氨酸15 20g 收集24小时尿测定排出量 正常成人尿FIGlu排泄量 9mg 24h以下 叶酸缺乏时 组氨酸的中间代谢产物PIGlu转变为谷氨酸障碍 大量FIGlu在体内堆积随尿排出 二 维生素B12和叶酸代谢检验 3 有助于区别叶酸或维生素B12缺乏的其他检查 1 脱氧尿嘧啶核苷抑制试验 2 诊断性治疗 二 维生素B12和叶酸代谢检验 第二节巨幼细胞贫血 巨幼细胞贫血 megablasticanemia MA 是由于维生素B12和 或叶酸缺乏或其他原因导致DNA合成障碍 使细胞核发育障碍所致的一类贫血 概念 一 临床表现 一 巨幼细胞贫血的病因和分类 营养性巨幼细胞贫血恶性贫血其他原因所致的巨幼细胞贫血 一 临床表现 1 发病原因 摄入不足 吸收障碍 细菌 寄生虫夺取 利用障碍 需要增加而得不到补充 一 临床表现 2 分类及病因 二 发病机制 一 临床表现 二 实验室检查 二 实验室检查 一 血象红细胞 Hb均减少 以RBC减少更为明显 血涂片中红细胞大小不等 形态不规则 易见大 巨红细胞及椭圆形红细胞 点彩红细胞 嗜多色性RBC 可见少数巨中 晚幼红细胞 网织红细胞轻度增高 白细胞减少或正常 可见成熟粒细胞核分叶过多及少数幼稚粒细胞 血小板正常或减低 二 实验室检查 二 骨髓象 增生明显活跃或活跃 红系明显增生 以原 早幼红细胞增多为主 并出现巨幼红细胞常 10 形态特点为 胞体多增大 胞核增大 染色质疏松 呈颗粒状似海绵 着色淡 巨晚幼红细胞的核可呈花瓣状 胞浆中易见Howell Jolly小体 二 实验室检查 粒细胞系统 略有增加或正常 各阶段细胞比例相对降低 中性粒细胞自中幼阶段以后可见巨幼样变 以巨晚幼粒和巨杆状核粒细胞多见 可见部分中性粒细胞分叶过多 各叶间大小差别甚大 可畸形 称为巨多叶核中性粒细胞 二 实验室检查 巨核细胞数量正常或减少 可见胞体过大 分叶过多 正常在5叶以下 与核碎裂细胞 成熟红细胞形态同外周血 可见嗜碱性点彩红细胞和Cabot环 二 实验室检查 骨髓铁染色细胞外铁 内铁增高 糖原染色原 幼红细胞呈阴性 偶见弱阳性 三 细胞化学染色 二 实验室检查 四 VitB12检验 1 血清维生素B12测定2 甲基丙二酸测定3 维生素B12吸收试验4 诊断性治疗试验 二 实验室检查 五 叶酸检验 1 叶酸测定2 脱氧尿嘧啶核苷酸抑制试验3 组氨酸负荷试验4 血清高半胱氨酸测定 二 实验室检查 六 其他检验 1 血清胆红素测定巨幼细胞贫血因无效造血伴溶血 血清间接胆红素轻度增高 2 胃液检查恶性贫血患者胃液中游离胃酸消失 对组氨酸反应下降 二 实验室检查 三 诊断和鉴别诊断 根据病史 体征和临床表现 结合血象和骨髓象变化 巨幼细胞贫血的诊断一般并不困难 维生素B12和叶酸测定以及尿甲基丙二酸 血清高半胱氨酸和维生素B12吸收试验等特殊检查 不仅有助于巨幼细胞贫血的诊断 还可进一步鉴别维生素B12缺乏抑或叶酸缺乏所致 鉴别诊断 骨髓中典型的巨幼红细胞增多是本病的细胞形态特征 巨幼红细胞可达30 50 其中原始巨红细胞和早巨幼红细胞可占半数以上 同时可见粒系的巨幼样变 红白血病 红血病期 PAS幼红细胞阳性 叶酸 VitB12治疗无效 MDS 三系病态造血 铁染色 PAS幼红细胞可阳性 叶酸 VitB12治疗无效 二 实验室检查 巨幼细胞贫血诊断标准 一 维生素B12缺乏的巨幼细胞贫血临床表现 贫血症状 消化道症状及舌痛 色红 乳头消失 表面光滑 神经系统症状主要为脊髓后侧束变性 表现为下肢对称性深部感觉及振动感消失 严重者可有平衡失调及步态障碍 可出现周围神经病变及精神抑郁 儿童表现精神障碍和智力低下 二 实验室检查 实验室检查 大细胞贫血 MCV 100fl 红细胞呈大卵圆形 白细胞和血小板常减少 核右移 偶尔出现晚幼粒和中幼粒细胞 骨髓呈典型的巨幼红细胞生成 巨幼红细胞 10 粒系和巨核细胞系统亦有巨型变 二 实验室检查 生化检查1 血清维生素12测定 放射免疫法 74pmol L 100ng ml 2 红细胞叶酸测定 放射免疫法 227nmol L 100ng ml 具备上述实验室检查中生化检查 1 2 项者 诊断为维生素12缺乏 患者可能同时伴有临床表现的第2 3项 或仅有第3项 如加上贫血症状及实验室检查第1及第3 或2 项者诊断为维生素12缺乏的巨幼细胞贫血 二 实验室检查 临床表现 贫血症状 常伴消化道症状 如食欲不振 恶心 腹胀及腹泻等 舌质红 舌乳头萎缩 表面光滑呈 牛肉舌 叶酸缺乏的巨幼细胞贫血 二 实验室检查 实验室检查 大细胞性贫血 多数红细胞呈大卵圆形 网织红细胞常减低 白细胞和血小板常减少 核右移 骨髓增生明显活跃 红系呈典型巨幼红细胞生成 巨幼红细胞大于10 粒系和巨核细胞系亦有巨型变 特别是晚幼粒细胞改变明显 核质疏松 肿胀 巨核细胞核分叶过多 血小板生成障碍 二 实验室检查 生化检查 1 血清叶酸测定 放射免疫法 6 91nmol L 3ng ml 2 红细胞叶酸测定 放射免疫法 227nmol L 100ng ml 具备上述生化检查 1 2 项者 可能同时具有临床表现的1 2项 诊断为叶酸缺乏 如有临床表现1 2项 加上实验室检查1及3 或2 项者 则诊断为叶酸缺乏的巨幼细胞贫血 二 实验室检查 临床表现 贫血症状 消化道症状及舌痛 色红 表面光滑 神经系统症状 典型的脊髓后侧束联合病变 及周围神经病症 恶性贫血 二 实验室检查 实验室检查 1 大细胞性贫血 红细胞多呈卵圆形 网织红细胞常减低 2 白细胞和血小板可减少 中性粒细胞核分叶过多 5叶者常在5 以上 或6叶者 1 3 骨髓红系