26+抗慢性心功能不全药.ppt

第26章抗慢性心功能不全药DrugsforCongestiveHeartFailure CHF 慢性心功能不全 慢性或充血性心力衰竭 Chronic congestiveheartfailure CHF静脉回流正常情况下 心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要 同时出现体循环 肺循环淤血的表现 5年存活率仅50 症状 动脉系统供血不足心输出量减少 倦怠 乏力静脉系统淤血肺充血 劳力性呼吸困难 端坐 肝淤血 上腹饱胀 黄疸 心原性肝硬化 消化道淤血 食欲下降 恶心 呕吐 肾脏淤血 蛋白尿 肾功能减退 CHF时心肌的功能和结构变化 功能变化收缩功能障碍 心肌收缩性下降 舒张功能障碍 心室舒张功能受限 不协调 心室的顺应性降低 血流动力学参数的变化 心输出量 射血分数 心脏指数 室压下降 左 右室舒张末压 右房压升高 结构变化心肌细胞凋亡和 或坏死 心肌细胞数量减少 心肌细胞外基质增加 心肌组织纤维化心肌肥厚与心室重构 心肌增重 致形态和功能改变 CHF的病程 依据症状的有无及治疗反应 可将心力衰竭分为三个阶段无症状性心力衰竭 silentheartfailure 系指左室已有功能障碍 左室射血分数降低 LVEF 50 而临床无 充血 症状充血性心力衰竭 系指临床已出现典型的症状和体征 即通常所指的心力衰竭难治性心力衰竭 refractoryheartfailure 系指心力衰竭的终末期 一般常规治疗无效 CHF时神经内分泌变化 早期代偿 后期恶化交感神经系统的激活NE浓度升高 胞内Ca2 心肌损伤 血管收缩后负荷增加 心率加快 耗氧量增加肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RAAS 的激活Ang 浓度增高 循环与局部组织 收缩血管 促NE释放 促ET 1生成 生长因子表达 心肌肥厚 醛固酮分泌内皮素增多 收缩血管 促生长致心室重构精氨酸加压素 心房钠尿肽 EDRF PGI2 排钠利尿 扩张血管等 受体信号转导变化 1受体下调 密度降低 1受体与G蛋白脱偶联 Gs减少心脏对 受体激动药敏感性降低 cAMP减少G蛋白偶联受体激酶活性增加 CHF药物治疗的演变 心肾模式 洋地黄和利尿药 40 60年代 心循环模式 强心 利尿 扩血管药 70 80年代 神经内分泌综合调控模式 受体阻断药 ACE抑制药 AT1拮抗药 醛固酮拮抗药 90年代 现代治疗目标 缓解症状 防止或逆转心肌肥厚 延长寿命 降低病死率和提高生活质量 加强心肌收缩力即正性肌力作用药 positiveinotropicdrugs 强心苷 非强心苷类的正性肌力作用药 受体激动药 磷酸二酯酶抑制药 扩血管及逆转心肌肥厚血管紧张素I转化酶抑制药 ACEI 降低前后负荷扩血管药 利尿药 强心苷类 地高辛等血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药 卡托普利 氯沙坦等利尿药 呋塞米 氢氯噻嗪等其他治疗CHF的药物 受体阻断药 普萘洛尔 卡维洛尔等钙拮抗药 氨氯地平等非强心苷类正性肌力药物 米力农等其他扩血管药 硝酸甘油 硝普钠等 1强心苷类cardiacglycosides 是一类有强心作用的苷类化合物 主要来源于植物 药物有洋地黄毒苷 digitoxin 地高辛 digoxin 毛花苷C lanatoside 和毒毛花苷K strophantinK 一级强心苷 含于植物中的天然成分 二级强心苷 一级心苷加碱水解分出乙酸并由酶水解出葡萄糖而生成 地高辛digoxin 药理作用 正性肌力作用对神经 激素的作用对电生理特性的影响对肾脏及对CNS的作用对心电图的影响 正性肌力作用 选择性作用于心肌 加强心肌收缩力 心输出量增加 动脉供血增多 心脏排空完全 心衰症状被纠正 特点 提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率 使心肌收缩有力而敏捷增加心衰患者的心输出量降低心衰患者的氧耗量 作用机理 增加兴奋时心肌细胞内Ca2 量治疗量强心苷 适度抑制心肌细胞Na K ATP酶 强心苷受体 Na K 主动交换 胞内Na K Na Ca2 双向交换 Na 外流 Ca2 内流 胞内Ca2 心肌收缩力 中毒量强心苷 强烈抑制Na K ATP酶 胞内Na Ca2 K 心肌细胞自律性 传导性 心律失常 苷 负性频率作用 直接 反射性抑制交感神经活性增强迷走神经活性 敏化窦弓及心内压力感受器 兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动 增强心肌对乙酰胆碱的敏感性等 对心肌电生理特性的影响 窦房结自律性下降房室传导减慢缩短心房肌ERP 对心电图的影响 治疗量T波压低 甚至倒置 动作电位2相缩短 P R间期延长 房室传导减慢 Q T间期缩短 心室收缩期缩短 P P间期延长 心率减慢 中毒量 可引起各种心律失常 对神经和激素的影响 治疗量直接 反射性抑制交感神经活性增强迷走神经活性 敏化窦弓及心内压力感受器 兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动 增强心肌对乙酰胆碱的敏感性等中毒量增强交感神经活性 通过中枢和外周作用 易引起心律失常 对肾脏和CNS的影响 肾脏 对心衰患者利尿明显 增加肾血流对正常人或非心性水肿患者有轻度利尿作用 抑制肾小管细胞Na K ATP酶 减少对Na 的再吸收 神经系统 中毒量兴奋CTZ引起呕吐增强交感神经活性致心律失常中枢神经兴奋症状 行为失常 谵妄等 临床应用 心力衰竭某些心律失常心房颤动心房扑动阵发性室上性心动过速 地高辛治疗CHF的特点 各种原因所致CHF都可用 但疗效有很大差别对瓣膜病 高血压病 先心病 冠心病等所致CHF疗效较好对继发于甲亢 严重贫血 VB缺乏等引起的CHF疗效较差 此时心肌能量产生有障碍对肺源性心脏病 严重心肌损伤 活动性心肌炎等引起的CHF疗效差 此时心肌缺氧不但能量产生障碍 而且兴奋性增高易发生毒性反应对机械阻塞性心衰 如缩窄性心包炎 心包积液 重度二尖瓣狭窄等引起的CHF基本无效 地高辛治疗CHF的优缺点 优点 应用方便 每日口服一次即可 长期久用疗效不减 一般有效剂量毒副反应并不严重 缺点 没有正性松弛作用 不能纠正舒张功能障碍 不良反应 胃肠道 厌食 恶心 呕吐等 注意与心衰未控制的症状相区别 神经系统 眩晕 头痛 疲倦 失眠 色视障碍 黄视症 绿视症 复视等 应停药 心脏毒性反应 各种心律失常 危险过速性心律失常 室性早搏 二联 三联律 阵发性心动过速甚至室颤 与心肌细胞内失K 有关 过缓性心律失常 窦性心动过缓 60bpm 房室传导阻滞 根据患者年龄 肾功能 心脏状况等制订用药方案 并根据临床反应调整剂量 注意避免诱发因素电解质紊乱 低K 低血镁 高Ca2 等 K 可与强心苷竞争心肌细胞膜上受体 疾病因素 甲低 严重心衰 严重心肌损害等易引起中毒 肝 肾功能不全 老年人等也易中毒 警惕中毒先兆症状 如一定次数的室性早搏 窦性心动过缓 少于60bpm 色视障碍等 中毒的解救 及时停用强心苷补K 轻者口服 重者静滴 可减少强心苷与受体结合 阻止毒性发展 使用抗心律失常药频发室早 室速 Phenytoinsodium Lidocaine窦性心动过缓 房室传导阻滞 Atropine地高辛抗体的Fab片段 与强心苷有强大选择性结合力 剂量 目前倾向于小剂量化 一般采用无负荷量 no loadingdose 的维持量法 可减少中毒发生率地高辛每日0 25mg 0 125 0 375mg 经6 7d达到Css肾功能减退 老人 缺血性心脏病 心肌病 肺心病等患者剂量应减少 其它强心苷 洋地黄毒苷 口服生物利用度高 作用时间长 t1 2 7天 作用较弱去乙酰毛花苷 西地兰 生物利用度低 作用较强 作用时间短 静脉注射给药 用于急性心衰毒毛花苷K 强心作用最强 作用短 不做口服 静脉给药治疗重危心衰 2ACEI和AT1阻断剂 卡托普利 captopril 依钠普利 enalapril 贝钠普利 benazapril 培哚普利 perindopril 雷米普利 ramipril 福辛普利 fosinopril 作用机制 抑制AngI转化酶的活性 AngII生成减少 醛固酮生成减少缓激肽 可促NO及PGI2产生 降解减少降低儿茶酚胺 加压素 ET1的含量等改善血流动力学 降低全身血管阻力 增加心排出量 降低室壁张力 增加肾血流等 抑制并逆转心肌及血管的增生 肥厚 逆转重构的机制 心肌及血管平滑肌都含有原癌基因 参与细胞生长 分化 增生的调控 AngII具有促生长和激活某些原癌基因的作用 通过原癌基因促进细胞生长 增殖 对重构起了主要中介作用ACEI减少了AngII的形成 当可防止和逆转心肌重构肥厚 ACEI临床应用 90年代后的几个大规模临床研究表明 ACEI可消除或缓解CHF患者症状 提高运动耐力 改善生活质量 防止和逆转心肌肥厚 降低病死率 广泛用于CHF的治疗 常与利尿药 地高辛合用 作为CHF的基础治疗药物之一 AT1拮抗药抗CHF特点 不仅拮抗ACE途径产生的AngII 同样拮抗非ACE途径 食糜酶 产生的AngII不良反应较少 不易引起咳嗽 血管神经性水肿等 抗CHF作用类似ACEI 降低患者再住院率和病死率药物有 氯沙坦 losartar 维沙坦 又称缬沙坦 valsartan 厄贝沙坦 irbesartan 3利尿药 作用促进水钠排泄降低心脏的前后负荷消除或缓解静脉系统淤血及其所致的肺水肿和外周水肿应用 轻度CHF 单用利尿药效果好中度CHF 口服袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用重度CHF或急症 静脉注射大剂量呋塞米 4其他治疗CHF的药物 4 1 受体阻断药对CHF治疗学概念的一大创新性转变 机制 促使衰竭心肌细胞的 受体密度上调 恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性 纠正由于交感支配不均匀造成心室壁局部异常运动 恢复心肌舒缩协调性 改善心肌弛缓性 充盈和顺应性 抑制交感神经介导血管收缩和肾素 血管紧张素系统及血管加压素释放和继发效应 降低血中儿茶酚胺 改善由于儿茶酚胺持久增高引起的代谢和心血管损害 降低心肌氧耗 乳酸释放以及心脏作功 并纠正衰竭心肌中异常的细胞内Ca2 的作用 受体阻断药治疗CHF时应注意 以NYHA心功能分类II III级的患者为对象 基础病因为扩张型心肌病者尤为合适观察的时间应比较长 3个月 慢性效果显著治疗应从小剂量开始应合并应用其他抗CHF药 如利尿药 地高辛等严重心动过缓 传导阻滞 低血压 哮喘者慎用或禁用 4 2钙拮抗药 短效钙拮抗药如硝苯地平等可使CHF恶化 增加CHF者的病死率 不适于CHF的治疗长效钙拮抗药如氨氯地平等作用出现缓慢而持久 在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面的作用 且可逆转心肌肥厚 此外 该药还有抗动脉粥样硬化 抗TNF 及IL等作用 4 3其它正性肌力药 米力农 milrinone 磷酸二酯酶抑制药抑制PDEIII 明显提高细胞内cAMP的含量 增加心肌收缩力 扩张动 静脉作用强 持久 无耐药现象出现长期应用由于严重的副作用如血小板减少 致死性心律失常 缩短寿命等而不宜长期给药临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应差的心衰患者 作短期静脉给药 4 4扩血管药 硝酸酯类 主要舒张静脉 降低