高血压药物治疗的合理应用.ppt

高血压药物治疗的合理应用 中南大学湘雅三医院袁洪 脑卒中病人 全球有1 7的人不是死于自然衰老或疾病 而是死于不合理用药 此外 在患者中约1 3的人是死于不合理用药现在UMC 瑞典乌普萨那不良反应监测中心 每季度收到2000个药品的不良反应报告 WHO公告 英国最近报告 在过去十年里 由于ADR而致死的人数 由1990年的210例增至2000年的1100多例 即增加了5倍多 初步统计 在住院患者中 11 的人曾有一次不良反应事件 为此平均延长住院8 5天 每年因ADR而多花费11亿英镑 15亿美元 BMJ2002 324 6 来自英国的报告 合理用药基本要素 安全性有效性适当性经济性 高血压合理用药研究基本内容 一般人群及特殊人群药物的选择降压药物的联合应用个体化治疗影响药物作用的因素药物的相互作用药物的安全性评价 高血压患者临床评价 评价血压水平排除或诊断继发性病因评价靶器官损害及其严重程度评价其它心血管危险因素和影响预后与治疗的临床病症 SBP130 139或DBP85 89mmHg SBP140 179或DBP90 109mmHg SBP 180或DBP 110mmHg 低危 中危 低危 中危 高危 极高危 不需治疗 密切监测 BP 140 90BP 140 90药物治疗继续监测 SBP 140 159DBP 90 99考虑药物治疗 高正常血压 III级高血压 I II级高血压 何时开始药物治疗 2003ESC ESH 立即药物治疗 BP 140 90继续监测 有效指标的认识血压靶器官的保护并发症发生率及死亡率生活质量改善有效性研究策略药效动力学量效关系 治疗目标 目标血压本应尽可能达到理想水平 现在所以放宽 140 90mmHg 仅是目前的最低要求有糖尿病或肾病的高血压患者 其血压应 130 80mmHg老年高血压患者目标血压为150 90mmHg以下 主要是根据已有的临床试验目标值 同时考虑到老年高血压患者收缩压的控制难度相对较大及自身特点 中国高血压防治指南2005 抗高血压药作用部位及机制 药物治疗 常用降压药物的种类 利尿剂 受体阻滞剂 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 血管紧张素 受体拮抗剂 ARB 钙拮抗剂 CCB a 受体阻滞剂以及复方制剂药物治疗原则 1 初始小剂量 效果不满意再逐步增加剂量 2 使用有持续24小时作用的只需一天一次的长效制剂 3 联合用药 2级以上高血压常需联合降压治疗 理想抗高血压药物的条件 科学的理论基础及选择性的作用机理简单的药代动力学持续的降压效果突出的安全性和耐受性优于目前其他降压药物治疗易于特殊人群的使用降压外的其他有利作用 英国高血压学会 BHS 建议联合应用降压药物 青年 如 55岁 和非黑人 老年人 如 55岁 或黑人 Step1 Step2 Step3 Step4顽固性高血压 加用 任一 阻滞剂或安体舒通或其它利尿剂 A ACEI或ARBB b 阻滞剂C CCBD 噻嗪类利尿剂 A orB A AorB CorD CorD C D 摘自 理想控制血压 如何联合用药 JournalofHumanHypertension 2003 17 81 86 药物选择的临床参考 剂量与效应的关系 剂量与效应的关系 治疗效应与副作用与剂量相关 剂量 BP效应 治疗效应 副作用 减少心血管疾病80 以上的策略 这是Wald Law发表在2003年BMJ上的文章题目 介绍复方制剂的概念 将6种药物合成1粒药 他汀类噻嗪类 受体阻断剂ACE I 阿司匹林 75mg 叶酸 0 8mg 每种药物一半剂量 问题 医师对复方制剂的接受程度 理论上讲 他们愿意调整剂量 但并不这样做 制药 制剂问题价格优势 在实践中起多大作用 注册障碍 安全性 有效性 患者的接受程度 他们能咽下去吗 副作用 达到目标血压的药物治疗 单剂治疗 30 两种药物联用 40 3种或3种以上药物联用 30 高血压患者 降压药的联合应用 常用组合 利尿剂 受体阻滞剂 利尿剂 ACEI或ARB 钙拮抗剂 二氢吡啶 受体阻滞剂 钙拮抗剂 ACEI或ARB 钙拮抗剂 利尿剂部分病例需要联用3至4种药合并用药有二种方式 采取各药的按需剂量配比处方 其优点是可以根据临床需要调整品种和剂量 采用固定配比复方 其优点是方便 有利于提高患者的依从性问题 循证支持的种类太少 特别是对于特殊人群个体化治疗 三环类抗抑郁药20 50 受体阻断药15 35血管紧张素转换酶抑制药10 305 HT受体激动药20 453羟 3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药10 30干扰素30 70抗癌药20 70 无效率 药物反应个体差异在临床极为普遍 抗高血压药物个体差异 不同类型降压药物单药治疗总有效率比较 BarryJ Materson DomenicJ etal Single DrugTherapyforHypertensioninMen AComparisonofSixAntihypertensiveAgentswithPlacebo NEnglJMed 1993 328 914 921 地尔硫卓 阿替洛尔 可乐定 氢氯噻嗪 卡托普利 哌唑嗪 N 1292 P 0 05amonggroups ALLHAT研究中药物使用和血压控制 Cushmanetal JClinHypertens 2002 4 393 404 基线 6个月 1年 3年 5年 1种药物 2种 3种 控制 140 90mmHg 患者 导致降压疗效个体差异的影响因素 年龄 体重 性别 身高 遗传 基因型 环境因素 妊娠 并发症 病程 临床医师一直梦想有一种方法能够预测患者属何种反应人群 以便为患者选择有效药物和剂量 经验治疗 阶梯治疗 循证医学 个体化治疗 属于群体治疗 不能指导个体用药 获得性因素对降压疗效个体差异的影响 年龄增长 饮酒 肥胖 心理性格 并发症 吸烟 高盐摄入 破坏内皮介导的血管舒张机制 系统退行性变 神经内分泌紊乱 代谢紊乱 睡眠呼吸暂停 提高交感活性 促进排钠激素分泌 皮质激素上升 影响RAAS系统 血流动力学 神经内分泌 器官功能下降 降压疗效 降压疗效多因素分析 注 LogisticP 2 553 0 474 体重指数 0 530 腰臀比 0 733 吸烟 1 085 CYP2D6 10 1 500 Gly389Arg 0 657 基线SBP 0 499 基线DBP 0 737 剂量 传统诊断导向治疗 诊断 常规剂量 安全 有效 无效 毒性 调整剂量 改药 安全 有效 1肾上腺素受体基因多态性的指导作用 药物代谢酶 CYP2D6基因多态性对降压药物的影响 影响药物作用的因素 药物方面的因素机体方面的因素 遗传决定了多少性状 遗传可以决定身高 体重 同样 遗传也决定了药物反应的个体差异 体内药物浓度差异 药物效应差异 代谢酶功能差异 受体功能差异 临床疗效差异不良反应差异 基因多态性 酶蛋白差异 受体蛋白差异 CYP2D6基因多态性与美托洛尔疗效 medianmaximumplasmaconcentrations microg L exerciseheartratereduction beat min 最大血药浓度 运动心率下降幅度 PM UM PM EM UM KirchheinerJ HeeschC BauerS etal ClinPharmacolTher 2004Oct 76 4 302 12 EM P 0 01amonggroups P 0 01amonggroups n 12 n 13 n 4 N 29 受体基因多态性与美托洛尔降压疗效 Arg389Arg Gly389Arg Gly389Gly Arg389Arg Arg389Arg Gly389Arg Gly389Arg Gly389Gly Gly389Gly 收缩压 舒张压 平均动脉压 LiuJ LiuZQ YuBN etal ClinPharmacolTher 2006Jul 80 1 23 32 P 0 001amonggroups n 33 n 19 n 9 N 61 年龄与氨氯地平降压疗效 ZhaoXE YeTP ClinicalMedcine 2006 26 6 71 50岁 51 59岁 60岁 三个年龄组总有效率比较 P 0 05 总有效率 n 204 n 206 n 248 N 658 高血压患者体重减轻9 2kg 可引起收缩压降低6 3mmHg 舒张压降低3 1mmHg每天摄入鱼油4 8g可降低血压3 0 1 5mmHg北方每人每日平均食盐量降至6 8g 南方控制在6g以下 收缩压可降低2 8mmHg每周运动3 5次 每次持续20 60分钟 收缩压可下降4 9mmHg戒烟限酒可使收缩压下降2 4mmHg 引自 营养与食品卫生 中国高血压防治指南2005 等 肥胖 饮食和生活方式与伊贝沙坦降压疗效 XiaoQ ZangTH XuXP ChinJDisPre 2005 9 2 134 136 糖尿病与联合降压疗效 MorrisJ Brown AlainCastaigne etal Hypertension 2000 35 1038 1042 ReductioninsystolicBP mmHg ReductioninDiastolicBP mmHg 收缩压 舒张压 P 0 05 P 0 05 n 1139 n 4530 吸烟与普萘洛尔降压疗效 7 9 10 7 收缩压 8 7 10 0 smokers nonsmokers smokers nonsmokers MatersonBJ RedaD FreisED ArchInternMed 1988 148 10 2116 9 舒张压 吸烟组与非吸烟组比较 均P 0 05 饮酒与ACEI降压疗效 Nonalcohol Alcohol 50ml d Alcohol 50ml d Nonalcohol Alcohol 50ml d Alcohol 50ml d ReductioninsystolicBP mmHg ReductioninDiastolicBP mmHg 收缩压 舒张压 PengSJ JinYT LiD etal WeiShengYanJiu 2005Nov 34 6 698 700 饮酒二组与非饮酒组比较 均P 0 05 饮酒二组与非饮酒组比较 均P 0 05 盐摄入对ACEI降压疗效的影响 龙菊华 周秋红 中国现代医学杂志 2006 16 10 1540 1541 ReductioninBP mmHg ReductioninBP mmHg 收缩压 舒张压 收缩压 舒张压 盐敏感性者 非盐敏感性者 高盐饮食 低盐饮食 高盐饮食 低盐饮食 高盐饮食 高盐饮食 低盐饮食 低盐饮食 高盐组与低盐组比较 P 0 05 高盐组与低盐组比较 P 0 05 降压疗效 负性生活事件的刺激量 与家庭生活有关的问题 社会支持总分 焦虑自评量表得分 心理性格因素对降压疗效的影响 熊伟 姚昌伟 黄桂凤 中国临床康复 2003 7 3 4092 4093 心理性格因素对降压疗效的影响 有效 无效 XiongW YaoCW HuangGF ChineseJournalofClinicalRehabilitation 2003 7 3 4092 4093 精神因素 如安慰剂效应 PlaceboEffects 总效应 安慰剂 心理治疗有效率可达30 以上 疼痛 咳嗽 焦虑 紧张 感冒等 心绞痛和心衰的控制也有效 不良反应暗示率达到30 嗜睡 头晕 乏力 注意力分散 恶心 口干 腹痛 腹泻 白细胞 等 影响药物相互作用结果的因素 药物相互作用的临床结果 根据Hanston Science5 16 25 修改 病人因素 药物使用 遗传疾病饮食 营养环境吸烟饮酒 剂量持续时间使用次数使用频率用药途径剂型 高度可变性 药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类药动学相互作用可发生在吸收 分布 代谢 排泄四个阶段 其中代谢性相互作用发生率最高 占到40 就是两种或两种以上药物合用或先后使用时 彼此间在代谢过程中发生相互影响 使药效和不良反应发生改变的作用 羟甲基戊二酸辅酶A HMG CoA 还原酶抑制剂的药代动力学 食品药品监督管理局 美国 近日对辛伐他汀标签的更改 避免辛伐他汀与以下药物联用 伊曲康唑 同康唑 奈法唑酮 HIV蛋白水解酶抑制剂 红霉素 克拉霉素或葡萄柚汁 1升 日 避免剂量高于10mg 日的辛伐他汀与以下药物联用 环孢霉素 吉非罗齐 烟酸避免剂量高于20mg 日的辛伐他汀与以下药物联用 乙胺磺呋酮 戊脉安 其它CYP2D6抑制剂 硫氮酮 CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异 LevyRH ThummelKE TragerWF HanstenPD EichelbaumM MetabolicDrugInteraction LippincottWilliams Wilkins 2000 抗抑郁药对P450酶的影响 摘自美国门诊抑郁诊治指南第二版第94页 SecondEdition OutpatientManagementofDepression AGuideforthePrimary CarePractitioner 该抗抑郁药与经此CYP酶代谢的药物合用时 增加后者血浆浓度水平的百分比 Noorminimaleffect 20 Mildeffect 20 50 Moderateeffect 50 150 Substantialeffect 150 早晨饮用葡萄柚汁 夜晚洛伐他汀水平小幅 16位受试者在每日上午饮用葡萄柚汁3日后 在下午使用洛伐他汀40mg洛伐他汀曲线下面积 AUC 增加一倍 范围 1 2 4 3倍 洛伐他汀曲线下面积 AUC 200150100500 洛伐他汀洛伐他汀 葡萄柚汁 RogersJDetal ClinPharmacolTher1999 66 358 366 部分镇痛药 大环内脂抗生素 部分抗真菌药 以及地平类 部分免疫抑制剂 如环孢素 是3A4代谢的药物 底物 有人用环孢素 同时用地平类降压药减少它的代谢 使用剂量和时间都可能延长 相应可以节约药费含葡萄釉汁饮料 西釉汁 苹果汁 柠檬汁等 也是3A4抑制剂 注意对钙拮抗剂影响另因中国人有14 6 日本人有18 2C19为弱代谢型 所以奥美拉唑在日本人不良反应特别多 中国人也是如此 双氢克尿塞药物相互作用 与降压药 如利舍平 胍乙啶 可乐定等 合用 利尿 降压作用均加强与多巴胺合用 利尿作用加强与阿替洛尔有协同降压作用 两药联用控制心率效果优于单独应用阿替洛尔 肾上腺素受体阻断药合用 可增强对血脂 尿酸和血糖的影响 吲达帕胺药物相互作用 与多巴胺合用 本药利尿作用增强与其它类降压药合用时降压作用增强 应减少给药剂量 尤其在开始用药时要如此 建议用药初期后者剂量减少50 与血管紧张素转换酶抑制药 ACEI 合用时 已有低钠血症的患者 特别是肾动脉狭窄的患者 可出现突然的低血压和 或 急性肾衰竭 应停用本药3日后再用ACEI 如有必要 可重新使用排钾利尿剂 或给予小剂量的ACEI与三环类抗抑郁药 如丙米嗪 或镇静药合用 可增强抗高血压作用并增加发生直立性低血压的危险性与环孢素合用 可能导致血清肌酐浓度升高 氯沙坦钾药物相互作用 与利尿药合用降压作用增强与补钾药或保钾利尿药 如螺内酯 氨苯蝶啶 阿米洛利等 合用 可能引起血钾增高利福平对本药及其代谢产物E 3174的代谢有明显的诱导作用 使本药的AUC及血药浓度降低 疗效下降麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱 可降低抗高血压药的疗效 使用本药治疗的高血压患者应避免使用含麻黄的制剂 地高辛 奎尼丁 短效的钙拮抗剂如硝苯地平 心痛定 尼莫地平等 可使其体内药物浓度明显升高抗炎药如消炎痛和阿司匹林 对抗普萘洛尔 心得安 利尿性降压药 1受体阻滞剂 如哌唑嗪 转换酶抑制剂 如卡托普利 等降压药的降压效应 并增加转换酶抑制剂的潴钾作用 可能这些药使前列腺素合成受阻 从而血管收缩 心血管细胞肥大 增生 使血管内腔进一步狭窄可乐定与甲基多巴合用时 可加重哮喘 减慢心率 特别对伴有 病窦综合征 或房室传导阻滞者应慎用或禁用 受体阻滞剂 如心得安等 可减弱可乐定的降压作用 如突然停服可乐定而继续用 阻滞剂时 易出现可乐定的 停药综合征 即血压与心率骤升 焦虑等急症当高血压病人需服用利福平抗结核治疗时 会影响硝苯地平的降压作用 有消化性溃疡的高血压病人 服用西咪替丁时可延缓硝苯地平或 阻滞剂的肝脏代谢 加强其降压作用 受体阻滞剂与维拉帕米 异搏定 合用时 对心脏有强的抑制叠加作用 易致心动过缓 受体阻滞剂 如心得安 倍他洛克等 不宜与利多卡因 美西律 慢心律 茶碱等合用 因其可促使后者的血浓度增加 对乙酰氨基酚 乙醇庆大霉素 二性霉素苯妥英 异烟肼胺碘酮 造影剂劳拉西泮 氯氮平喷司他汀 环磷酰胺匹罗齐特 克拉霉素三唑仑 阿米替林 氟西汀 氯氮平美贝地尔 硝苯地平氟脲嘧啶 索立夫定美贝地尔 美托洛尔西伐他汀 吉非贝齐特非那定 多种被CYP3A4代谢药物阿司米唑 多种被CYP3A4代谢药物 美国1976 1995年 因ADR死亡447例 其中26例为药物相互作用致死 致死的药物相互作用 伊曲康唑 特非那定卡马西平 地尔硫卓克拉霉素 麦角胺环磷酰胺 吲哚美辛依那普利 别嘌呤醇洛伐他丁 吉非贝齐氨甲喋呤 萘普生对乙酰胺基酚 华法林胺碘酮 地高辛卡马西平 红霉素西咪替丁 美沙酮环丙沙星 茶碱雷尼替丁 麻醉椒 Kava 环孢素 地尔硫卓地高辛 阿普唑仑地高辛 红霉素美国1976 1997年共发生1520例 其中184例为药物相互作用所致 地高辛 伊曲康唑地高辛 喹尼丁布洛芬 锂盐氨甲喋呤 复方新诺明美托洛尔 氟西汀咪达唑仑 舒芬太尼硝苯地平 镁诺氟沙星 茶碱苯妥英 胺碘酮苯妥英 氯霉素苯妥英 西咪替丁普萘洛尔 氟西汀罗红霉素 地高辛索他洛尔 地尔硫卓链霉素 泮库溴铵布洛芬 芬太尼 危及生命的药物相互作用 药物相互反应失误 A B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 HanstenPD HornJR Modifiedfrom JamesReason HumanError 1990 防御 潜在失败 不良药物反应 安全性评价 一般安全性评价低血压和血压反跳影响心率 律 作用器官损伤作用伴随疾病的不利影响伴随危险因素的作用 药品不良反应监测管理办法 明确规定ADR不是医疗纠纷 医疗诉讼和处理药品质量事故的依据 ADR 质量事故ADR 医疗事故ADR 个体差异 明确ADR的责任 WHO评估 中国每年约有5000万人住院 其中至少有250万人是因ADR而住院 50万人是严重的ADR 每年约死亡19万人 从而增加医药费40亿 ADR发生率越来越高 2002年共收到ADR报告17 000份 是SDA成立前10年 1988 1997 报告总和的10倍 2003年1 6月己达10 800份 其中最多的是北京市 其次为解放军 湖南省 上海市 以前有8个0份的省市现已摘掉帽子 但WHO要求ADR上报比例是200 400例 百万 年 我国约有13亿人口 每年至少应有报告33万份 可见差距十分巨大 来自国家ADR中心的报告 因ADR致死76 000例 是住院病人死因的第六位 前五位如下 心脏病743 460例 肺病529 904例 卒中150 108例 肺炎101 077例 意外90 523例 ADR76 000例据美国2002年统计 因ADR致死106000例 是死因的第四位 住院天数延长二倍 每年损失1360亿美金 美国1994年统计 发生率 增长很快 10年增涨了3 44倍 仅2001年发生率占10年总和的15 3 类型 A型34 B型66 患者 住院56 门诊41 其他3 以特殊人群为多剂型 注射剂66 口服32 其他2 报告来源 企业为主 其次为15天加急报告为多上市时间 以上市两年内新药发生率最高致死性ADR 447例 占总数的8 25 发生在用药后头2h 42 3 发生在31天内 主要是肝胆疾病 心衰 心肺骤停及粒细胞减少 肯定 10 很可能 46 可能 44 致残性ADR 永久性致残227例 1978 1997 A型9 B型91 肯定23 很可能47 可能40 危及生命的ADR 846例 1977 1997 肯定7 很可能63 可能26 A型7 B型93 药物相互作用越来越多根据专家分析 上述ADR67 可以预防 其中57 可通过药师工作预防AmJHealth SystPharm2001 58 1317 1412 美国ADR的特点 1976 1995 致ADR主要药物 心血管药24 8 利尿药22 1 非阿片镇痛药15 4 降血糖药10 9 抗凝药10 2 结论 非住院老人ADR很普遍 但多数是可预防的 尤其是严重反应 预防的重点是处方和用药监护阶段 预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药 非住院老人ADR越来越多 美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中 检查了1975 1999年所有FDA批准上市的新药共548个 经分析显示其中有20 的药品曾受到警告或撤出市场 JAMA2002 287 2215 新药的安全性受到质疑 AnnPharmacothe2002 36 288 295 美国 1997 11 2000 3 他汀类并发横纹肌溶解症 意大利和比利时最近进行的一项回顾性研究表明 在平均61岁的897例放置血管支架的 口服ACEI的患者 与未服ACEI者相比 两组血管再狭窄发生率分别为36 3 与22 9 即增加了60 经各种因素修正后 OR为1 84 证明ACEI是一个血管再狭窄的独立危险因素Am JCardiol2003 91 154 158 ACEI与血管再狭窄 澳大利亚报告 2002 3 氯沙坦28例伊贝沙坦63例替米沙坦5例依普沙坦2例坎地沙坦1例缬沙坦0例Pharmacotherapy2002 22 1760 AT拮抗剂与血管神经性水肿 奥帕拉特 Omapatrilate Vanlev 是2000年上市的第一个血管肽酶抑制剂 BMS 其适应证为高血压与心力衰竭EOCTAV研究 本品与依那普利对心血管疾病治疗的评价 共观察25000例 疗程24周 结果 本品组血管神经性水肿发生率2 17 依那普利组为0 68 目前认为本品血管神经性水肿的发生率约为ACEI 3倍多主要症状是面部和口唇肿胀 多数无需治疗 少数服用抗组胺药即可缓解 个别病例需插管人工呼吸或死亡机制 同时阻滞ACE和血管内肽酶 抑制缓激肽代谢处置 2002年3月20日BMS决定将此药暂时撤出市场Reactions2002 895 3 Lancet2000 356