亚太地区2008乙肝指南1.ppt

APASL乙肝治疗指南 代表APASLHBV指南委员会亚太肝病学会2008 首尔 韩国2008年3月26日 廖云范 医学博士 亚太肝病学会 APASL 病毒性慢性乙型肝炎治疗指南 启动1999年3月第一版JGH 2000 15 825 41定稿2000年6月2003年更新JGH2003 18 239 45定稿2002年9月2005年更新LiverIntl 2005 25 472 89定稿2004年12月 JGH 胃肠肝病杂志LiverIntl 国际肝脏病杂志 委员会成员 CooksleyG LocarniniSLauGKK LeungN YaoGBSarinSKLesmanaLAOmataM YokosukaOHanKH SuhDJMohamedRGaneEJafriWSollanoJLimSG GuanRChienRN KaoJH LiawYFChutaputtiA PiratvisuthTPhietPH 澳大利亚中国印度印度尼西亚日本韩国马来西亚新西兰巴基斯坦菲律宾新加坡台湾泰国越南 2005年以来的新发现 自然史 疾病进展研究聚乙二醇干扰素 恩替卡韦 替比夫定 批准上市耐药 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定有关治疗预测指标 全球试验 阿德福韦酯合并感染的抗病毒治疗联合用药 胸腺肽 1 干扰素 聚乙二醇干扰素 拉米夫定或阿德福韦酯干扰素治疗后的远期疗效 有关 自然史 的新发现 HBV DNA 104cp ml是产生肝硬化和肝癌的危险因素REVEAL HBVstudygroup2006HBeAg血清学转换后的患者及年龄 30岁偶测HBeAg阴性的患者的肝炎复发ChuCMetalHepatolInt2007 Gastroenterology 2007年龄以及治疗中ALT的变化 并非开始治疗时的ALT水平 是最重要的预测因素ParkBKetalJGH2007ALT持续正常与疾病的缓慢进展有相关性HuiCKetalHepatology 2007自发性的HBsAg血清学清除随着时间的推移而增加ChuandLiawHepatology 2007 Gastroenterology 胃肠病 杂志 Hepatology 肝脏 杂志 试验结果及新批准上市的药物 聚乙二醇干扰素 2aLauGKKetalNEnglJMed2005MarcellinPetalNEnglJMed2004恩替卡韦ChangTTetalNEnglJMed2006LaiCLetalNEnglJMed2005ShermanMetalGastroenterology2006替比夫定LaiCLetalNEnglJMed 2007 NEnglJMed 新英格兰医学期刊 新的治疗指南 美国专家 第二版ClinGastroenterolHepatol 2006 4 936 62亚太推进乙肝病毒治疗组织 ACT HBV LiverIntl2006 26 S47 58美国肝病学会 第三版Hepatology2007 45 507 539 ClinGastroenterolHepatol 临床胃肠肝胆病杂志 路线图 开始治疗 第12周评估早期应答 病毒学应答 原发治疗失败 依从患者 非依从患者 第24周评估治疗有效的早期预测指标 HBV DNA阴性完全病毒学应答 300 HBVDNA 104部分病毒学应答 HBVDNA 104cp ml不充分病毒学应答 HBVDNA水平是治疗产生应答的最有力指标 KeeffeEB etal ClinicalGastroenterolHepatol2007 5 890 897 APASL指南的制定方法 回顾新的数据及信息讨论已报道的发现的重要性修正 治疗建议 2 3 通过 1 2 否决 1 2 2 3 讨论并再次投票 草拟共识于APASL会议上定稿 新数据及信息的回顾 自然史KaoJH免疫调节药物PiratvisuthT核苷 酸 类似物LeungN耐药LocarniniSALT持续正常的患者HanKH JafriW路线图分析LauGKK GaneE合并感染的患者ChienRN药物经济学LimSG Naive LAMR 图片来源 ZoulimFJVH2007 建议分级 级至少一个设计良好的随机对照试验 级设计良好的队列研究或病例对照研究 级病例系列 病例报告或是有缺陷的临床试验 级权威医师基于临床经验的观点 描述性研究或专家委员会的报告 常用术语释义 术语定义ALT正常高值血清ALT0 5 1 ULN正常低值血清ALT 0 5 ULN轻度升高血清ALT1 2 ULN临床反跳伴有ALT升高或肝脏组织学恶化的病毒学反跳 病毒学应答原发治疗失败口服抗病毒药物治疗12周时血清HBV DNA下降 1logIU ml病毒学反跳血清HBVDNA相对于初次应答最低点升高 1logIU ml继发治疗失败依从性良好的患者出现病毒学反跳维持应答在治疗期间血清HBVDNA检测不到并伴有HBeAg血清学转换持续应答在治疗停止后 6个月后血清HBVDNA 2 000IU ml 且伴有HBeAg血清学转换完全应答伴有HBsAg消失的持续应答 耐药基因型耐药在抗病毒治疗过程中检测到HBV基因组的突变 由此产生的耐药表型耐药 体外实验证明 伴有基因型耐药的病毒受抗病毒药物抑制的减弱交叉耐药病毒由一种抗病毒药物引起变异后 对其他抗病毒药物也产生耐药 建议1 一般处理策略 开始药物治疗前必须完整评估患者病情并与患者充分沟通 沟通包括 疾病的传播与预防措施 生活方式 监控的重要性 可能采取的治疗方法的利弊及优缺点 建议2 抗病毒指征 当患者体内存在病毒复制 ALT水平持续正常或轻度升高时 不必治疗 但应排除进展期肝纤维化或肝硬化患者 肝纤维化或肝硬化患者需要接受密切随访 每3 6个月接受肝细胞癌相关检查 建议3 肝活检 建议对于存在HBV复制及ALT升高的患者 或年龄超过40岁ALT处于正常高值的患者在治疗前进行肝活检 进行肝组织病理的分级分期 并排除其他可导致适应症产生的因素 建议4 开始时间 ALT 2 ULN 血清HBV DNA水平 2 0 104IU ml 105cp ml 的HBeAg阳性患者 或ALT 2 ULN 血清HBV DNA水平 2 0 103IU ml 104cp ml 的HBeAg阴性患者应考虑治疗 ALT正在升高或ALT 5 ULN的患者病情可能进一步恶化 进展为重型肝炎或肝功能失代偿的患者应尽早开始治疗 如果出现自发性的HBeAg清除或血清学转换 应每3 6个月监测一次 建议5 药物的选择及治疗策略 可以采用 干扰素 聚乙二醇干扰素 恩替卡韦 阿德福韦酯 替比夫定或拉米夫定进行治疗 也可选用胸腺肽 进行治疗 如果患者濒临或已出现肝功能失代偿 建议使用拉米夫定治疗 在这种情况下也可采用恩替卡韦和替比夫定治疗 应考虑治疗周期 费用 起效时间及副作用 建议6 治疗中的监控 至少每3个月监测一次ALT HBeAg和 或HBV DNA 如果应用阿德福韦酯治疗 还应监测肾功能 在干扰素治疗过程中对不良反应的监测是必须的 建议7 治疗结束后的监控 在停药后的最初3个月内 患者应每月监测1次ALT和HBV标志物 包括HBVDNA水平 以及时发现早期复发 其后对于肝硬化和HBeAg HBVDNA仍为阳性的患者每3个月监测1次 对于治疗应答者 随后每6个月监测1次 对于无应答的患者 应继续监测以明确是否发生延迟应答 如有指征 再次治疗 建议8 明确的治疗时间 干扰素 HBeAg阳性患者的疗程为4 6个月 HBeAg阴性者疗程至少为1年 聚乙二醇干扰素 HBeAg阳性患者的疗程至少为6个月 HBeAg阴性患者的疗程为12个月 胸腺肽 1 6个月 治疗结束后应进行6 12个月的随访观察 建议9 何时停用口服抗病毒药物 HBeAg阳性患者 出现HBeAg血清学转换后 间隔至少6个月的2次HBVDNA检查均为阴性 HBeAg阴性患者 尚不明确 如果连续3次每次间隔6个月检测HBVDNA均为阴性 可以考虑停药 建议10 育龄期女性患者 非妊娠期间建议选择干扰素治疗 治疗期间应避免妊娠 如在口服抗病毒药物治疗期间妊娠 可继续应用妊娠药物分级B级的抗病毒药物 治疗 经动物实验研究未见对胎儿的危害 无临床对照实验 没有得到有害证据 建议11 合并感染HIV的患者 不同时抗HIV治疗 可考虑阿德福韦酯 替比夫定或干扰素同时抗HIV治疗 在积极抗逆转录病毒疗法的方案中应包括替诺福韦或替诺福韦联合拉米夫定的治疗 建议12 合并感染HCV或HDV的患者 先确定哪一种病毒占致病主导地位 然后进行相应治疗 建议13 肝功能失代偿的患者 对于濒临或已出现肝功能失代偿的初治患者可选择拉米夫定治疗 亦可选用恩替卡韦和替比夫定 应尽早开始治疗不适合选用干扰素治疗 建议14 免疫抑制或化疗 在接受免疫抑制剂或化学治疗前 患者应筛查HBsAg如HBsAg阳性 在开始免疫抑制剂治疗或化疗时就预防性应用直接抗HBV药物 直至免疫抑制剂治疗或化疗结束后至少12周 建议15 耐药患者 拉米夫定耐药 加用阿德福韦酯 亦可改用恩替卡韦 1毫克 日 替比夫定耐药 加用阿德福韦酯 阿德福韦酯耐药 如未用过拉米夫定 替比夫定或恩替卡韦 可加用或改用上述药物 亦可选择干扰素治疗 建议16 1 肝移植术前 发生乙肝相关肝衰竭而需要肝移植的患者 如HBVDNA阳性 应接受核苷 酸 类似物治疗 此举可使一些患者避免肝移植 并能预防移植后再感染 建议16 2 肝移植术后 拉米夫定加小剂量乙肝免疫球蛋白 HBIG 400 800U i m 每日1次 1周之后400 800U 每月1次 长期使用 可安全有效的预防移植物HBV再感染 拉米夫定联合阿德福韦酯也可用于预防治疗 后期 移植术后至少12个月后 以阿德福韦酯替代HBIG可安全而经济的预防移植物HBV再感染 低风险患者 可考虑在后期改为拉米夫定单药预防治疗 1 移植前HBVDNA阴性 2 原发性抗 HBs达到保护水平 建议16 3 抗 HBc阳性的供肝者 未受HBV感染的患者接受抗 HBc阳性个体的供肝时 应长期接受拉米夫定或HBIG的预防治疗 待决领域及问题 在制定治疗方案时 是否将HBV基因型的检测作为常规项目 如果对直接抗病毒药物治疗的应答 第24周 不令人满意 应该怎么处理 对患慢性乙型肝炎的儿童应该采取什么样的治疗方案 是 必须治疗 还是仅仅 有应答的可能性 待决领域及问题 对于合并慢性HDV感染的乙肝患者有无更有效的治疗方法 撤减激素法 核苷 酸 类似物冲击疗法或者其他免疫调节方法及药物究竟能起到什么样的作用 如何联合用药能够最理想的提高疗效 各种治疗方案的成本效益 ALT HBeAg 或HBVDN