2016年生物药剂学 第三章 非口服给药的吸收.ppt

第三章非口服给药的吸收 第三章非口服给药的吸收 目的与要求 掌握 注射给药 口腔黏膜给药 鼻黏膜给药 肺部给药 皮肤给药 直肠黏膜给药 眼部给药的吸收特点 吸收途径 熟悉 影响非口服给药吸收的因素 了解 肌肉 口腔 鼻腔 肺部 皮肤 眼部黏膜的结构和生理特征 黏膜给药的药物吸收 第三节 第二节 第一节 注射给药的药物吸收 皮肤给药的药物吸收 第四节 眼部给药 口腔给药鼻腔给药肺部给药阴道给药直肠给药 第三章非口服给药的吸收 给药途径与吸收速度 直肠 舌下 腹腔 吸入 临床上起效最快的是静脉注射 常用于急救 最简便 安全和常用的是口服给药 常用于门诊患者 皮肤 口服 皮下 肌内 第三章非口服给药的吸收 第一节注射给药 案例3 1 结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段 20世纪70年代以前 链霉素 异烟肼 利福平 吡嗪酰胺相继问世 它们组成强有力的 四联 治疗方案 使控制结核病流行成为可能 1944年发明的链霉素 streptomycin SM 是最早出现的有效抗结核药物 属氨基糖苷类抗生素 对细胞外的结核菌有快速杀灭作用 单用SM治疗肺结核2 3个月就可使临床症状和X线影像得以改善 是WHO建议的标准短程治疗结核病方案中的适用药物 给药途径和剂量为 治疗强化期成人每日肌内注射0 75g 巩固期采用间歇疗法 每周3次 每次肌内注射0 75g 问题 1 应用链霉素治疗结核病时能否用口服给药方式 2 链霉素能否静脉推注 第一节注射给药 使用不便注射疼痛剂量不当时难以纠正或弥补 药效迅速作用可靠 无首过效应 易于控制适于不宜口服 口服不吸收或在胃肠道不稳定的药物适于不宜口服给药的病人局部作用 全身作用 长效作用 诊断疾病 上腔静脉 下腔静脉 心 肺 肺首过效应 全身作用部位 一 给药部位与吸收途径 静脉注射 intravenousinjection iv 肌内注射 intramuscularinjection im 皮下注射 subcutaneousinjection sc 皮内注射 intracutaneousinjection ic或id 第一节注射给药 一 给药部位与吸收途径 第一节注射给药 1 静脉注射 药物直接进入血液循环系统 不存在吸收过程作用迅速 生物利用度为100 注射结束时血药浓度最高注射容量 50ml肌内注射或皮下注射刺激性太大的药物必须静脉注射最理想部位为前臂内侧的近端大静脉药物制剂常为水溶液或水醇溶液 有时为乳剂或脂质体 第一节注射给药 2 肌内注射 起效速率仅次于静脉注射较iv更安全 较皮下注射刺激性更小有吸收过程 肌肉 血液循环药物通过毛细血管吸收 药物通过淋巴吸收注射容量为2 5ml制剂可为水溶液或油溶液 乳液或混悬液 第一节注射给药 2 肌内注射 第一节注射给药 3 皮下与皮内注射 皮下注射后药物吸收较肌内注射慢 有时甚至比口服更慢常用于疫苗和菌苗的预防接种 局部麻醉及某些药物的注射 需延长作用时间的药物可采用皮下注射或皮下植入注射容量1 2ml注射液不应有刺激性皮内注射一般作皮肤诊断与过敏试验 药物很难进入血液循环 第一节注射给药 4 其他部位注射 动脉内注射ia 为使治疗药物或诊断药物靶向至特殊组织器官 无吸收过程和肺首过效应 但危险性大 极少使用腹腔内注射ip 以门静脉为主要吸收途径 肝首过效应明显 多用于动物试验鞘内注射 可克服血脑屏障 近年来 鞘内注射化疗药物成为防治中枢神经性白血病 CNS 最有效的方法之一 第一节注射给药 二 影响注射给药吸收的因素 生理因素 药物性质 剂型因素 第一节注射给药 注射部位血流状态的影响 三角肌 大腿外侧肌 臀大肌淋巴液的流速 水溶性大分子药物油溶媒注射液药物促进吸收因素 按摩 热敷 运动减慢吸收因素 结扎 冷敷 与肾上腺素合用 1 生理因素 第一节注射给药 2 药物理化性质 分子量小的药物由血管转运 分子量大的通过淋巴途径吸收解离度和脂溶性影响不大 毛细血管壁的膜孔半径3nm 允许 800的药物分子通过难溶性药及非水溶液 药物的溶解是限速过程蛋白结合 蛋白质结合物的解离速度 透膜速率时 成为限速过程 第一节注射给药 3 剂型因素 药物从制剂中的释放是药物吸收的限速过程 各种注射剂中的药物释放速率有以下顺序 水溶液 水混悬液 油溶液 O W乳剂 W O乳剂 油混悬液 第一节注射给药 1 溶液型注射剂 药物以分子或离子形式分散在水中 吸收迅速难溶性药物使用非水溶剂 稀释后析出沉淀 吸收缓慢 不规则或不完全严重偏离生理pH的溶媒 在组织液的pH下可析出沉淀低渗时药物扩散速度增大 高渗时药物扩散速度减小以油为溶媒的注射剂缓释高分子附加剂使黏度增加可调节吸收速率 第一节注射给药 2 混悬型注射剂 注射后药物微粒沉积在注射部位药物被吸收前需经过溶出与扩散过程 吸收较慢药物在组织的溶出是限速过程助悬剂影响药物吸收Iv ia或ip注射含粒径为0 1 0 2 m固体微粒的水混悬液后 微粒被动靶向 在肝 脾等器官富集油混悬液一般采用im注射 药物的吸收可长达数星期至数月 第一节注射给药 3 乳剂型注射剂 O W型乳剂 静脉乳 的乳滴粒径大小为1 m左右 iv注射后可被动靶向乳剂型注射剂im注射后 药物多通过淋巴系统转运 适用于淋巴造影和淋巴转移的恶性肿瘤治疗长效作用 第一节注射给药 4 微粒型注射剂 主要是微球 脂质体和纳米粒等 这些微粒皮下或肌内注射后 通常具有缓释 长效的作用 第一节注射给药 结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段 20世纪70年代以前 链霉素 异烟肼 利福平 吡嗪酰胺相继问世 它们组成强有力的 四联 治疗方案 使控制结核病流行成为可能 1944年发明的链霉素 streptomycin SM 是最早出现的有效抗结核药物 属氨基糖苷类抗生素 对细胞外的结核菌有快速杀灭作用 单用SM治疗肺结核2 3个月就可使临床症状和X线影像得以改善 是WHO建议的标准短程治疗结核病方案中的适用药物 给药途径和剂量为 治疗强化期成人每日肌内注射0 75g 巩固期采用间歇疗法 每周3次 每次肌内注射0 75g 问题 1 应用链霉素治疗结核病时能否用口服给药方式 2 链霉素能否静脉推注 案例分析 第二节皮肤给药 皮肤给药既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用 为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单 方便和有效的给药方式 皮肤给药常用的剂型有哪些 一 皮肤的结构与药物的转运 表皮真皮皮下组织皮肤附属器 角质层透明层颗粒层棘层基底层 毛发皮脂腺汗腺 1 皮肤的基本生理结构 第二节皮肤给药 1 皮肤的基本生理结构 角质层细胞膜不是类脂质双分子结构 而是一种致密的交联的蛋白网状结构 细胞内是大量微丝角蛋白和丝蛋白的规整排列结构 2 药物在皮肤内的转运 1 角质层和表皮 真皮 毛细血管 体循环 是药物透过皮肤吸收主要途径 角质层细胞间是类脂质分子形成的多层脂质的双分子层 药物以被动扩散的方式进行转运 脂溶性越高越易透过皮肤 2 通过毛囊 皮脂腺和汗腺等附属器官吸收 不是药物吸收的主要途径 大分子药物及离子型药物主要通过该途径吸收 第二节皮肤给药 二 影响药物经皮渗透的因素 生理因素 1 剂型因素 2 渗透促进剂的应用 3 离子导入技术的应用 4 超声导入技术的应用 5 第二节皮肤给药 主要影响因素 个体差异 动物种属 年龄 性别 用药部位 皮肤的状态部位 阴囊 耳后 腋窝区 头皮 手臂 腿部 胸部 皮肤的水化作用微生物 酶代谢 皮肤的首过效应积蓄 药物与角质层中的角蛋白发生结合或吸附角质层受损 吸收增加皮肤病变 硬皮病 老年角化病 吸收降低 一 生理因素 第二节皮肤给药 二 剂型因素 分子大小 600脂溶性 油 水分配系数大 易透过 太大 积聚于角质层pKa值 分子型易透过 1 药物理化性质 第二节皮肤给药 药物从给药系统中释放越快 越有利于吸收 基质对药物的亲和力不应太大 脂质体促透 溶解与分散药物的介质的影响 介质与药物的亲和力 给药系统的pH值 给药系统的表面积 调节给药剂量 2 给药系统性质 第二节皮肤给药 表面活性剂 阳离子型 阴离子型 非离子型和卵磷脂 有机溶剂类 乙醇 丙二醇 醋酸乙酯 二甲亚砜及二甲基甲酰胺 月桂氮卓酮及其同系物 有机酸 脂肪醇 油酸 亚油酸及月桂醇 角质保湿与软化剂 尿素 水杨酸及吡咯酮类 萜烯类 薄荷醇 樟脑 柠檬烯等 三 透皮吸收促进剂 第二节皮肤给药 四 离子导入技术 离子导入技术 iontophoresis 是利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或粘膜 进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法 一些不解离药物如果能在溶液中形成带电胶体粒子 如吸附或离子胶团增溶 亦可采用这一技术给药 第二节皮肤给药 四 超声导入技术 超声波可能改变皮肤角质层的结构 使脂质结构重新排列形成空洞 超声波将皮肤附属器作为药物的传递通道 第二节皮肤给药 三 经皮吸收的研究方法 一 体外经皮吸收的研究 1 透皮扩散池 扩散池由供给室和接收室组成 在两室之间可夹持皮肤样品 TDDS或其他膜材料 在扩散室一般装入药物或其裁体 接收室填装接收介质 第二节皮肤给药 2 扩散液和接收液 1 扩散液 对于难溶性药物 一般选择其饱和水溶液 对溶解度较大的药物 应保证扩散液浓度大于接收液浓度 至少10倍以上 2 接收液 最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液 在接收液中药物的溶解性能小 可选用不同浓度的PEG400 乙醇 甲醇 异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等 一 体外经皮吸收的研究 第二节皮肤给药 皮肤渗透性 小鼠 豚鼠 羊 兔 马 猫 狗 猴 乳猪 人 黑猩猩无毛小鼠 大鼠 猪或乳猪是良好的动物模型 体内 外结果具有更好的一致性 大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤 毛孔密度高 药物透过较人皮肤容易 必须注意不损伤角质层 3 皮肤的种类和皮肤的分离技术 一 体外经皮吸收的研究 第二节皮肤给药 在离体透皮实验中 将皮肤角质层剥除后 亲水性药物5 氟尿嘧啶的渗透性增加了约40倍 水溶性药物阿糖胞苷的渗透性增加了1300倍 而脂溶性药物正戊醇也增加了23倍 问题 为什么在离体透皮实验中 将皮肤角质层剥除后 药物的渗透性增加了许多倍 第二节皮肤给药 案例3 2 二 透皮吸收的体内研究 经皮给药系统应用于皮肤上后 间隔一定时间抽取血样 测定血药浓度 可得血药浓度 时间曲线 与静脉注射相等剂量后所得的血药浓度 时间曲线进行比较 可求得经皮吸收的药物量 第二节皮肤给药 某患者采用雌二醇片剂进行雌激素替代疗法 治疗和预防更年期综合征 每天给药3次 每次口服2mg 使用一段时间后 出现肝功能异常等不良反应 改用雌二醇贴剂 每三天贴1剂 每剂含雌二醇0 05mg 疗效与口服给药一致 不良反应消失 问题 1 长期口服雌二醇为什么会导致肝功能异常 2 改用贴剂后给药剂量大大降低 疗效没有下降 不良反应消失 为什么 案例分析 第三节黏膜给药 患者用药的依从性好 治疗过程和治疗效果易于控制 粘膜不易损伤 易于修复 无首过效应 无胃肠道降解作用 可发挥局部或全身作用 给药特点 局部用药 溶液剂 混悬剂 漱口剂 气雾剂 膜剂 口腔片 全身用药 舌下片 粘附片 贴剂 剂型 一 口腔粘膜给药 一 口腔粘膜的结构和生理 咀嚼粘膜25 硬腭和牙龈表面 高度角质化 内衬粘膜60 除舌背部以外的口腔组织表面 未角质化渗透能力强 特性粘膜15 舌背部 具有咀嚼黏膜与内衬黏膜的特性角质化和未角质化 第三节黏膜给药 角质化上皮 口腔的保护屏障颊粘膜 舌下粘膜上皮未被角质化 最有利于药物全身吸收 其次是齿龈和硬腭渗透性 舌下粘膜 颊粘膜 牙龈 腭粘膜无首过效应 直接由颈内静脉进入心脏吸收途径 被动转运 第三节黏膜给药 口腔黏膜表面有胶状的黏液 覆盖于整个口腔内 与黏膜细胞表面相连 组成 糖蛋白 水分 酶 电解质 核酸唾液 pH值为5 8 7 4 代谢酶活性低 上皮屏障 完整的黏膜上皮是阻止异物 药物和微生物进入深层组织的天然生理屏障 酶降解屏障 酯酶 糖酶 磷酸酯酶 渗透屏障 第三节黏膜给药 二 影响口腔粘膜吸收的因素 生理因素 第三节黏膜给药 吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间 复层扁平细胞是药物跨口腔黏膜吸收的主要屏障 舌下 颊 牙龈 腭 药物吸收以扩散为主 脂溶性药物较易吸收 对药物的味觉要求较高 制剂应矫味 唾液的冲洗作用 使舌下片剂保留时间很短 二 影响口腔粘膜吸收的因素 剂型因素 第三节黏膜给药 口腔黏膜的渗透能力遵循pH分配学说受脂溶性 解离度 分子量的影响 舌下给药制剂药物渗透能力强 吸收迅速 生物利用度高 但易受唾液冲洗作用影响大 主要适用于溶出迅速 剂量小 作用强的药物 如脂溶性药物 可以为片剂 喷雾剂等 颊膜吸收较舌下慢 药物停留时间短 生物粘附制剂可提高滞留与吸收 吸收促进剂 脂肪酸 胆盐 表面活性剂等 案例分析 患者李某 男 60岁 医院诊断其患有心肌梗塞 医生嘱其随身携带硝酸甘油片备用 一日李某半夜突觉心前区疼痛难忍 忙舌下含服硝酸甘油片 几分钟后症状缓解 问题 1 硝酸甘油为什么要舌下给药 药物是通过什么途径吸收的 2 什么样的药物适宜舌下给药 局部作用 杀菌 抗病毒 血管收缩 抗过敏全身作用多肽和蛋白质药物的吸收剂型 滴鼻液 喷鼻剂 气雾剂 粉雾剂优点 血流丰富 吸收快 避开肝首过效应 胃肠道作用 吸收速度与静脉注射相当 方便成功制剂 鲑鱼降钙素喷雾剂 胰岛素鼻用制剂 第三节黏膜给药 二 鼻粘膜给药 一 鼻腔和鼻粘膜的结构 第三节黏膜给药 第三节黏膜给药 鼻黏膜 其上皮由一层纤毛柱状上皮细胞构成 药物吸收有效面积大 上皮细胞下面毛细血管丰富 药物吸收迅速黏液 通过鼻咽管进入胃 或被排出体外 清除异物和微生物 黏液的存在缩短了药物与吸收表面的接触时间 黏液中有肽酶和蛋白水解酶 pH5 6 6 5 是蛋白酶的最佳工作环境 鼻黏膜上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管 丰富的淋巴网是多肽类药物吸收的主要途径有些药物鼻腔给药可避过血脑屏障 一 鼻黏膜的生理特性 第三节黏膜给药 二 影响鼻粘膜吸收的因素 吸收途径 鼻腔pH 血液循环 脂质通道和水性孔道 成人5 5 6 5 婴幼儿5 0 6 0 鼻黏膜极薄 黏膜内毛细血管丰富 生理因素 活性最高的酶为氨基肽酶 鼻腔分泌物 纤毛运动 缩短药物在鼻腔吸收部位滞留时间 第三节黏膜给药 二 影响鼻粘膜吸收的因素 解离度脂溶性分子量 1000粒子径 10 m 吸收促进剂 多肽蛋白质类的吸收 关键是延长药物在鼻黏膜的停留时间 生物黏附性材料制成微球 溶液剂 扩散速度快 分布面积广混悬剂 粒子大小 保留位置与时间凝胶剂 黏性大 降低鼻纤毛清除作用气雾剂 喷雾剂 吸入剂 弥散度和分布面积广 药物理化性质 剂型因素 剂型 第三节黏膜给药 案例分析 患者方某 女 58岁 患腰背痛一年半 曾长期服用解热镇痛抗炎药 无明显效果 超声定量骨密度测定仪检测跟骨骨密度 BMD T 2 5 肝肾功能均正常 排除甲状旁腺功能亢进 转移癌 多发性骨髓瘤 类风湿性关节炎 脊椎骨关节退行性改变等疾病 诊断为老年性骨质疏松 医生处方建议用鲑鱼降钙素喷鼻剂每日一次40 g喷鼻治疗 并建议常吃含钙及维生素D含量高的食物 疼痛缓解后进行适当的功能锻炼 服用半年后患者疼痛症状明显缓解 且BMD检查显示骨质疏松有明显改善 问题 1 鲑鱼降钙素为什么可以通过喷鼻剂进行给药 2 鼻黏膜给药有什么优点 三 肺部给药 第三节黏膜给药 局部作用和全身作用避免肝脏的首过效应剂型有气雾剂 喷雾剂和粉末吸入剂 一 呼吸器官的结构与生理 第三节黏膜给药 呼吸器官 鼻 咽 喉 气管 支气管 细支气管 终末细支气管 呼吸细支气管 肺泡管 肺泡囊 一 呼吸器官的结构与生理 第三节黏膜给药 肺部总表面积约为100m2肺泡由单层扁平上皮细胞组成 细胞间隙存在致密的毛细血管 与毛细血管的距离仅1 m 是气体交换和药物吸收的良好场所巨大的肺泡表面积 丰富的毛细血管和极小的转运距离 决定了肺部给药的迅速吸收 而且吸收后的药物直接进入血液循环 无肝脏首过作用 一 呼吸器官的结构与生理 第三节黏膜给药 肺泡表面活性物质 脂蛋白混合物 二棕榈酰卵磷脂 降低肺泡表面张力 维持肺泡的正常形态和功能3 的巨噬细胞 吞噬作用 肺靶向微球 二 影响肺部药物吸收的因素 第三节黏膜给药 生理因素药物粒子大小与肺部停留的关系肺泡部位药物可停留24小时黏液层可能减慢药物的吸收黏膜中的巨噬细胞与代谢酶 二 影响肺部药物吸收的因素 第三节黏膜给药 药物的理化性质被动扩散为主要吸收方式水溶性药物通过细胞旁路吸收 较直肠 小肠 鼻腔 颊黏膜快分子量 小分子药物吸收快 1000 大分子药物可通过细胞间空隙被吸收 或通过淋巴系统吸收 蛋白多肽药物肺部给药 已成为研究热点 二 影响肺部药物吸收的因素 第三节黏膜给药 药物粒子大小影响药物到达的部位 10 m 沉积在上呼吸道中并很快被清除2 10 m 支气管与细支气管其中 8 m 50 喉部 3 5 m 下呼吸道2 3 m 肺泡 0 5 m 易通过呼吸排出吸入气雾剂的微粒大小在0 5 5 0 m最适宜吸入的药物应能溶解在黏液中 案例分析 患者丁某 男 7岁 某年冬天偶感风寒 刚开始打喷嚏 流鼻涕 鼻塞 后咳嗽 喘息剧烈 夜不安枕 气息不畅 有喘息声 到医院就诊后 医生诊断为喘息性气管炎 用沙丁胺醇气雾剂进行肺部雾化治疗 每日2次 同时口服止咳平喘药和抗菌药 患者病情逐渐好转 7日后出院 问题 1 沙丁胺醇气雾剂肺部给药是通过什么途径吸收的 2 影响肺部药物吸收的因素有哪些 四 阴道给药 阴道黏膜 上皮固有层 分布着大量血管 上层 复层扁平细胞 可不断增殖和脱落中层基底层 周期性变化避过肝首过效应pH4 5 7 0 7 4 一 阴道的解剖与生理 第三节黏膜给药 子宫内膜增殖期 上皮逐渐增厚 细胞连接部位逐渐紧密增殖末期 上皮细胞之间相互粘着 细胞间孔道十分狭窄黄体期 细胞间孔道变宽 药物渗透增加更年期黏膜变薄 药物渗透增加妊娠期 血管增生 上皮增厚 渗透性低 二 阴道给药的药物吸收 1 阴道给药部位的特点 阴道血供丰富 表面积大 可作为全身给药的应用部位 阴道对许多药物 包括多肽和蛋白 具有良好的渗透性激素类避孕药采用阴道给药效果更好些应用有限 第三节黏膜给药 二 阴道给药的药物吸收 2 药物吸收 生理因素 阴道上皮具有多层细胞 形成吸收屏障周期性变化影响药物吸收 尤其是亲水性药物微生物影响制剂稳定性 第三节黏膜给药 辅料的亲水性与黏度 铺展性制剂处方 药物剂量及药物的停留时间药物溶出速度影响吸收速度 水性凝胶剂 固体状阴道片剂避孕药经阴道给药 二 阴道给药的药物吸收 2 药物吸收 剂型因素 第三节黏膜给药 二 阴道给药的药物吸收 3 子宫首过效应 药物经阴道黏膜吸收后直接转运至子宫的现象 相同剂量雌二醇阴道给药后血清雌二醇水平是口服的10倍 子宫内膜的雌二醇水平是口服的70倍 第三节黏膜给药 五 直肠给药 一 直肠的解剖与生理 上皮黏膜固有层黏膜肌层 由排列紧密的柱状细胞构成 分布着可分泌黏液的杯状细胞分布有浅表小血管由平滑肌组成 分布有较大血管 长12 20cm 最大直径5 6cm 液体2 3ml pH7 3 第三节黏膜给药 无绒毛 皱褶 液体容量低 吸收面积小 吸收缓慢 不是主要的吸收部位 2 直肠的血液循环 直肠上静脉 门静脉 肝脏直肠中 下静脉和肛管静脉 下腔静脉 进入血液循环 局部用药及全身治疗作用 第三节黏膜给药 药物的直肠吸收与给药部位有关 栓剂引入直肠的深度愈小 药物不经肝脏的量愈多 二 影响吸收的因素 生理因素药物主要通过类脂质膜透过直肠黏膜分子量大于300的极性分子难以透过pH值的影响 直肠局部缓冲能力差 pH由溶解的药物决定 内容物的影响水溶出差的药物溶出为吸收的限速过程 生物利用度往往有问题 第三节黏膜给药 二 影响吸收的因素 第三节黏膜给药 剂型因素灌肠剂快于栓剂栓剂受基质的影响较大药物的脂溶性和解离度