PEGGCSF中国专家共识解读 - 更新版.ppt

聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子 PEG rhG CSF 临床应用中国专家共识解读 中国临床肿瘤学会 CSCO 中国抗淋巴瘤联盟 UCLI 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中华医学会血液学分会 CHS 白血病 淋巴瘤学组 国内首个PEG rhG CSF共识 国内首个PEG rhG CSF共识PEG rhG CSF详解PEG rhG CSF的规范适应症 01 中国近年癌症发病率 中国2000 2011癌症发病率及死亡率 1 ChenW ZhengR BaadePD etal CancerstatisticsinChina 2015 J CA acancerjournalforclinicians 2016 66 2 115 132 2015年中国新增癌症发病率 千人 FN是癌症患者第一急症 EUROPEANONCOLOGY2010MDAndersonCancerCenterChinPharmJ 2013March Vol 48No 5 FN定义为 单次体温 口表 38 3 或 38 0 持续1h以上 ANC 1 0 109 L 发热 美国感染病学会 IDSA 指南要求 一旦诊断粒缺伴发热 须2h内进行治疗 因为在粒细胞缺乏患者中感染进展非常快 指南重视PEG rhG CSF的规范应用 博采众长 PEG rhG CSF详解 国内首个PEG rhG CSF共识PEG rhG CSF详解PEG rhG CSF的规范适应症 02 CFDA批准齐鲁制药有限公司新瑞白 PEG rhG CSF 上市 PEG rhG CSF研发史 rhG CSF的第一个适应症 非髓细胞恶性肿瘤患者接受骨髓抑制性化疗时预防FN发生 在美国注册 超过70个国家批准rhG CSF用于骨髓移植 重度CN AA MDS以及为移植进行的造血干细胞动员 FN被一致认为是肿瘤患者死亡的常见原因 发现粒细胞刺激因子 rhG CSF 能够刺激中性粒细胞生成 FDA批准Amgen公司PEG rhG CSF上市 商品名Neulasta 中国 日本批准了PEG rhG CSF临床应用 SFDA批准齐鲁制药有限公司瑞白 rhG CSF 上市 PEG rhG CSF药理特征 ClinPharmacokinet2011 50 5 295 306 rhG CSF蛋白N末端共价结合 药物生物稳定性更强 不易被酶水解免疫原性与抗原性降低 不易产生中和抗体 作用机制和代谢途径 PEG rhG CSF主要由中性粒细胞受体介导清除 与年龄 性别 肝肾功能无关 随着ANC升高 血浆PEG rhG CSF浓度明显下降的现象称为PEG rhG CSF血药浓度的 自我调节 Self regulation 作用 PEG rhG CSF一定范围内是浓度依赖性药物 当血药浓度大于EC90时 即单次给药6mg以上时 疗效随剂量的增加变化不大 仅给药3mg 对应有效率不足70 PEG rhG CSF的最佳给药剂量为单次6mg或100ug kg 最佳给药剂量为单次6mg或100ug kg ClinPharmacokinet2011 50 5 295 306 NCCN指南推荐单次给药6mg 化疗后骨髓内各期祖细胞总数决定了对GCSF的敏感性 MarcoDanova etal AnticancerTher 11 8 1303 1313 2011 最佳给药时间为化疗后1 2天 化疗后1 2天 有足够数量级的GCSFR细胞 预防性应用GCSF效果好 NCCN指南首选化疗后24h 化疗当日 3 4日亦可 对密集化疗的患者给予三周一次用药方案 用量100ug kg或6mg当PEG rhG CSF的血药浓度大于2ng ml时 ANC值与PEG rhG CSF的血药浓度呈负相关 用药后的第12天 所有入组患者的ANC均大于109 L PEG rhG CSF的血药浓度均小于2ng ml 基本清除完毕 两次化疗间隔11天以上 ClinPharmacokinet2011 50 5 295 306 用药12天之后PEG rhG CSF清除完毕 粒细胞无明显增加 提示下一化疗周期间隔可在注射PEG rhG CSF后第12天开始 NCCN指南推荐用于周期为2周以上化疗方案 临床医师对规范使用G CSF的认识不足 张菁 于世英 临床肿瘤学医生对G CSF使用的认识及化疗和放疗患者使用G CSF的现状调查 TUMOR 2013 439 444 在评估初次化疗患者FN的风险方面 71 4 的医师知道如何进行FN风险评估 分别有50 0 63 0 和2 9 的医师明确一级预防性使用 二级预防性使用和治疗性使用G CSF的时机 全球升白以PEG rhG CSF为主流 我国PEG rhG CSF应用水平远不及世界平均水平 长期以来 因为患者依从性问题 医保问题 医患安全性问题 价格问题等影响了G CSF在中国的规范化使用 PEG rhG CSF的规范适应症 国内首个PEG rhG CSF共识PEG rhG CSF详解PEG rhG CSF的规范适应症 03 FN一级预防FN二级预防 放疗粒缺应用粒缺治疗性应用 外周血造血干细胞移植动员髓性肿瘤应用 对于接受高FN风险化疗方案的患者 FN 20 无论治疗目的是治愈 延长生存期还是改善疾病相关症状 均建议其预防性使用PEG rhG CSF 对于接受FN风险化疗方案 20 FN 10 的患者 FN风险因素 1个时 预防性使用PEG rhG CSF 防止剂量密集或剂量增强方案化疗发生减量或给药延迟需预防性使用PEG rhG CSF 用药时间 化疗后24h使用 一级预防 FN风险因素先前接受过放疗或化疗持续性粒缺肿瘤骨髓侵犯近期手术或创伤肝功能低下 胆红素 2 0 肾功能低下 肌酐清除率65并接受足剂量化疗 说明书 指南推荐适应症 PP 这份表并不全面 另外还有一些药物 治疗方案可能引起中性粒细胞j减少伴发热的高度风险 膀胱癌 MVAC 甲氨喋呤 长春花碱 阿霉素 顺铂 新辅助化疗 辅助化疗 转移性 乳腺癌 多西紫杉醇 赫赛汀 转移性或复发 剂量密集AC T 阿霉素 环磷酰胺 紫杉醇 辅助的 AT 阿霉素 紫杉醇 转移性的或复发的 AT 阿霉素 多西紫杉醇 转移性或复发 TAC 多西紫杉醇 阿霉素 环磷酰胺 辅助的 食管癌和胃癌 多西紫杉醇 顺铂 氟尿嘧啶肾癌 阿霉素 吉西他滨卵巢癌 托泊替康 紫杉醇 多西紫杉醇小细胞肺癌 托泊替康 肉瘤 MAID 美斯纳 阿霉素 异环磷酰胺 达卡巴嗪 阿霉素睾丸癌 VeIP 长春花碱 异环磷酰胺 顺铂 VIP 依托泊甙 异环磷酰胺 顺铂 BEP 博来霉素 依托泊甙 顺铂 TIP 紫杉醇 异环磷酰胺 顺铂 黑色素瘤 达卡巴嗪为基础的联合化疗 达卡巴嗪 顺铂 长春花碱 晚期 转移性的或复发 达卡巴嗪为基础 联合IL 2 干扰素 达卡巴嗪 顺铂 长春花碱 IL 2 干扰素 晚期 转移性的或复发 FN 20 方案例举 PP 隐性原发性腺癌 吉西他滨 多西紫杉醇乳腺癌 多西紫杉醇每21天一次 表阿霉素 辅助性 表阿霉素 序贯环磷酰胺 甲氨喋呤 5 氟尿嘧啶 辅助性 CMF经典 环磷酰胺 甲氨喋呤 氟尿嘧啶 辅助性 AC 阿霉素 环磷酰胺 序贯多西紫杉醇 辅助性 仅taxane部分 AC 序贯多西紫杉醇 曲妥珠单抗 辅助性的 FEC 氟尿嘧啶 表阿霉素 环磷酰胺 序贯多西紫杉醇 紫杉醇每21天一次 转移性或复发性 长春花碱 转移性的或复发性的 宫颈癌 顺铂 托泊替康 复发或转移性的 托泊替康 复发或转移性的 伊立替康 复发或转移性的 结肠癌 FOLFOX 氟尿嘧啶 四氢叶酸 奥沙利铂 食管癌 伊立替康 顺铂 表阿霉素 顺铂 5 氟尿嘧啶 表阿霉素 顺铂 卡培他滨 非小细胞肺癌 顺铂 紫杉醇 辅助 晚期 转移 顺铂 长春瑞滨 辅助 晚期 转移 顺铂 多西紫杉醇 辅助 晚期 转移 顺铂 伊立替康 晚期 转移 顺铂 依托泊甙 辅助 晚期 转移 卡铂 紫杉醇 辅助 晚期 转移 多西紫杉醇 晚期 转移 卵巢癌 卡铂 多西紫杉醇小细胞肺癌 依托泊甙 卡铂睾丸癌 依托泊甙 顺铂子宫癌 多西紫杉醇 子宫癌 晚期或转移性 20 FN 10 方案例举 这份表并不全面 另外还有一些药物 治疗方案可能引起中性粒细胞减少伴发热的中度风险 PP 若前一化疗周期中未用长效刺激因子预防 但发生了FN或剂量限制性中性粒细胞减少症 则下一化疗周期需要使用PEG rhG CSF 姑息化疗中 如患者具有FN的风险 需使用PEG rhG CSF 若患者存在正在接受治愈性化疗或术后辅助化疗 而且FN可能导致死亡等不良预后因素时 需使用PEG rhG CSF 若风险由化疗方案引起 且应用PEG rhG CSF预防后仍发生FN或粒缺 可降低化疗药物剂量 用药时间 化疗后24h使用 二级预防 说明书 指南推荐适应症 SP 西班牙多中心 回顾性 观察性研究10个中心入组186例恶性肿瘤患者PEG rhG CSF n 75 PP38 7 SP48 0 rhG CSF n 111 PP39 6 SP47 8 预防性应用PEG rhG CSF获益更优 ALMENARD MAYANSJ JUANO GARCIABUENOJ M JALONLOPEZJ I FRAUA GUINOTM CEREZUELAP GARCIABUSCALLAE GASQUETJ A SANCHEZJ 2009 EuropeanJournalofCancerCare18 280 286 LEARN研究 证1 Meta分析证实PEG rhG CSF预防尤佳 CooperKL MadanJ WhyteS etal Granulocytecolony stimulatingfactorsforfebrileneutropeniaprophylaxisfollowingchemotherapy systematicreviewandmeta analysis J BMCcancer 2011 11 1 1 PEG rhG CSF预防效果优于不预防 且优于rhG CSF 证2 2009年 WHO的一个专家小组推荐使用rhG CSFs治疗放射线导致的造血低下综合症 2012年欧美放疗协会推荐PEG rhG CSF在大剂量放疗后1 2天内应用 建议应对以下患者考虑开始细胞因子治疗 包括暴露于 2Gy和 或总淋巴细胞计数明显减少或者预期中性粒细胞计数 0 5X109 L并持续 7天 开始时间为治疗暴露后24小时内 放疗导致的粒细胞减少的预防和治疗 原研药Neulasta2015版说明书 指南推荐适应症 R 中国专家共识不良因素包括 重度中性粒细胞减少症 ANC 1 0 109 L 持续时间较长的中性粒细胞减少 10d 年龄 65岁原发肿瘤控制不佳肺炎败血症侵袭性真菌感染或其他临床感染治疗期间或既往治疗过程中发生过严重中性粒细胞减少症 治疗性应用 说明书 指南推荐适应症 对已发生FN的患者 在评估患者感染风险的基础上 应用PEG rhG CSF升白称为治疗性应用已预防性使用PEG rhG CSF的患者 出现粒细胞减少后 一般以防感染为主 不予补充G CSF 但当判断患者会发生持续性粒缺 或ANC经过谷值后3天仍未恢复 或根据临床实际需求 可考虑使用PEG rhG CSF或rhG CSF进行治疗 未接受预防性使用PEG rhG CSF的患者 如果存在不良因素应使用PEG rhG CSF治疗 待粒细胞恢复后再给予下一周期化疗 EORTC指南 MASCC不良因素评分预测模型 21分 属于低风险人群 反之为高风险人群 T 动员剂使用剂量为12mg或6mg 造血干细胞动员和HSCT后重建的应用 指南推荐 有可靠文献依据的适应症 M 2期 双盲 多中心 先导性研究欧洲和澳大利亚23个中心入组90例NHL患者6mg或12mgPEG rhG CSF对NHL患者外周血造血干细胞动员有效 NHL化疗后比较PEG rhG CSF和rhG CSF对自体外周血干细胞动员的2期初步研究 Russell Nigel etal Aphase2pilotstudyofpegfilgrastimandfilgrastimformobilizingperipheralbloodprogenitorcellsinpatientswithnon Hodgkin slymphomareceivingchemotherapy Haematologica93 3 2008 405 412 NCT00117455 证3 PEG rhG CSF动员更加方便快捷 NCT00117455 Russell Nigel etal Aphase2pilotstudyofpegfilgrastimandfilgrastimformobilizingperipheralbloodprogenitorcellsinpatientswithnon Hodgkin slymphomareceivingchemotherapy Haematologica93 3 2008 405 412 APBSCT应用PEG rhG CSF12mg动员起效更快 安全方便 注 rhG CSF平均需给药11次 长效只需给药1次 证3 96例患者随机对照研究比较高剂量美法仑与DT PACE联合低剂量美法仑1周期DT PACE方案后 在开始化疗后day6开始给予rhG CSF5ug kgbid直至干细胞采集完成 在移植后随机分组进行上述方案对照研究7例患者因采集干细胞失败退出 MM化疗后比较PEG rhG CSF和rhG CSF对自体外周血干细胞动员的研究 Tricot Guido etal Mobilizationofperipheralbloodstemcellsinmyelomawitheitherpegfilgrastimorfilgrastimfollowingchemotherapy haematologica93 11 2008 1739 1742 UARK2001 12 UARK2003 41 140例患者1周期DT PACE方案后 在开始化疗后day6和day13给予PEG rhG CSF6mg 若day13WBC 100X109 则不用药 然后进行第一次移植 之后按照实验设计完成研究 2例患者因误用rhG CSF退出3例患者因未采集干细胞退出 证4 PEG rhG CSF动员效果更优 移植后ANC恢复 2003 41组即PEG rhG CSF组ANC恢复更快 Tricot Guido etal Mobilizationofperipheralbloodstemcellsinmyelomawitheitherpegfilgrastimorfilgrastimfollowingchemotherapy haematologica93 11 2008 1739 1742 P均 0 001 证4 试验入组干细胞供者25名Day1单次给予12mgPEG rhG CSF作为PBPC动员剂 若供者day3外周血CD34 5 uL 或day4CD34 20 uL 则额外给予rhG CSF 剂量为5ug kgbid Day5采集白细胞 若day4供者WBC超过70X109 L 可采集以防并发高粘血症 异基因外周血干细胞移植中对健康无关供者应用单剂量PEG rhG CSF动员 Kroschinsky Frank etal Single dosepegfilgrastimforthemobilizationofallogeneicCD34 peripheralbloodprogenitorcellsinhealthyfamilyandunrelateddonors Haematologica90 12 2005 1665 1671 实验设计 证5 给药后血象变化 结果显示allo PBPC用PEG rhG CSF动员可行 Kroschinsky Frank etal Single dosepegfilgrastimforthemobi