心律失常药物治疗中非抗心律失常药物的应用.doc

心律失常药物治疗中非抗心律失常药物的应用365医学网2014-08-26发表评论分享作者：李广平 刘恩照 刘彤（天津医科大学第二附属医院）尽管心律失常的介入治疗和植入器械治疗在心律失常治疗中发挥了重要作用，但心律失常的治疗仍然以药物治疗为基础。随着各种心律失常病理机制研究的深入，以及各项大规模临床试验的开展，非传统抗心律失常药物的抗心律失常作用日益受到重视，有关非抗心律失常药物的抗心律失常机制的研究也逐步深入。现代临床应用的具有抗心律失常作用的非抗心律失常药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、他汀类药物、多不饱和脂肪酸、醛固酮受体拮抗剂、噻唑烷二酮类药物、维生素C，抗氧化剂、N-乙酰半胱氨酸、糖皮质激素和硝普钠。1 非抗心律失常药物与室性心律失常1.1 ACEIs/ARBs与室性心律失常及心脏性猝死有关ACEIs和ARBs对室性心律失常防治作用的研究较少，其结果也不尽相同1。一些研究提示，ACEIs和ARBs可以降低室性早搏的发作频率和复杂程度，推测可能与ACEIs纠正心力衰竭患者低钾血症和降低交感神经活性有关。一项入选了15项随机对照试验、共15104例近期心肌梗死后患者的荟萃分析显示，应用ACEIs可以使心脏性猝死发生率下降20，总死亡率下降17。另一项入选了32项随机对照试验、共7105例心力衰竭患者的荟萃分析结果表明，ACEIs有减少猝死发生率的趋势，但统计学差异无显著性。HOPE研究的亚组分析提示，对于冠心病高危且不伴显性心衰患者应用雷米普利4.5年可以降低猝死/心律失常性死亡/心脏骤停联合终点发生率21。目前，仅有一项研究评价了氯沙坦对高血压左室收缩功能正常患者的抗心律失常作用，结果表明氯沙坦未能降低自发性室性早搏的发作频率。ACEIs/ARBs降低器质性心脏病特别是心肌梗死后心脏性猝死的发生率，这可能与其改善心肌梗死后心室重构和降低交感神经激活作用有关。1.2 n-3PUFAs与室性心律失常多不饱和脂肪酸（PUFAs），特别是n-3PUFAs具有降低血浆甘油三酯及升高HDL的作用，以往主要作为降脂药物用于高甘油三酯血症患者。近年的基础和临床研究发现，n-3PUFAs还具有抗心律失常特性2。McLennan等发现，应用饱和脂肪喂养3-4个月的大鼠进行冠状动脉结扎后40出现室颤，而使用富含n-3 PUFAs的饲料喂养大鼠冠状动脉结扎后很少出现室颤。这种现象在犬心肌梗死模型中也得到了证实。GISSI研究入选11324近期心肌梗死患者，随访3.5年发现n-3PUFAs治疗使总死亡率下降20，其中猝死发生率下降44。但是，Merrit等将ICD植入后患者给予鱼油治疗，平均随访718天，结果显示鱼油并未能降低需要ICD治疗的室速/室颤发生率。SOFA研究（n-3PUFAs和室性心律失常研究）共入选546例既往发作室速/室颤并且植入ICD的患者，平均随访356天，鱼油治疗后需要ICD干预的室速/室颤发生率无显著性降低。由此可见，植入ICD后患者应用n-3PUFAs并不能减少需要ICD治疗的室性心律失常的发生。2 非抗心律失常药物与心房颤动2.1 ACEIs/ARBs与心房颤动随机对照试验分析提示，ACEIs和ARBs可以减少心力衰竭和高血压患者房颤的发生率。研究表明，肾素-血管紧张素系统（RAS）激活在心房颤动（房颤）的发生和维持中发挥重要作用，应用ACEIs和ARBs阻断RAS可逆转心房重构，减轻间质纤维化，使房颤持续时间缩短。此外，ACEIs或ARBs还可能通过抑制交感神经活性、抗炎、抗氧化及对离子通道的直接作用等途径发挥其抗心律失常作用。一些随机对照试验结果表明，ACEIs和ARBs可以预防房颤电转复后的复发。一项入选了11项随机对照试验、共56308例患者的荟萃分析显示应用ACEIs和ARBs可使房颤总体危险下降28，其中心力衰竭、心肌梗死后左室功能不全及高血压左室肥厚患者的获益最大3。此外，动物实验也提示ACEIs或ARBs可能通过逆转心房电重构和结构性重构预防房颤的发生。我们的研究4表明厄贝沙坦能够有效预防犬心房快速起搏导致的心房有效不应期缩短及不应期离散度增加，使房颤诱发率下降，提示ARBs可以有效地阻止心房电重构的发生。ARBs通过降低血压、减轻左室肥大、减轻心力衰竭和降低B型钠尿肽水平从而全面预防房颤的发生。2007 ESH/ESC 高血压指南中指出，房颤是ARBs的适应证之一，ARBs是复发房颤首选的抗高血压药。关于ARBs对房颤一级预防的研究中，LIFE和VALUE研究显示ARBs治疗后新发房颤率低于受体阻滞剂和钙拮抗剂。SOLVD、CHARM和Val-HeFT研究显示ARBs治疗后新发房颤率低于安慰剂。关于ARBs对房颤二级预防的研究中，ARBs对房颤复发的预防作用优于安慰剂和钙拮抗剂。我们近期的研究显示RAS抑制剂对房颤相关的心房钾电流及房颤病理基质-心房纤维化均有明显影响，从而可能从一定程度上降低房颤发生风险5,6。此外，对于无心脏手术病史的患者而言，ACEI及ARB与低心室率存在相关关系。2.2 他汀类药物与心房颤动多项研究已经发现，CRP、IL-6等炎症因子和房颤的发生与维持相关，房颤心房组织存在炎症反应7-9。糖皮质激素、他汀、RAS抑制剂对房颤的预防作用与抑制炎症过程有关。1997年，Bruins等最早观察到炎症与房颤存在相关性，研究者发现冠脉搭桥术后2-3天是房颤发生的高峰期，而且与炎症因子CRP的峰值呈明显相关；孤立性持续性房颤患者的心房组织存在单核细胞浸润等炎性改变；炎症标志物CRP可能预测未来房颤的发生、持续、转复成功率和转复后复发及血栓栓塞危险。我们的荟萃分析发现，CRP水平增高与成功电转复后房颤复发风险增加相关8,9。有研究显示阿托伐他汀使CRP明显下降，且能减少心肌炎性细胞浸润和间质纤维化，进而缩短房颤持续时间。动物实验证实，辛伐他汀可以逆转心房快速起搏诱发的犬心房有效不应期缩短，降低房颤易感性，缩短房颤持续时间。并且辛伐他汀预防快速起搏引起的L-型钙通道单位表达下调。Shiroshita-Takeshita等评价了辛伐他汀对快速心室起搏诱发的犬心力衰竭模型房颤发生和心房重构的影响，辛伐他汀通过抑制心房纤维母细胞增生和减轻左室功能不全可减轻AF基质心房纤维化。Siu等最先发现应用他汀类药物可使孤立性持续性房颤患者转复后房颤复发危险下降31。随后的一项研究也提示应用他汀类药物的冠心病患者发生房颤的危险下降，且与血浆胆固醇下降无关。Loffredo等人的荟萃分析也表明房颤患者电转复术后应用他汀类药物可降低房颤复发率10, 11。一项随机单盲安慰剂对照研究，入选80例阵发性房颤患者，阿托伐他汀治疗可降低阵发性房颤复发危险，并且房颤发作减少与CRP的降低相关。 此外，一项研究入选48例准备进行转复的房颤患者，结果显示阿托伐他汀治疗组房颤的复发危险下降19。ARMYDA-3研究是首个关于他汀对心脏外科手术后房颤预防作用的随机对照试验，发现阿托伐他汀降低心脏手术后房颤风险61。而对于准备进行复律的房颤患者，普伐他汀治疗不能降低转复后房颤的复发危险。另一项荟萃分析表明，应用他汀降低既往房颤病史、接受心脏外科手术、经电转复窦律、左室功能不全或冠心病患者房颤的发生和复发14。但是一项研究入选共8659例患者、平均随访2年，发现增大他汀剂量未能使房颤进一步减少。一项大规模队列研究，共入选13783例冠心病患者，其中他汀类药物未能降低总体房颤发生率，但是使合并心力衰竭患者房颤发生减少。阿托伐他汀治疗的冠脉搭桥术患者患者住院期间房颤发生率也明显降低。另有研究显示他汀类药物预防阵发房颤患者DDDR起搏器植入术后房颤复发。ATAHEB研究13显示阿托伐他汀降低心动过缓患者植入心房或双腔起搏器术后房颤发生。关于ICD植入术后房颤的预防，他汀类药物并未显示理想效果。此外，氟伐他汀可降低肾功能不全患者房颤风险。我们完成的一项有关他汀类药物预防房颤的荟萃分析显示，他汀治疗有效降低心脏术后房颤发生率，但尚缺乏充足证据支持广泛应用他汀药物预防房颤15。2.3 脂肪细胞因子、氧化应激、噻唑烷二酮类药物与心房颤动Shimano等16发现房颤患者循环脂联素水平与心房重构之间有潜在关联。该研究序贯入选304例患者测定血浆脂联素水平、血清型胶原羧基端末肽（CITP）和III型前胶原N端肽（PIIITP）的水平。血浆脂联素水平和血清CITP水平在持续性房颤组显著高于阵发性房颤组和对照组。此外，持续性房颤组脂联素水平与CITP水平之间存在正相关。目前的证据表明心房重构是房颤发生和持续的主要机制，同时炎症和氧化应激也参与这一过程。而非通道阻滞剂的多效性，包括抗炎和抗氧化机制可能有助于改善心房重构。噻唑烷二酮类药物（TZDs）主要作用于PPAR，除了其胰岛素增敏作用外，此类药物还有抗炎、抗氧化、改善内皮功能等多效性作用，其多效性可能带来有益的心血管保护效应，尤其是其抗炎和抗氧化机制。Korantzopoulos等17简要描述了2型糖尿病患者经罗格列酮治疗后阵发性房颤会有显著的改善。据此我们推测TZDs有助于治疗房颤是合理的18。在肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化患者中均可见到脂肪细胞因子（脂联素、瘦素和内脏脂肪素）、TNF-和IL-6水平的变化。肥胖、糖尿病和代谢综合征与房颤风险显著相关。匹格列酮能够改善快速起搏心力衰竭兔的心房结构性重构，降低TGF-1和TNF-蛋白表达，减少房颤的发生。因此，我们推测TZDs的抗炎、抗氧化和改善心房结构性重构作用有助于糖尿病患者房颤的预防18。TZDs也可能通过影响脂肪细胞因子（脂联素、瘦素和内脏脂肪素），TNF-和IL-6的水平来降低房颤发生的风险19。Shimano等20通过心室快速起搏建立兔充血性心力衰竭的实验模型，评价匹格列酮与坎地沙坦在改善致心律失常性心房结构性重构方面的效果。匹格列酮治疗后缩短了房颤的持续时间，缩短了房间传导时间，改善了心房结构性重构，减轻了心房纤维化，其疗效与坎地沙坦相当。匹格列酮与坎地沙坦均可降低TGF-1、TNF-和活化的细胞外信号调节激酶的表达，但均不影响p38-激酶或c-Jun N-端激酶的活化。因此，匹格列酮与坎地沙坦能够改善充血性心力衰竭导致的心房结构性重构，减少AF的发生，推测PPAR-可能是人类房颤潜在的治疗靶点。这些药物改善心房重构的作用机制仍然未被阐明。2.4 n-3PUFAs与心房颤动Da Cunha等应用犬心房快速起搏模型评价了n-3PUFAs对心房电生理特性的急性作用，结果显示n-3PUFAs可以显著减轻心房快速刺激导致的心房有效不应期缩短，即具有改善心房电重构的作用21。此外，n-3PUFAs的抗房颤作用还可能与其稳定动脉粥样硬化斑块、抗炎抗氧化、对离子通道的直接作用及调节自主神经功能有关。一项入选了4815例老年人的前瞻性队列研究显示，食用富含大量PUFAs的鱼类可以降低房颤发生率，Berry JD等的研究也得出了同样的结论22。但另一项更大规模的前瞻性研究未能发现食用PUFAs与房颤或心房扑动危险下降的相关性。一项研究发现，准备进行冠脉搭桥术的患者，术前7天开始服用PUFAs可使术后房颤发生率下降54.4，并且明显缩短住院时间23。目前，n-3PUFAs对心房颤动的防治作用的研究结果尚存在争议，仍需要更多的大规模随机对照试验的研究结果24。2.5 醛固酮受体拮抗剂与心房颤动动物实验表明，醛固酮受体拮抗剂能够预防心肌纤维化，对室性及房性心律失常均有一定的预防作用25。依普利酮可以抑制快速心室起搏犬心力衰竭模型房性心律失常的发生。RALES研究将1663例心力衰竭患者随机分为安体舒通组和安慰剂组，随访24个月发现安体舒通可以降低猝死发生率29，降低总死亡率30。评价选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮的EPHESUS研究入选了6642例急性心肌梗死后心力衰竭患者，在心力衰竭标准治疗的基础上随机分为依普利酮组和安慰剂组，随访16个月后结果显示应用依普利酮组使猝死发生率下降21，总死亡率下降1526。2.6 其他非抗心律失常药物与心房颤动一项研究入选100例拟行冠状动脉搭桥术患者，其中接受硝普钠治疗者术后房颤发生率明显下降，房颤持续时间明显缩短，该研究同时观察到硝普钠治疗者术后CRP水平明显下降，故作者推测硝普钠的抗炎、抗氧化作用可能与其减少房颤发生有关27。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸能够减少心脏外科手术后房颤的发生28。甾体抗炎药皮质醇也可应用于房颤的上游治疗29。多项试验表明，泼尼松龙可预防心房电重构，并可通过抗炎作用防止房颤、房扑的发作30, 31。此外，Ca2+增敏剂左西孟旦也可能通过其抗炎、抗氧化作用预防冠脉搭桥术后房颤的发生32。非抗心律失常药物的抗心律失常作用的认识和应用，不仅限于近年来关注的AECI/ARB类药物、他汀类药物等。洋地黄类药物、腺苷或三磷