单基因遗传病.ppt

单基因遗传病 定义 单基因遗传病是某种疾病的发生主要受一对等位基因控制 它们的传递方式遵循孟德尔遗传律 虽然一个基因位点的突变即可引发疾病 但同一种遗传病可以由不同的基因座位引发 如 短指 趾 症A1型 brachydactyly typeA1 BDA1 MIM112500 fromNCBI 显性与隐性的区分是相对的 如遗传性乳腺癌 BRCA1 BRCA2 腋臭 ABCC11Anonsynonymoussinglenucleotidepolymorphism SNP rs17822931 G A 538G A Gly180Arg Brachydactyly typeA1 BDA1 第一节分子病 分子病 moleculardisease 是由遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病 包括 血红蛋白病血浆蛋白病受体病膜转运蛋白病结构蛋白缺陷病免疫球蛋白缺陷病 血红蛋白病 1 5亿人携带血红蛋白病基因 他们主要分布于非洲 地中海地区和东南亚热带人群中 我国南方少数民族如壮族 侗族 傣族 黎族等等为高发群体 异常血红蛋白 血红蛋白分子的珠蛋白肽链结构异常 如果发生在重要功能部位的氨基酸被替代 将影响到血红蛋白的溶解度 稳定性等生物学功能 地中海贫血 地中海贫血的特征是珠蛋白肽链合成速度的降低 导致 链和非 链合成的不平衡 在临床上表现为溶血性贫血 2 血红蛋白的分子结构 珠蛋白基因结构及其表达特点 1 16pter pl3 3 30kb 5 zeta pseudozeta mu pseudoalpha 1 alpha 2 alpha 1 theta 3 11p15 5 60kb 珠蛋白基因突变的类型 碱基替代 同义突变 非同义突变 无义突变插入突变 缺失突变 常见的血红蛋白病 镰状细胞贫血 镰状细胞贫血 sick1ecel1anemia OMIM 603903 是因 基因缺陷所引起的一种疾病 呈 常染色体隐性遗传 患者 珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG突变为GTG A T 使其编码的 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸 形成HbS 在东非某些地区HbS基因频率高达40 图11 5镰状细胞贫血的基因诊断 地中海贫血 患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低 造成一些肽链缺乏 另一些肽链相对过多 出现肽链数量的不平衡 导致溶血性贫血 称为地中海贫血 thalassemia 地中海贫血 thalassemia 0 HbBart s胎儿水肿综合征 发病于胎儿期 基因型为 0地中海贫血基因纯合子 4个 珠蛋白基因全部缺失 HbH病 患者为 0地中海贫血基因和 地中海贫血基因的双重杂合子 基因型为 标准型 地中海贫血 患者为 0地中海贫血基因的杂合子 基因型为 静止型 地中海贫血 该类型为 地中海贫血基因的杂合子 基因型为 缺失1个 基因 地中海贫血 tha1assemia 是一组以血红蛋白 珠蛋白肽链 链 合成减少 或缺失 0 为特征的遗传性血液病 重型 地中海贫血 患者可能是 0 0 或 0 0 0为融合基因 等纯合子 也可能是 0和 地中海贫血基因的双重杂合子 0 中间型 地中海贫血 一般是 地中海贫血基因的纯合子 患者的基因型通常为 高F 高F 或 轻型 地中海贫血 发生于 0或 地中海贫血基因的杂合子 无任何临床症状 需通过实验室检查才能确诊 二 血浆蛋白病 血友病 hemophilia 是一类以凝血功能障碍为特征的遗传性疾病 血友病A 即血友病甲 又称凝血因子 缺乏症 即传统所称的血友病 临床上主要表现为反复自发性或轻微损伤后出血不止和出血引起的压迫症状和并发症 一般多为缓慢持续性出血 大出血罕见 约占血友病总数的85 AnAmericanphysician Dr JohnC OttoofPhiladelphia firstdiagnoisedthedisease 1803 Victoria AlexandrinaVictoria 24May1819 22January1901 DeNovomutation ThefirsttoactuallydieofhemophiliawasPrinceLeopoldin1884 attheageofonly29years 血友病A是因AHG遗传性缺乏所致 AHG基因位于Xq28 长约186kb 几乎占X染色体的0 1 由26个外显子和25个内含子组成 致病的基因突变多种多样 提示是多次的突变造成 血友病B 即血友病乙 又称凝血因子 缺乏症 PTC缺乏症 总数的15 20 病因是位于X染色体上的F 基因突变所致 呈X连锁隐性遗传 人类F 基因定位于Xq27 1 q27 2 全长35kb 由8个外显子和7个内含子构成 血友病C 即血友病丙 又称凝血因子 缺乏症 PTA缺乏症 基因定位于15q11 遗传方式为常染色体隐性遗传 本病症状较轻 结构蛋白缺陷病 胶原蛋白病 成骨不全 osteogenesisimperfecta OMIM 166200 型胶原异常而引起的遗传性疾病 该病的患病率约为1 15000 是最常见的一种常染色体显性遗传病 患者表现为骨质疏松 易骨折并伴有骨骼畸形等症状 成骨不全分为 类型 较常见的是 型以及 型成骨不全 成骨不全的遗传与临床特征 第二节先天性代谢病 先天性代谢缺陷 inbornerrorsofmetabolism 也称遗传性酶病 指由于遗传上的原因 通常是基因突变 而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的疾病 糖代谢病 葡糖 6 磷酸脱氢酶 G6PD 缺乏症包括 蚕豆病 药物性溶血 新生儿黄疸 某些感染性溶血和慢性非球形细胞溶血性贫血 在我国多数G6PD缺乏者没有临床症状 但在诱因作用下发病 G6PD缺乏症的分布是世界性的 几乎没有一个民族不存在这种缺陷 估计全世界有4亿受累 但各地区各民族中发病率和基因频率差别较大 我国发病率为0 17 4 呈南高北低的特点 广东汉族人可达8 6 云南德宏傣族高达17 4 北方各省则较少见 G6PD基因定位于Xq28 X连锁不完全显性遗传病 其突变具有高度遗传异质性 迄今 全球已发现编码G6PD的基因突变型150多种 其中我国21种 中国人群中最常见的G6PD基因突变型是G6PDc 1376G T c 1388G A及c 95A G G6PD是磷酸戊糖旁路代谢途径中的第一个酶 也是第一个限速酶 葡糖 6 磷酸脱氢酶缺乏症患者由于G6PD的活性降低 红细胞抗氧化能力降低 使红细胞容易氧化受损 引起溶血 半乳糖血症 基因定位于9p13常染色体隐性遗传 1 磷酸半乳糖在脑组织累积可引起智力障碍 在肝累积可引起肝损害 甚至肝硬化 在肾累积可致肾功能损害 引起蛋白尿和氨基酸尿 半乳糖在醛糖还原酶作用下生成半乳糖醇 可使晶状体渗透压改变 水分进入晶状体 影响晶状体代谢而致白内障 血中半乳糖升高会抑制糖原分解成葡萄糖 出现低血糖 本病主要临床表现为患儿对乳糖不耐受 婴儿哺乳后呕吐 腹泻 继而出现白内障 肝硬化 黄疸 腹水 智力发育不全等 氨基酸代谢病 苯丙酮尿症 严重的常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病 致病基因定位于12q24 1 发生机制 由于患者体内苯丙氨酸羟化酶的缺乏 使得苯丙氨酸不能进入酪氨酸转化的这一主要代谢途径被正常分解利用 结果导致其代谢旁路的开放 转而形成了苯丙酮酸 因为苯丙酮酸堆积对神经系统的毒性作用 影响了病人智力的正常发育 表现为智力低下的临床症状 目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查 一经确诊 立即停止哺乳 喂给低苯丙氨酸水解蛋白 禁荤食 乳类 豆类和豆制品 可多吃蔬菜和水果 经上述饮食治疗可以达到临床痊愈 白化病眼皮肤白化病 型 OMIM 203100 致病原因是酪氨酸酶基因突变 该基因定位于11q14 q21 眼皮肤白化病 型 OMIM 203200 致病原因为P基因 Pproteingene 突变 该基因定位于15q11 2 q12 眼皮肤白化病 型 OMIM 203290 致病原因为酪氨酸酶相关蛋白 1基因 tyrosinase relatedprotein 1 TYRP1 突变 该基因定位于9p23 眼皮肤白化病 型 OMIM 606574 致病原因为膜相关转运蛋白基因 membrane associatedtransporterprotein MATP 突变 该基因定位于5p13 3 尿黑酸症 3q21 23 人类发现的第一个常染色体隐性遗传病 这种病症在婴儿期就可表现出来 到成年时由于尿黑酸大量沉积于结缔组织引起褐黄病 ochronosis 在皮肤 面颊 耳廓 巩膜等处出现色素沉着 尿黑酸沉积于关节引起褐黄病性关节炎 严重者并发心脏病 Commonlyrecommendedtreatmentsincludedietaryrestrictionofphenylalanineandtyrosineandlargedosesofascorbicacid vitaminC Dietaryrestrictionmaybeeffectiveinchildren butbenefitsinadultshavenotbeendemonstrated