TML ML18147：mCRC患者进展后继续使用贝伐珠单抗_2012.9.ppt

TMLML18147 mCRC患者进展后继续使用贝伐珠单抗背景 数据与临床启示 内部指导与培训教育幻灯片 TMLML18147数据 总体概要 背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景 目标目的研究设计与患者特征主要终点 OS次要终点 PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结 TMLML18147数据 总体概要 背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景 目标目的研究设计与患者特征主要终点 OS次要终点 PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结 TML数据 总体概要 证实贝伐珠单抗治疗mCRC的OS获益 在一线治疗 既往未接受贝伐珠单抗的二线治疗以及进展后的治疗中 贝伐珠单抗均延长了OS证实了一种概念 肿瘤进展可能提示的是化疗耐药而非贝伐珠单抗耐药提示OS最大化的最佳策略可能是尽早使用贝伐珠单抗 而将其他选择保留到较为后续的治疗时使用强调了治疗持续时间的重要性 并验证了贝伐珠单抗的作用机制 提示持续的VEGF抑制是最大程度改善生存结果的关键 贝伐珠单抗的TML假设 作用机制 1 Inoue etal CancerCell2002 2 Kim etal Nature1993 3 Folkman In DeVita Hellman Rosenberg eds Cancer Principles8 Mancuso etal JClinInvest2006 贝伐珠单抗的TML假设 临床证据 1 Grothey etal JCO20082 Cohn etal ASCO20103 Cartwright etal ESMO2011 BBP 进展后继续使用贝伐珠单抗SBP 进展后的生存期NR 未报告 来自观察性研究的数据为贝伐珠单抗持续治疗改善OS提供了临床假设这需要得到随机对照研究的验证 ML18147研究背景与时间点 2006年2月至2010年6月 LPI 间入组820例患者220个中心15个国家 欧洲 沙特 作为德国和奥地利的地区性支持研究开始 AIOKRK0504 在AIO方案下 261例患者参与随机2008年11月 研究全球化 并且得到罗氏的资助 ML18147 主要终点从PFS改为OS 并修改了分层因素样本量增加到能满足终点 n 810 分析的足够效力2010年5月 罗氏决定将研究结果整理成档案 TMLML18147数据 总体概要 背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景 目标目的研究设计与患者特征主要终点 OS次要终点 PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结 TMLML18147数据 总体概要 背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景 目标目的研究设计与患者特征主要终点 OS次要终点 PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结 既往贝伐珠单抗联合化疗治疗首次进展后继续使用贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌患者 一项随机 III期 组间研究 TML ML18147 DArnold1 TAndre2 JBennouna3 JSastre4 P sterlund5 RGreil6 EVanCutsem7 RvonMoos8 IReyes Rivera9 BBendahmane10 SKubicka11onbehalfoftheAIO GERCOR FFCD FNCLCC TTD GEMCADandAGMTgroups1Hamburg Germany 2Paris France 3Nantes France 4Madrid Spain 5Helsinki Finland 6Salzburg Austria 7Leuven Belgium 8Chur Switzerland 9SouthSanFrancisco USA 10Basel Switzerland 11Reutlingen Germany 背景 1 Ferraraetal NatureMed2003 9 669 762 Klementetal JClinInvest2000 105 R15 243 Klementetal ClinCancerRes2002 8 221 2324 Grotheyetal JClinOncol2008 26 5326 345 Cohnetal JClinOncol2010 28 15s Abstr3596 贝伐珠单抗联合以氟尿嘧啶为基础的化疗是转移性结直肠癌一线和二线治疗 既往未接受贝伐珠单抗患者 的标准方案VEGF是血管生成的早期和持续启动因素1 在临床前研究中 持续的VEGF抑制可达到并维持肿瘤退缩2 3在转移性结直肠癌患者的非随机观察性研究 BRiTE ARIES 中 首次进展后使用贝伐珠单抗联合化疗进行持续的抗血管生成治疗较不持续贝伐珠单抗治疗延长生存期4 5 目标与目的 首次PD后继续贝伐珠单抗治疗的疗效与安全性还没有得到随机临床研究的评估TML ML18147 是第一项评估贝伐珠单抗联合标准一线化疗进展后继续使用贝伐珠单抗联合标准二线化疗治疗转移性结直肠癌患者的随机 III期研究 TMLML18147数据 总体概要 背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景 目标目的研究设计与患者特征主要终点 OS次要终点 PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结 ML18147研究设计 III期 主要终点为OS 该终点是一个关键的且临床相关的终点 尤其是在二线治疗 一线贝伐珠单抗联合两药化疗后患者被随机分为贝伐珠单抗联合化疗或单纯化疗组 化疗方案根据一线情况而交叉 如一线使用奥沙利铂 则二线使用伊立替康 反之亦然 使用分层因素平衡可能的混杂因素 以避免因研究组间异质性的存在而造成的偏差 统计学设计 研究的效力能显示OS具有临床相关性的差异 一开始ML18147是一项得到地区支持的研究 随后全球化 并得到罗氏的资助 采用标准统计学方法 主要是未经分层的分析 分层分析仅是支持性的 主要入组条件 但重要的是 患者必须接受过至少3个月的贝伐珠单抗一线治疗 并且治疗后至少3个月才出现PD 入组条件与既往贝伐珠单抗治疗mCRC的研究相似 该设定旨在确保延长治疗能评估贝伐珠单抗的持续VEGF抑制效应 人口学与基线特征 随机患者 一线接受含伊立替康 60 化疗与含奥沙利铂 40 化疗的患者比例与研究入组时的临床实践一致 两组间患者人口学特征分布均衡 人口学与基线特征 随机患者 续 大部分患者出现肝外转移 与总体mCRC人群一致 大部分患者 77 随机前的6周内接受末次贝伐珠单抗治疗 研究期间的二线化疗 随机患者 各种化疗方案的使用分布均衡 限制了混杂数据的可能 根据研究者判断选择使用不同的两药联合化疗方案 由于基础化疗发生交叉 从奥沙利铂换为伊立替康或反之亦然 60 的患者接受奥沙利铂二线治疗 40 的患者接受伊立替康二线治疗 TMLML18147数据 总体概要 背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景 目标目的研究设计与患者特征主要终点 OS次要终点 PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结 OS ITT人群 HR 0 81 提示降低19 的死亡风险 研究达到主要终点自随机起的OS 中位OS延长1 4个月 具有临床相关性 KM曲线显示两条曲线较早分离 并有持续的治疗效应 贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗显著延长OS 后续抗癌治疗 安全性人群 因此 OS获益源自贝伐珠单抗 而非后续治疗的不均衡 后续治疗 包括抗EGFR药物 均衡不太可能对OS数据产生干扰 OS的亚组分析 ITT人群 亚组的治疗效应总体上与全组人群一致 森林图显示女性的获益幅度少于男性 但这可能只是一种偶然发现 既往贝伐珠单抗治疗mCRC的其他研究都没有发现贝伐珠单抗的治疗效果存在性别差异 TMLML18147数据 总体概要 背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景 目标目的研究设计与患者特征主要终点 OS次要终点 PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结 PFS ITT人群 HR 0 68 提示降低32 的进展风险 研究达到了次要终点PFS 贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗显著延长PFS 中位PFS延长1 6个月 类似地 KM曲线显示有持续的治疗效应 最佳总体疗效 可评估疾病人群 最佳总体疗效无显著性差异 患者既往已经接受过贝伐珠单抗联合两药化疗的一线治疗 因此 并不期望看到ORR的大幅提高 对于该组患者 疾病控制较ORR更有意义 贝伐珠单抗联合化疗组获得SD PR CR的患者比例高于单纯化疗组 TMLML18147数据 总体概要 背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景 目标目的研究设计与患者特征主要终点 OS次要终点 PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结 治疗持续时间 安全性人群 研究组的总体治疗持续时间较单纯化疗组长约30 提示患者获益于贝伐珠单抗 不同的化疗方案中 贝伐珠单抗的中位治疗持续时间相似 支持了贝伐珠单抗的可结合性 不良事件概况 安全性人群 两组任何级别与严重的不良事件 包括3 5级与5级 的总体发生率相似 任何一组的3 5级不良事件 发生率 2 安全性人群 增加贝伐珠单抗后不增加传统的化疗相关不良事件发生率 进展后持续贝伐珠单抗治疗耐受性良好 没有出现新的不良事件 良好的耐受性使得患者能继续接受积极的治疗 贝伐珠单抗特别关注的不良事件 安全性人群 Continueduseof贝伐珠单抗beyondprogressioniswelltoleratedwithnonewsafetysignals 特别关注的不良事件发生率较低 常见的为低级别的高血压和出血 不良事件发生率及严重程度与贝伐珠单抗适应症内的既往研究报告相似 TMLML18147数据 总体概要 背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景 目标目的研究设计与患者特征主要终点 OS次要终点 PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结 总结 首次进展后持续贝伐珠单抗治疗显著改善OS 总体上 OS的获益贯穿于所有患者亚组 进展后持续贝伐珠单抗治疗没有发生任何新的安全性事件 不良事件与既往的研究一致 结论 ML18147是mCRC领域中首项评价在进展后持续使用某一种靶向药物的疗效与安全性的研究 研究证实进展后持续贝伐珠单抗治疗延长生存且耐受良好 为患者提供了一种全新的治疗选择 并且提示了一种多线治疗的全新模式 TMLML18147数据 总体概要 背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景 目标目的研究设计与患者特征主要终点 OS次要终点 PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结 ML18147 OS获益的验证 1 Hurwitz etal NEJM2004 2 Giantonio etal JCO2007 3Arnold etal ASCO2012 ML18147 概念的验证 1 Hurwitz etal NEJM2004 2 Saltz etal JCO20083 Giantonio etal JCO2007 4 Sandler etal NEJM20065 Reck etal JCO2009 6 Gray etal JCO20097 Miles etal JCO2010 8 Robert etal JCO20119 Escudier etal Lancet2007 10 Rini etal JCO2008 11 Burger etal ASCO201012 Perren etal NEJM2011 13 Grothey etal JCO2008 14 Cohn etal ASCO2010 ML18147 开展序贯治疗模式的原理 交叉 奥沙利铂 伊立替康伊立替康 奥沙利铂 1L 2L 贝伐珠单抗 化疗 PD 贝伐珠单抗 化疗 3L PD 抗EGFR 化疗 PD 1 Grothey etal JCO2005 2 Goldberg etal Oncologist2007 3 GrotheyASCOEducationalBook2007 4 Arnold etal ASCO20125 Grothey etal JCO2008 6 Cohn etal WCGC2010 7 Amado etal JCO2008 8 Karapetis etal NEJM20089 Grothey JCO2010 10 Punt GeneralSessionVIII CancersoftheColonandRectum Translational ASCOGI2010 证据提示患者在多线治疗中能以最有效的顺序接受所有可获得的治疗方案是至关重要的1 3由于现已证明EGFR抑制剂 仅KRAS野生型患者 的疗效越往后越好 患者在一线和二线均接受贝伐珠单抗治疗 之后在三线时再接受EGFR抑制剂治疗可能是OS最大化的最佳策略4 9 ML18147 治疗持续与作用机制的验证 1 Ferraraetal NatureMed2003 2 Klementetal JClinInvest2000 3 Klementetal ClinCancerRes2002 4 Arnold etal ASCO2012 5 Grothey etal JCO2008 6 Cohn etal WCGC2010 7 Saltz etal JCO2008 TMLML18147数据