定量药理学+卢炜.ppt

1 2 定量药理学 Pharmacometrics 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心学科生物药剂学 Biopharmaceutics 群体药物动力学 PopulationPharmacokinetics PopPK 药物动力学 药效动力学 Pharmacokinetics Pharmacodynamics PK PD 模型化与仿真技术 Modeling Simulation M S 3 定量药理学 Pharmacometrics 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 涉及学科解剖学 生理学和病理学药理学临床治疗学生物统计学管理与法规科学计算机科学 4 新药研制的分期 5 当前新药研制所处的严峻环境 成本与时间 10 000 30 000个候选化合物中只有1个可以最终投入临床约需15年平均10亿美元 6 当前新药研制所处的严峻环境 成本逐年上升 产出逐年下降 7 当前新药研制所处的严峻环境 反映景气水平的制药指数一路下滑 8 当前新药研制所处的严峻环境 新药上市越来越难 社会关注 科学标准 9 当前新药研制所处的严峻环境 进入I期和II期的药物依然面临高幅淘汰 10 0 5 10 15 20yr 当前新药研制所处的严峻环境 上市后的专利保护较一般产品短 11 当前新药研制所处的严峻环境 高昂的医药支出正在形成巨大的泡沫 12 Itisnotthestrongestspeciesthatsurvive northemostintelligent buttheonesmostresponsivetochange CharlesDarwin 能够存活下来的种属 既不是最强壮的也不是最聪慧的 而是那些对于变化能够产生应对的 面对当前新药研制所处的严峻环境 我们应该 并且能够做什么 13 14 出路在哪里 生物技术药物强调和应用生物标记物 Biomarkers 基于模型的药物开发 ModelBasedDrugDevelopment MBDD 增加对于 收益 风险 的理解和权衡 15 定量药理学Pharmacometrics 16 定量药理学 Pharmacometrics 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心学科生物药剂学 Biopharmaceutics 群体药物动力学 PopulationPharmacokinetics PopPD 药物动力学 药效动力学 Pharmacokinetics Pharmacodynamics PK PD 模型化与仿真技术 Modeling Simulation M S 17 定量药理学 Pharmacometrics 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 涉及学科解剖学 生理学和病理学药理学临床治疗学生物统计学管理与法规科学计算机科学 18 定量药理学 Pharmacometrics 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 Itisonlywhenmathematicsappliedtoitthatascienceismature 一种科学只有在成功地运用数学时 才达到臻于成熟的地步 拉法格 忆马克思 19 定量药理学 Pharmacometrics 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 主要应用领域 模型化与仿真 新药研究与开发临床合理用药药物 药物间相互作用计算方法计算机应用软件 20 定量药理学 Pharmacometrics 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 历史沿革1970年代 Pharmacometrics1970年代 群体药物动力学 NONMEM1970 80年代 药物动力学 药效动力学美国的FDA CDER1987 生物药剂学部门 DivisionofBiopharmaceutics 2009 定量药理学部门 DivisionofPharmacometrics 21 定量药理学 Pharmacometrics 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 历史沿革 中国 1980 中国数学药理学会成立 quantitativepharmacology每2年举办一届全国数学药理学学会每年1届数学药理学讲习班研制的计算机软件 3P87 3P97 DAS等 22 定量药理学 Pharmacometrics 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心学科生物药剂学 Biopharmaceutics 群体药物动力学 PopulationPharmacokinetics PopPD 药物动力学 药效动力学 Pharmacokinetics Pharmacodynamics PK PD 模型化与仿真技术 Modeling Simulation M S 23 生物药剂学 研究药物及其剂型在体内的吸收 分布 代谢 排泄过程 阐明药物的理化性质与剂型因素 生物因素与药效之间相互作用的学科 24 生物药剂学吸收 分布 代谢 排泄 ADME过程 25 药物经消化道的吸收过程 26 影响药物消化道吸收的因素药物方面影响1 药物的理化性质解离度 脂溶性 晶型 旋光度2 制剂因素崩解速度 溶解速度 剂型 辅料与生产工艺机体方面影响1 胃排空及肠蠕动功能2 血流量3 首过效应 first passeffect 4 药物转运蛋白 27 P 糖蛋白 P gp 的底物 28 药物的分布组织血流量药物的组织亲和力血浆蛋白结合体液的pH和药物的理化性质体内屏障血脑屏障胎盘屏障血眼屏障 29 血脑屏障 30 药物I相生物转化反应的主要例子 药物的代谢 31 II相生物转化反应的主要药物 药物的代谢 32 影响药物生物转化因素遗传因素肝药酶的诱导剂和抑制剂P 糖蛋白其他因素年龄 疾病 心 肝及肾脏疾病 血流量 33 药物的排泄 34 生物药剂学研究内容的归纳总结 35 定量药理学 Pharmacometrics 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心学科生物药剂学 Biopharmaceutics 群体药物动力学 PopulationPharmacokinetics PopPD 药物动力学 药效动力学 Pharmacokinetics Pharmacodynamics PK PD 模型化与仿真技术 Modeling Simulation M S 36 群体药物动力学的基本原理及其应用 37 研究群体药物动力学的目的 更加深入完整地了解药物的体内过程 观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征观察相关因素 固定效应 对於群体药物动力学和药效动力学的影响分别评估个体间 个体内随机变异性的影响 38 群体 亚群体i 个体j 药物动力学中群体 亚群体与个体的关系 群体 亚群体 个体 39 某药物静脉给药时服从一室模型分布 且其表观分布容积 V 与体重 BW 呈正相关关系 X V iv K Xo 群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较 一室模型静脉给药 40 普通药物动力学表达方法 i 亚群体 个体序号 pop 群体k 采样点序号 BW 体重校正系数 普通药物动力学不区分亚群体与个体的差异 41 群体药物动力学表达方法 i 亚群体序号pop 群体j 个体序号 参数的个体间变异k 浓度值序号 模型误差 个体内 实验间变异 42 对药物体内过程可能产生影响的因素 群体药物动力学的研究对象 固定效应因素 个体间差异随机效应因素 个体间差异 个体内 实验间差异 43 固定效应因素 可测量 相对稳定 生理学因素年龄 性别 体重 种族 肝肾功能 习惯嗜好 烟 酒 茶 等病理学因素疾病种类 程度 并发症 合并用药等环境因素实验人员 场所 时间 药品批次 来源等 44 固定效应因素对药物体内过程的影响方式 连续性变化因素 年龄 体重 肝肾功能等非连续性变化因素 种族 嗜好 性别等 45 对药物体内过程可能产生影响的因素 群体药物动力学的研究对象 固定效应因素 个体间差异随机效应因素 个体间差异 个体内 实验间差异 46 随机效应因素 难以测量 但符合某种分布特征 个体间随机变异 N 0 2 个体内 实验间随机变异 N 0 2 未知的生理病理状态 无法测定的病理或遗传学差异 不易察觉的环境变化 无法避免的测量误差以及模型偏差 47 个体间随机变异因素 Eta 对药物体内过程的影响 48 参数个体间变异的分布特征 正态分布与对数正态分布 49 个体间随机变异 N 0 2 Ppopi 亚群体i的参数典型值 ij 个体间随机变异Pij 亚群体i个体j的参数个体值 50 个体内 实验间随机变异因素 Epsilon 所反映的模型误差 51 个体内 实验间随机变异 N 0 2 i 亚群体序号Yobs 观测值j 个体序号Ypred 预测值k 浓度值序号 模型误差 个体内 实验间变异 52 药物动力学中的常用研究方法 简单合并数据法与简单平均数据法 NPD与NAD 将所有个体的数据合并之后进行处理 仿佛这些数据均来自于同一个体 标准两步法 STS 第一步 对各个体数据分别拟合 得出每一个体的药物动力学参数第二步 由个体参数求算群体平均 方差和协方差等 53 最小二乘法与扩展最小二乘法 OLS与ELS 药物动力学中模型拟合常用算法 贝易斯氏评估法 BayesianEstimation 贝易斯定理根据某一事件以往发生的概率特征 前置分布 来预测其今后发生的可能性 后发概率 54 个体内模型 Intra Indv Inter Occasion 个体间模型 Inter Indv 群体药物动力学模型 群体模型的构成 55 群体药物动力学的特点 NONMEM法 对于富集或稀疏数据组 richorsparsedataset 的分析各固定效应影响的统计学评价个体间 个体内随机变异水平的定量评估临床各期中对于药物动力学 药效动力学相关关系 PK PD 的研究 56 群体药物动力学的应用 临床药学治疗药物监测新药研究临床前以及临床各期新药评价药物动力学 药效学模型化实验计划仿真 57 特殊人群临床药物动力学特征 儿童 新生儿 学龄期前后的儿童老年人妊娠与哺乳期妇女 妊娠期用药 哺乳期用药特殊嗜好人群 吸烟者 饮酒者 58 儿童用药 严格掌握适应证 精心挑选药物根据儿童特点 选择给药途径根据儿童不同阶段 严格掌握用药剂量根据儿童生理特点 注意给药方法 严密观察儿童用药反应 防止产生不良反应 59 婴幼儿和儿童与成人剂量的折算 60 老年人的临床药物动力学 老年人的药动学特点 吸收口腔粘膜吸收 胃肠道吸收 皮下和肌内注射 分布 代谢 排泄老年人用药的一般原则 掌握用药指征 用药合理恰当 严格遵循个体化原则 审慎探索 最佳 剂量 61 妊娠期用药的药物动力学 妊娠期母体药动学 ADME胎盘的药物转运与代谢 胎盘的药物转运 影响因素 胎盘的药物代谢 胎盘的药物吸收胎儿的药动学药物通过胎盘的影响因素 胎盘因素 母体药物动力学过程 药物理化性质 药物的脂溶性和解离度 药物分子的大小 62 妊娠期间可能影响药动学的母体生理学改变 63 哺乳期用药的药物动力学 药物的乳汁分泌 药物的脂溶性 分子量 蛋白结合率 乳母体内药物浓度 血浆 乳汁的pH差乳汁和婴儿体内的药物浓度哺乳期禁用和慎用的药物禁用于哺乳期的外用药物哺乳期合理用药原则 64 妊娠期间可能影响药动学的母体生理学改变 65 其它特殊人群的临床药物动力学 吸烟者的临床药物动力学 ADME的影响 药效的影响饮酒者的临床药物动力学 ADME的影响 药效的影响肥胖者的临床药物动力学 ADME的影响 药效的影响 66 肥胖者体内药代动力学的特征 67 疾病状态下的临床药物动力学特征 肝脏功能异常 CYP含量和活性下降肝清除率下降药物与血浆蛋白结合率降低肝血流量减少首过效应低下和生物利用度增加 68 疾病状态下的临床药物动力学特征 肾脏功能异常 药物的吸收减少以及生物利用度改变药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变药物的代谢发生改变药物的排泄发生改变机体对药物的感受性发生改变血液透析对药代动力学的影响 69 疾病状态下的临床药物动力学特征 充血性心力衰竭和心肌梗死 药物吸收减少表观分布容积减少药物的代谢能力下降脏器血流减少 药物消除变慢首关效应减少 生物利用度增加 70 疾病状态下的临床药物动力学特征 内分泌疾病 甲状腺疾病 甲状腺功能亢进和低下时药物动力学的改变 甲亢和甲低时药物动力学变化的临床意义糖尿病 血浆蛋白结合减少 代谢酶活性下降 肾清除率增加 71 治疗药物监测 治疗指数低在治疗浓度范围内存在非线性药物动力学特征血药浓度个体差异大 如地高辛 他可莫司等病人某种病理状况 如肝 肾功能损伤 蛋白水平降低等 导致体内过程发生显著改变需要长期使用合并用药产生相互作用导致药物动力学特征改变怀疑药物中毒 72 临床监测药物品种 73 群体药物动力学的应用 临床药学治疗药物监测 肾移植病人应用环孢A的群体药物动力学研究 74 研究目的 以群体药物动力学方法建立以中国人群为对象的智能化环孢A数据库 指导临床合理化用药 75 群体药物动力学的模型化过程 检视数据基础结构模型的建立初始结构模型随机误差模型群体模型的建立正向模型化建立全量模型 p 0 05 逆向模型化建立最终模型 p 0 005 最终模型的校验内部验证外部验证 76 实验设计 对象 成年肾移植病人给药 100 550mg 日采样时间 C0 C2模型化工具 NONMEM 77 固定效应因素的背景分析 78 环孢A原始血药浓度 时间曲线 部分 79 个体间 个体内变异模型 BaseModelStatisticalModel ResidualRandomEffectModelFixedEffect Covariate Model 80 模型化过程的过程 81 CsA最终群体药物动力学模型 Inter indv CVCL 19 7 CVKA 179 Intra indv Prop 30 8 Addt 42 4ng mL 82 OBSvs PRED IPRED WRESvs PRED TIME ID 83 Inter IndvVariabilityversusCovariatesBaseFinalBaseFinal 84 NONMEM法与刀切法计算结果的比较 模型验证 内部 85 基础模型与最终模型预测误差的比较 模型验证 外部 86 CsA群体药物动力学模型的临床应用 模型仿真个体化给药 87 通过软件C TDM进行给药个体化 CovariantInfo TestDose 1 2Observations IndividualParameters SimulatedIndividualConcentrationw 90 C I C TDM SuggestedIndividualizedDose TherapeuticalWindow PopulationPKModelbyNONMEM 88 查找 添加 删除 修改 预测 校正结果打印报告 C TDM中各功能模块 89 90 PredictionCurvesbyC TDM singledose population sub populationandindividualpredictions 91 SimulationCurvebyC TDMw 90 C I 92 93 群体药物动力学的应用 临床药学治疗药物监测新药研究临床前以及临床各期新药评价药物动力学 药效学模型化实验计划仿真 94 某药物的I期临床群体药物动力学研究 95 血药浓度 时间曲线与志愿者背景信息 96 基础模型中各固定效应因素之间的关系 97 基础模型的选择 一 二 三室 98 基础模型的药物动力学参数 99 基础模型的图形评价 100 基础模型中参数个体间变异与相关因素的关系 101 体重因素对于V1个体间变异校正前后的图形比较 Model302 BeforeBWadjustmentforV1 Model312 AfterBWadjustmentforV1 102 模型化过程 103 最终群体药物动力学模型 104 最终群体药物动力学模型的参数 105 最终模型的图形评价 106 最终模型对于每一个体血药浓度时间关系的拟合曲线 107 最终模型的内部验证以子数据组的拟合参数应用于整体数据时得到的目标函数 NONMEM法与Jackknife法所得参数的比较 108 最终模型的外部验证建模组与验证组志愿者背景信息的比较 109 定量药理学 Pharmacometrics 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心学科生物药剂学 Biopharmaceutics 群体药物动力学 PopulationPharmacokinetics PopPD 药物动力学 药效动力学 Pharmacokinetics Pharmacodynamics PK PD 模型化与仿真技术 Modeling Simulation M S 110 血药浓度与药效之间的关系 直接效应模型 DirectEffectModedel 生物相模型 BiophaseModel 间接效应模型 IndirectResponseModel IDR 其它模型 111 全或无反应 分级反应 非连续型反应 梯度反应 连续型反应 单剂量效应 血药浓度与药效之间的关系 112 DrugResponseCurves 1 CurveA2 CurveB 逆时针滞后回线 counter clockwisehysteresisloop 3 CurveC 顺时针滞后回线 clockwisehysteresisloop 113 1 CurveA 114 2 CurveB Counter clockwisehysteresisloop 作用部位处于血液隔室 中央隔室 或血液循环相对充分的器官药效不是直接反应药效来自于某一活性代谢产物与药物的浓度相比 药效与药物的作用时间的关系更加密切 115 3 CurveC Clockwisehysteresisloop 急性耐受性 去敏化负反馈调节测定的是一没有活性的代谢产物单剂量效应 116 PharmacodynamicModel Michaelis MentenEquation 117 PharmacodynamicModel Sigmoidmodel Hill sequation 118 PharmacodynamicModel Sigmoidmodel Hill sequation 119 PharmacodynamicModel Emax EC50 and 120 C 0C EC50 PharmacodynamicModel Sigmoidmodel Hill sequation 121 Pharmacokinetic PharmacodynamicLinkModel BiophasefortimedelayinPDeffect 122 BasicAssumptions Biophasemodel 123 BasicAssumptions Equations 124 Pharmacokinetic PharmacodynamicLinkModel IDR FourpossiblePDmodels 125 Pharmacokinetic PharmacodynamicLinkModel IDR ExpectedResponsesForthefourmodels 126 Transcription Translation CYP3A1protein Degradation CYP3A1GENE RE Inducer PXR mRNA Degradation S P Hepatocyte Cytoplasm Nucleus Metabolite DME DME drugmetabolizingenzyme S substrate P product Pharmacokinetic PharmacodynamicLinkModel atCellularlevel 127 Pharmacokinetic PharmacodynamicLinkModel atCellularlevel 128 Pharmacokinetic PharmacodynamicLinkModel 分级反应 CategoricalResponse 129 Pharmacokinetic PharmacodynamicLinkModel 分级反应 Logist回归 概率 130 Pharmacokinetic PharmacodynamicLinkModel 分级反应 概率拟合曲线 131 药物 药物间相互作用 Drug DrugInteractions 的研究 瑞芬泰尼和七氟醚在中国成年病人人群中的PK PD Pharmacokinetic PharmacodynamicLinkModel 响应曲面模型 ResponseSurfaceModel 132 观测结果 喉镜置入反应概率与两药物水平的关系 133 观测结果 喉镜置入反应概率与两药物水平的关系 134 Areawithlessinformationformodeling butdesireddrugcombinationfordesiredeffect Combinationcurvefor50 ofmaximumprobability 观测结果 喉镜置入反应概率与两药物水平的关系 135 Pharmacokinetic PharmacodynamicLinkModel 响应曲面模型 不同药物间相互作用的响应曲面 Variousresponsesurfaces A Additiveinteractionbetweentwoagonists B Supra additiveinteractionbetweentwoagonists C Infra additiveinteractionbetweentwoagonists D Partialagonistandfullagonist E Competitiveagonistandfullagonist F Inverseagonistandfullagonist 136 定量药理学 Pharmacometrics 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心学科生物药剂学 Biopharmaceutics 群体药物动力学 PopulationPharmacokinetics PopPD 药物动力学 药效动力学 Pharmacokinetics Pharmacodynamics PK PD 模型化与仿真技术 Modeling Simulation M S 137 什么是模型化与仿真 138 在临床各期中模型化与仿真的应用 139 SoftwareToolsForPK PKPDAnalysis NEWSPLOTPK TOOLWin