遗传学医用 (2).ppt

第六章 群体遗传学 基因频率和基因型频率 适合度 选择系数 亲缘系数Hardy Weinberg定律 影响因素及其应用 近婚系数的计算遗传负荷群体中的平衡多态现象 类型 DNA多态包括种类 第十章群体遗传学 本章主要内容提示 第十章群体遗传学 群体可相互交配的个体群群体遗传学是研究群体中基因的分布及逐代传递中影响基因频率与基因型频率的变化规律的科学 医学群体遗传学研究人类致病基因在群体中的分布 变化规律的科学 也称遗传流行病学 背景群体 population 是指一个物种生活在某一地区内的 能够相互交配并能生成有繁殖能力后代的个体群 也称孟德尔式群体 一个群体所具有的全部遗传信息称为基因库 genepool 实际研究中 只能探讨某一对等位基因的情况 狭义基因库 第一节群体中的遗传平衡 一 基因频率和基因型频率 基因频率 genefrequency 群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例 A pp q 基因型频率 genotypefrequency 群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例 AA 对于共显性和不完全显性表型调查 基因型频率 基因频率 AA a AAAA Aa aa 1 MN血型在747人的人群中 MM有233人 MN有385人 NN有129人基因型频率MM 233 747 0 312MM MN NN0 3120 5150 173基因频率p M MM MN 2 0 57q N NN MN 2 0 43 以MN血型 共显性 为例 基因型频率 基因频率 1 基因型频率 基因频率 设M的基因频率为p N的基因频率为q 则p MM 1 2MNq NN 1 2MNp q 1 2 基因频率 基因型频率 设M的基因频率为p N的基因频率为q 则MM p2NN q2MN 2pq p q 1 p q 2 1 p2 2pq q2 1 MMMNNN 二 遗传平衡定律 Hardy Weinberg定律 1908年 英国数学家Hardy和德国内科医生Weinberg分别同时提出遗传平衡定律 内容 在一定条件下 群体的基因频率和基因型频率在一代一代繁殖传代中保持不变 条件 1 在一个很大的群体 2 随机婚配而非选择性婚配 3 没有自然选择 4 没有突变发生 5 没有大规模迁移 第一节群体中的遗传平衡 Hardy Weinberg定律 假设在一个理想的群体中 某个基因座上的两个等位基因A和a 基因频率A p a qp q 1 因此第一代基因型频率AA p2Aa 2pqaa q2 婚配类型的频率 父方基因型AA p2 Aa 2pq aa q2 母方AAAA AAAA AaAA aa基因型 p2 p4 2p3q p2q2 AaAa AAAa AaAa aa 2pq 2p3q 4p2q2 2pq3 aaaa AAaa Aaaa aa q2 p2q2 2pq3 q4 AA p4 2p3q p2q2 p2 p2 2pq q2 p2 p q 2 p2Aa 2p3q 2p2q2 2p2q2 2pq3 2pq p2 2pq q2 2pq p q 2 2pqaa p2q2 2pq2 q4 q2 p2 2pq q2 q2 p q 2 q2 A基因频率 AA 1 2Aa p2 1 2 2pq p2 pq p p q pa基因频率 q Hardy Weinberg定律 假定有一对等位基因A和a A的频率为p a的频率为q 则 p q 1 p q 2 1p2 2pq q2 1 AAAaaa因此 当AA Aa aa p2 2pq q2时 这样的群体处于平衡状态 Hardy Weinberg定律 处于遗传不平衡的群体只需随机杂交一代后 即可达到遗传平衡 例如 一个100人的群体中 AA有60人 aa有20人 Aa有20人 则 AA 60 100 0 6Aa 20 100 0 2AA Aa aa 0 6 0 2 0 2 3 1 1aa 20 100 0 2A AA 1 2Aa 0 7a aa 1 2Aa 0 3 p2 0 492pq 0 42q2 0 09 AA Aa aa p2 2pq q2 Hardy Weinberg定律 遗传不平衡群体在随机杂交条件下 基因频率保持不变A 0 7a 0 3 基因型频率 精子 A 0 7 a 0 3 A 0 7 AA 0 49 Aa 0 21 a 0 3 Aa 0 21 aa 0 09 卵子 AA 0 49Aa 0 42aa 0 09 AA Aa aa p2 2pq q2 Hardy Weinberg定律的应用 第一节群体中的遗传平衡 一 遗传平衡群体的判定平衡时 基因频率p q 1基因型频率实际值与理论值相符AA Aa aa p2 2pq q2不平衡时 比例不相符 例如 下列那个群体符合遗传平衡群体 请说明理由1 AA0Aa60 aa40 2 AA60 Aa0aa40 3 AA36 Aa48 aa16 4 AA64 Aa20 aa16 二 基因频率的计算 1 通过AR病群体发病率计算等位基因频率和各种基因型频率 例如 已知白化病的发病率为1 10000 求白化病致病基因频率q和携带者频率 白化病为AR遗传病 患者为致病基因的纯合子 因此 发病率 q2 1 10000q 1 100p 1 q 99 100携带者频率 2pq 2 1 100 99 100 0 0198这提示人群中有2 为白化病致病基因携带者 对于遗传咨询很重要 第一节群体中的遗传平衡 对于一种罕见的AR遗传病致病基因频率q很低 正常基因频率p 1 杂合携带者频率 2pq 2q即杂合携带者频率约为致病基因频率的2倍 杂合携带者2pq2纯合患者q2q提示 致病基因频率q越低 致病基因在群体中主要以杂合携带者形式存在 计算AD病基因频率 群体发病率 AA Aa p2 2pq p q 1实际计算时 致病基因频率p很低 AA纯合个体少 p2可以忽略 因此 p2 0 q 1 发病率 p2 2pq 2pq 2p所以对于AD遗传病 p 发病率例如 丹麦某地软骨不全发病率1 10000致病基因A频率p 1 10000 0 00005正常基因a频率q p 0 99995 3 X连锁基因的频率 男性表型频率 相应基因型频率 群体频率我国某地区男性红绿色盲发病率 女性纯合体频率 男性相应表型频率的平方女性发病率 q2 0 072 0 5 对于一种罕见的XR遗传病致病基因频率q很低 男性患者 致病基因频率 q女性患者 致病基因频率的平方 q2男性患者q1女性患者q2q提示 疾病越罕见 q越低 女性患者越罕见 对于一种罕见的XD遗传病致病基因频率p很低 正常基因频率q 1男性患者 致病基因频率 p女性患者 p2 2pq 2p男性患者女性患者 1 2 第二节影响群体遗传平衡的因素 条件影响因素 1 在一个很大的群体小群体 2 随机婚配而非选择性婚配近亲婚配 3 没有自然选择选择 4 没有突变发生突变 5 没有大规模迁移迁移和基因流 影响Hardy Weinberg平衡的因素 一 突变 突变率以每代中每一百万个基因中发生突变的次数表示 n 10 6 基因 代 设一对等位基因A和a A的频率为p a的频率为q A突变为a的突变率为u a突变为A的突变率为v 因此 每代中由A突变为a的数量 pu 1 q u由a突变为A的数量 qv当pu qvA和a的基因频率保持不变 群体处于遗传平衡pu qva的基因频率增加pu qvA的基因频率增加 影响Hardy Weinberg平衡的因素 二 选择指由于基因型的差别而导致生存能力和生育能力的差别 选择反映了环境因素对特定表型或基因型的作用 可以是正性选择或负性选择 适合度 f 一个个体能生存并把他的基因传给下一代的能力 一般用在同一环境中不同个体间的相对生育率衡量 实际上对特定缺陷的表型往往由于生育力下降有一个负性选择 0 f 1 影响Hardy Weinberg平衡的因素 选择的作用在于增高或降低个体的适合度 一般用选择系数 S 表示 选择系数 S 在选择的作用下降低的适合度 S 1 f 例如 软骨发育不全的侏儒108人共生育了27个子女 这些侏儒的457个正常同胞共生育了582个子女 则 27 108f 0 2582 457 选择对AD等位基因的作用若罕见的有害显性基因A的频率为p 选择系数为S 则每代中因选择而减少的A为Sp 实际上面临选择的是杂合子 H 因此 H 2pq 2pp H 2在一个遗传平衡群体中 因选择而被淘汰的A将由突变 v 补偿 v SH 因选择而减少的A为SH 2 选择对AR等位基因的作用若罕见的有害隐性基因a的频率为q 选择系数为S 则每代中面临选择的是隐性纯合子 q2 因选择而减少的a为Sq2 因此 在一个遗传平衡群体中 因选择而被淘汰的a将由突变 u 补偿 u Sq2 影响Hardy Weinberg平衡的因素 影响Hardy Weinberg平衡的因素 选择对XR等位基因的作用若罕见的有害隐性基因Xa的频率为q 选择系数为S 女性纯合患者罕见 只有男性患者面临选择 因男性为半合子 故基因频率为q 3 每代中因选择而减少的Xa为1 3Sq 因此 在一个遗传平衡群体中 因选择而被淘汰的a将由突变 u 补偿 u 1 3Sq 选择对XD等位基因的作用若罕见的有害隐性基因XA的频率为p 选择系数为S 男性半合子 p 3 和女性杂合子 2pq 3 面临选择 因q 1 每代中因选择而减少的XA为S p 3 2p 3 Sp 因此 在一个遗传平衡群体中 因选择而被淘汰的XA将由突变 v 补偿 v Sp 影响Hardy Weinberg平衡的因素 选择也可以通过增加适合度呈正性选择例如 AR遗传病 镰形细胞贫血纯合子患者 严重的溶血性贫血和持续恶病质 f降低杂合子 红细胞镰变 f增加杂合子对疟疾具有相对免疫力 被疟原虫寄生后 比正常红细胞更能被有效清除 表现出抗疟性 在恶性疟疾流行区适合度增加 对于某些AR遗传病 杂合子与正常纯合子比较 表现出适合度增加 称为杂合子优势 影响Hardy Weinberg平衡的因素 三 小群体 在一个群体中 由于所生育的子女数目少 可导致等位基因的频率产生相当大的随机波动 称为随机遗传漂变 p386 小群体行成可能原因 由于政治 宗教或地理原因从一个大群体中分离出来 由于某种因素使小群体中某些隐性突变基因携带者在逐代传递中该基因的频率高于原来的整个群体 某等位基因不可传递而消失 仅有另一等位基因 这种现象称为建立者效应 影响Hardy Weinberg平衡的因素 四 基因流随着群体迁移 两个群体混合并相互婚配 新的等位基因进入另一群体 将导致基因频率的改变 这种等位基因跨越种族或地界的渐进混合称为基因流 例如 B型血等位基因起源于亚洲 逐渐向西流动 因此B型血的等位基因在亚洲频率高 跨越欧洲逐步降低 影响Hardy Weinberg平衡的因素 五 近亲婚配 在3 4代内有共同祖先的个体间称为近亲 他们之间的婚配称为近亲婚配 近亲婚配使子女得到一对相同等位基因的概率称为近婚系数 inbreedingcoefficient F 近亲婚配可以降低杂合子频率而增高纯合子频率 因此使不利的隐性表型面临选择 从而最终改变了后代的等位基因频率 导致后代发病率增高 尤其是罕见的AR 亲缘系数 两个具有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率 影响Hardy Weinberg平衡的因素 五 近亲婚配 1 常染色体基因 P1 P2 B1 B2 S A1A2 A3A4 A1A1 1 2 4A2A2 1 2 4A3A3 1 2 4A4A4 1 2 4 F 4 1 2 4 1 4 同胞兄妹间婚配 一级亲属间的近婚系数为1 4 影响Hardy Weinberg平衡的因素 五 近亲婚配 常染色体基因 P1 P2 B1 B2 S A1A2 A3A4 A1A1 1 2 5A2A2 1 2 5A3A3 1 2 5A4A4 1 2 5 F 4 1 2 5 1 8 舅甥女间婚配 C 二级亲属间的近婚系数为1 8 影响Hardy Weinberg平衡的因素 五 近亲婚配 常染色体基因 P1 P2 B1 B2 S A1A2 A3A4 A1A1 1 2 6A2A2 1 2 6A3A3 1 2 6A4A4 1 2 6 F 4 1 2 6 1 16 表兄妹间婚配 三级亲属间的近婚系数为1 16 C1 C2 总结 对于常染色体遗传 一级亲属间的近婚系数为1 4 二级亲属间的近婚系数为1 8 三级亲属间的近婚系数为1 16 F常n 12n 1 影响Hardy Weinberg平衡的因素 五 近亲婚配 2 X连锁基因 因为女性有两条X染色体 所以可以形成纯合子 会受到近亲婚配的影响 男性为半合子 近亲婚配不受影响 计算X连锁基因的F值时 只计算女性F值 传递特点 男性的X连锁基因一定传给女儿 传递概率为1男性的X连锁基因不可能传给儿子 传递概率为0女性的X连锁基因传给女儿和儿子的传递概率为1 2 影响Hardy Weinberg平衡的因素 近亲婚配 X连锁基因 P1 P2 B1 B2 S X1Y X2X3 C1 C2 X1X1 13 1 2 3X2X2 1 2 5X3X3 1 2 5 F 1 2 3 1 2 5 1 2 5 3 16 姨表兄妹 影响Hardy Weinberg平衡的因素 近亲婚配 X连锁基因 P1 P2 B1 B2 S X1Y X2X3 C1 C2 X1X1 0X2X2 12 1 2 4X3X3 12 1 2 4 F 1 2 4 1 2 4 1 8 舅表兄妹 影响Hardy Weinberg平衡的因素 近亲婚配 X连锁基因 P1 P2 B1 B2 S X1Y X2X3 C1 C2 X1X1 0X2X2 0X3X3 0 F 0 姑表兄妹 影响Hardy Weinberg平衡的因素 近亲婚配 X连锁基因 P1 P2 B1 B2 S X1Y X2X3 C1 C2 X1X1 0X2X2 0X3X3 0 F 0 堂表兄妹 总结 对于常染色体基因来说 三级亲属F 1 16对于X连锁基因来说 姨表兄妹3 16舅表兄妹2 16姑