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第九章线粒体遗传病 GeneticCharacteristicsofmtDNAmtDNAMutation Disease Emphasis 1894 foundinanimalcell 1897 mitochondrion 1894 foundinanimalcell 1897 mitochondrion 1963 mtDNA 1894 foundinanimalcell 人线粒体基因组的结构特征 1 每个细胞含2 100个线粒体 每个线粒体中含有2 10个环状DNA mitochondrialDNA mtDNA 位于内膜附近或基质中 2 mtDNA为双链环状结构 总长度为16569bp 相当于5523个密码子 3 大部分序列具有编码功能 共含有37个基因 编码2个rRNA 22个tRNA和13个与细胞氧化磷酸化功能有关的蛋白质 4 线粒体基因DNA分子排列非常紧凑 基因内不含插入序列 无内含子 少侧翼序列 某些区域存在基因重叠 线粒体DNA的遗传学特点GeneticCharacteristics1 mtDNA具有半自主性 能够独立地复制 转录和翻译 但其功能又受核DNA的影响 semi independent GeneticCharacteristics 2 线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同 UGA编码色氨酸 而非终止密码 tRNA兼用性也较强 VariationsintheGeneticCode 3 mtDNA存在于胞浆中 不以孟德尔方式遗传而表现为母系遗传 受精卵中的细胞质全部来自卵子 4 mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都经过复制分裂 一个人的卵母细胞约10万个mtDNA 成熟后 数目少于100个 称为遗传瓶颈 此后 经过胚胎细胞前期分裂 mtDNA会达到每个细胞大于1万个 如果通过遗传瓶颈保留下来的一个线粒体碰巧携带一种突变基因 在随后形成的成体组织细胞会具有高比例的携带突变基因的线粒体 如果氧化磷酸化系统缺陷的线粒体数量超过野生型 将会造成组织中能量供应水平降低 影响那些高需能的组织 5 mtDNA具有阈值效应的特性当突变的mtDNA达到一定比例时 才有受损的表型出现 当突变的mtDNA达到一定比例时 才有受损的表型出现 纯质 homoplasmy 一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组 或者都是野生型序列 或者都是携带一个基因突变的序列 杂质 heteroplasmy 一个细胞或组织既含有突变型 又含有野生型线粒体基因组 突变细胞的表型取决于突变体mtDNA在总mtDNA中占的比例 以及该组织细胞对线粒体功能的依赖性 6 mtDNA的突变率极高mtDNA没有组蛋白的保护 同时缺乏修复酶系统 突变率比核DNA高10 20倍 其中氧化磷酸化基因的突变率远比核高 mtDNA的高突变率造成个体及群体中其序列差异较大 人群中含有多种中性到中度有害的mtDNA突变 且高度有害的mtDNA突变不断增多 但有害的突变会通过选择而消除 所以尽管线粒体遗传病不常见 突变的mtDNA基因却很普遍 人类线粒体性疾病1959年 首次发现了线粒体病的病例 真正将线粒体病与mtDNA突变联系起来的是Hott Wallace 在人类中 已知许多因线粒体DNA的改变而导致的疾病 主要表现在脑 肌肉 心脏 肝脏等以线粒体代谢为主要能量来源的器官 临床表现型不直接与mtDNA基因型有关 取决于mtDNA突变的积累 突变mtDNA的比例 氧化磷酸化的特异组织需要 以及年龄等 线粒体性细胞病主要表现为母性遗传 但由于细胞中含不同比例的受累线粒体 经反复细胞分裂后 受累线粒体的比例有所改变 造成线粒体性疾病具有显著的变异性 MatrilinealinheritanceDegenerativediseasesAging mtDNAMutation Disease 1 Missensemutation mtDNAMutation Disease Leber shereditaryopticneuropathy LHON LHON LHON MIM535000 Thematrilinealinheritancedisease Leber遗传性视神经病 MIM535000 Leber遗传性视神经萎缩是一种罕见的眼部线粒体疾病 首发症状为视物模糊 几个月之内出现失明 通常两眼同时受累 通常成年后发病 一般男性患者是女性的5倍 在9种编码线粒体蛋白的基因中 至少有18种错义突变直接或间接地导致LHON表型的出现 最早也是最重要的是11778bp由G变C 使高度保守的精氨酸变成组氨酸 Wallacemutation11778G A ND4 Arg340His LHON MERRFsyndrome MIM545000 2 Proteinsynthesismutation tRNA mtDNAMutation Disease 1 Missensemutation MERRFSyndrome 8344bptRNALys MTTK MERRF8344G 3 InsertionORdeletionmutation Parkinsonsyndrome MIM556500 mtDNAMutation Disease 2 Proteinsynthesismutation tRNA 1 Missensemutation ParkinsonDisease PD 4977bpdeletioninbraincell 4 ReductionofmtDNAcopynumber mtDNAMutation Disease 3 InsertionORdeletionmutation 2 Proteinsynthesismutation tRNA 1 Missensemutation Aging GeneticCharacteristicsofmtDNAmtDNAMutation Disease Emphasis Replicativesegregation HeteroplasmyHomoplasmy 1 Semi independent 2 Non universalityofthegeneticcode 3 Matrilinealinheritance 5 Thresholdvalue 6 Highmutationrate GeneticCharacte