γδT细胞与疾病的关系.pdf

1 4 7 2 2 8 3 8 6 B o n c iD C o p p o l aV T h em i R 一1 5 a m i R 一1 6 一lc l u s t e r1 3 0 1 1 t r o i sp r o s t a t eC a l l c e rb yt a r g e t i n gm u l t i p l eo n c o g c n i ca c t i v i t i e s J N a t u r eM e d i c i n e 2 0 0 8 1 4 1 2 7 I 一1 2 7 7 7 孟厌超 王禾 于磊 等 B a g 一1 及B c l 2 在前列腺癌组织中的 表达及意义 J 现代肿瘤医学 2 0 0 7 3 1 5 3 6 6 3 6 8 8 张彦 贾伟丽 B c l 一2 反义治疗与肿瘤关系进展 J 现代肿瘤 医学 2 0 1 1 2 1 9 3 8 2 3 8 4 9 周静 李进 林戈 等 W n t 3 a 和A c t i v i nA 共同促进人胚胎干细 胞向限定性内胚层细胞分化 J 西北农林科技大学学报 2 0 1 0 4 3 3 7 4 1 1 0 苏振渡 梁作文 洪泉 等 前列腺癌组织中T G F 一1 3 1 和W t p 5 3 基因m R N A 的表达及意义 J 中国老年学杂志 2 0 1 0 4 3 0 8 7 8 8 8 0 1 1 陈靖 牛远杰 前列腺痈进展的相关基因分子变化 J 医学 综述 2 0 1 I 2 1 7 3 6 8 3 7 0 1 2 张世革 邱雁 邱梁 等 P 5 0 4 E Z H 2 和p i m 2 1 在前列腺癌组 y8T 细胞与疾病的关系 田爱 焦琳 王熙才 y8 Tc e l l i sr e l a t e dt od i s e a s e s 固爱 笠 1 纽塑兰瘗龋的差丕 织中的表达和意义 J 现代泌尿生殖肿瘤杂志 2 0 1 0 1 2 2 3 5 4 3 5 6 徐瑞权 杨东 王共先 微R N A 一1 0 1 在肿瘤中的作用 J 生 命的化学 2 0 1 1 l 3 1 8 1 2 N o o n a nE J m i R 一 9 at a r g e t sH D A C la n di n d u c e sg r o w t ha r t f l t i np r o s t a t ec a n c e r J O n c o g e n e 2 0 0 9 2 8 1 7 1 4 1 7 2 4 F r a n k e lL B C h r i s t o f f e m e nN R J a c o b s e nA e ta 1 P r o g r a m m e d c e l ld e a t h4 P D C I M i s i m p o r t a n tf u n c t i o n a lt a r g e to ft h em i c m R N Am i R 一2 1i nb r e a s tc a l l c e rc e U s J JB i o lC h e m 2 0 0 8 2 8 3 1 0 2 6 1 0 3 3 刘网明 李剐 佟明 等 m i R 一2 1 在前列腺癌中的作用 J 天 津医药 2 0 1 l 5 3 9 4 7 5 4 7 6 T o n gA W F u l g l mP J a yC e ta 1 M i c m R N Ap r o f i l ea n a l y s i s o fh u m a np r o s t a t ec a n c e r s J G r a d a l i s 2 0 0 9 3 2 2 阂治超 华立新 非编码微小核糖核酸和前列腺癌关系的研究 进展 J 现代泌尿外科杂志 2 0 1 1 3 1 6 2 8 1 2 8 3 编校 张西敏 r I I A NA i J I A OL i n W A N GX i c a i C a n c e rI n s t i t u t e t h e3 t hH o s p i t a lo fK u n m i n gM e d i c a lC o l l e g e C a n c e rl r k a i t u t eo fY u n n a nP r o v i n c e Y u n n a nK u n m i n g6 5 0 11 8 C h n a A b s t r a c t 3 8 Tc e l l sh a v eb e e na r e s e a r c hh a t s p o ti nc e l lt h e r a p yn o w a d a y s n ea c f i v a m d3 8 Tc e l l sw i t ha t r a n gc y t o t o x i ca c t i v i t yh a v ea n t i i n f e c t i o na n da n t i t u m o re f f e c t s J v S Tc e l l sc a l la l s om a i n t a i ni m m u n et o l e r a n c ea n dr e g u 1 a t ei m m u n er e s p o n s e I t sa b n o r m a l i t i e sC a l ll e a dt oa u t o i m m u n ed i s e a s e s I nt h i sp a p e r T S Tc e l l si nt h er o l eo f t h e s ea r e a sa r er e v i e w e d K e yw o r d s 3 8 Tc e i l s i n f e c t i o u sd i s e a s e s a u t o i m m u n ed i s e a s e s t u m o r s M o d e mO n e o l o g y2 0 1 2 2 0 0 7 1 4 7 2 1 4 7 4 指示性摘要h 8T 细胞已是当今细胞治疗研究的热点 活化的1 8T 细胞具有较强的杀伤活性 具有抗感染 抗肿瘤作用 1 8 T 细胞还町以维持免疫耐受 调节免疫应答 其异常可导致自身免疫性疾病的发生 本文就1 6 T 细胞在这几方面的作用作一综述 关键词 y S T 细胞 感染性疾病 自身免疫性疾病 肿瘤 中图分类号 R 7 3 0 2 3 1 3 文献标识码 AD O l 1 0 3 9 6 9 j i s a n 1 6 7 2 4 9 9 2 2 0 1 2 0 7 5 4 文章编号 1 6 7 2 4 9 9 2 一1 2 0 1 2 0 7 1 4 7 2 0 3 收稿日期1 修回R 期 基金项目 作者单位 作者简介 通讯作者 2 0 1 2 0 l 一1 2 2 0 1 2 0 2 0 8 国家自然科学基金资助项目 编号 8 1 0 6 0 1 7 7 云南 省n 生厅专项基金资助项目 编号 2 0 0 9 N S 0 3 5 昆明医科大学第二附属医院肿瘤研究所 云南昆明 6 5 0 1 1 8 田爱 1 9 8 5 一 女 陕丙柞水人 医师 主要从事肿瘤 生物免疫治疗及抗肿瘤药物方面的l 临床及基础研究 E m a i l m e n g y u s i f i a n 1 2 6 c o m 王熙才 1 9 6 2 一 男 云南昭通人 教授 主要从事肿 增生物免疫治疗及抗肿瘤药物方面的研究 1 8 T 细胞是T 淋巴细胞中一类数量比较少的细胞 约占 人类外周血淋巴细胞的l 一1 0 其作用介于固有免疫和 适应性免疫之间 并且不受丰要组织相容性复合体 M H C I 类分子以及相关抗原肽配体的限制 不依赖抗原的处理 和呈递的过程 可直接识别抗原 通过分泌T N F 一 I t I F N 一 1 I L 一2 等细胞因子和穿孔素 粒酶B F a s F e s L 途径等细胞 毒活性溶解靶细胞来发挥其抗感染 抗肿瘤及自身免疫性疾 病的作用 而对正常细胞无细胞毒作用 本文就I y 8 T 细胞的 生物学特点及其与感染性疾病 自身免疫性疾病及肿瘤的关 系作一综述 1 俩T 细胞简介 例 川 例 州 州 川 万方数据 Ad m i n i s t r a t o r 16 09 04 13 39 主要参考 T 细胞与肿瘤的部分 理垡盟瘤匿堂垫 生 旦筮垫鲞笙 翅丛Q 旦垦竖塑Q 塑 Q 坦曼 堂 垫 Q 坠垫 奠Q 盟 1 4 7 3 1 趼细胞是B m n n e r 等 于1 9 8 6 年在应用T 细胞受体 T C R 的1 基因序列编码肽段所制备的抗体中首先发现的 按细胞表面T C R 构成不同 T 淋巴细胞可分为d B T 细胞和 1 6 T 细胞 y 6 T 细胞是由 r 和5 链构成的 主要分布于黏膜 相关淋巴组织 m u c o a la s s o c i a t e dl y m p h o i dl i s s u e M A L T 如 肠道 皮肤 食道 和生殖器等器官的上皮 却很少存在脾脏 和淋巴结中 j 与d B T 细胞类似 7 8 T 细胞电表达C D 3 能识别多肽抗原 并能产生多种类似a B T 细胞的细胞因子和 趋化因子 具有类似a B T 细胞的各种功能特性 诸如细胞毒 性 协助B 细胞产生抗体和介导其他免疫细胞的功能 1 此 外 v 6 T 细胞还具有以下特点 S T 细胞可以识别一些非多 肽抗原 如分歧杆菌的单烷基磷酸酯等 同时他们对热休克 蛋白有特殊的亲和力 它不识别抗原肽一M H C 分子复合 物 但对某些M H Cl 类样分子所结合提呈的抗原能产生应 答 1 1 y 6 T 细胞的组成 分布 根据V T V 5 的区域结构将叮趼细胞分成多种亚璎 其中 V 印V 8 2 亚型约占外周血 y 8 T 细胞的5 0 一9 5 1 8 T 细胞 亚型表达的T C R V 区的组成部分是有限的 但其T C R 链的连 接方式不同 与此相似的是 8 T 细胞在人体内分布广泛且 和d B T 细胞共存 在不同组织中表达的V 8 区序列是不同 的 例如 V 市V 8 l 主要分布于皮肤 V 的V S I 主要分毋i 于子宫 阴道黏膜 V 7 V 8 4 6 主要分布于消化道黏膜 V 一和V I y l 主 要分布于脾脏 血液中的大多数1 8 T 细胞表达V 咿V 8 2 脾 脏和消化道则分别表达V 1 l 和V 8 3 虽然皮肤和子宫阴道 的 y 8 T 细胞亚型T C R 连接有多样性 但由于其T C R 表达的 特异忭 通常表现出严格的抗原特异性p o 由此可以看出 1 8 T 细胞的这些特殊分布预示了其具有某此潜在的特殊免 疫功能 1 2 佃T 细胞的抗原表型 根据V 锣V 8 2 T 细胞表面标记物不同 可分为C D 4 5 1 L A C D 2 7 幼稚型 C D 4 5 R A C D 2 7 中心记忆型 C I M 5 R A C D 2 7 一效应记忆型和C I M 5 R A C D 2 7 一终末分化型 其中前 两类细胞主要分布在淋巴结 不具有直接效应功能 而后两 类细胞芒要分布于感染部位 且具有直接效应功能 如分泌 细胞因子和细胞毒活性作用 j Y 8 T 细胞表面通常不表达 C D 4 表现为C I M C D 8 或C I M C D 8 两种表型 且无M H C I 类分子的限制性饽j 许多实验研究表明 1 s T 细胞识别 的M H C 类分子是作为抗原本身被直接识别的 并不通过抗 原的处理和旱递过程 M H C 负载的肽段则不起配基作用 9 1 1 3 御1 细胞的分泌因子 1 6T 细胞可以分泌多种细胞因子 如I L 一4 I L 一6 I L 一1 0 1 F N 一 y G M C S F T N F 一 巨噬细胞炎症因子 M I P 巨噬细胞趋化因子 M C P 等一系列趋化性细胞因 子 这些细胞因子是1 8 T 细胞功能的执行者和参与者 例 如 G M C S F 是粒细胞 巨噬细胞等细胞的强力刺激因子 能够促进这些细胞的增殖和成熟 增强对外来抗原的捕获能 力 促进体液免疫和细胞免疫应答 发挥机体的免疫调节功 能 1 I L 一2 I L 一4 I L 一6 属T h 2 类细胞因子 可促使T h 0 细胞向T h 2 细胞转化 T h 2 细胞通过分泌大擐细胞因子 激 活B 细胞 产生大量抗体 增强体液免疫功能 同时抑制细胞 免疫功能 1 8 T 细胞亦可通过识别非肽类抗原和通过 N K G 2 D 识别表达于肿瘤细胞表面的M I C A B u L B P s 和F l A r P 合酶等配体来识别肿瘤细胞 并通过释放穿孔素 颗粒 酶和 或F a s F a s L 途径杀伤肿瘤细胞 2 1 6 1 1 细胞与感染性疾病 细菌 病毒 寄牛虫感染均可激活 y s T 细胞 扩增 聚集 于感染部位以发挥抗感染功能 感染或细胞坏死时 损伤细 胞释放的化学成分也能活化7 8 1 细胞 从而有助于及时清除 损伤细胞 发挥免疫监视作用 A g r a t iC o 等入用 唑来瞵 酸 I P P B r H P P 等 人工合成的非肽类抗原激活外周血 V 7 9 V 8 2 T 细胞可以产生一种抑制t I C V 复制的可溶性细胞冈 子如1 F N 一1 T N F 一0 等 他们的研究证实了用I P P 刺激的 V p V 8 2 主要是通过分泌的I N F 一1 来抑制H C V 的复制 由 于其在小肠上皮内淋巴细胞占1 0 一1 8 在人大肠中其比 例高达2 5 一3 7 已有研究表明肠卜皮内1 卵细胞对抗 感染具有重要作用 缺乏可导致脓毒症产生免疫抑制 其死 亡率增加 由此我们可以用这种方法进一步研究1 8 T 细胞 抗感染治疗方面的作用 这为在I 临床抗病毒治疗方面又增加 了一种新方法 3 俩T 细胞与自身性免疫疾病 近来研究表明 自身免疫性疾病的发病冈素之一是由于 正常组织细胞1 S T C R 的大然配体表达上调 S T 细胞表面的 杀伤细胞抑制性受体 K I R 表达下降或正常细胞人类白细 胞抗原 H L A I 类分子表达下降时 打破了原有的免疫耐 受 P o c c i aF 等 引用唑来膦酸和I L 一2 诱导H I V 感染的患 者体内V 9 V 8 2 T 细胞 由于H I V 感染后通过H I V V p r 调节 机制能影响D c 细胞成熟并能损害T 淋巴细胞 而V 印V 8 2 T 细胞激活后能增强D C 细胞成熟和H I V 特异性C D 8 T 细胞反 应 从而激活专职A P C s 并能释放一些细胞网子和细胞毒活 性对H I V 抗原的反应性 能更好的控制H I V 患者的病情进 展 在系统性红斑狼疮中 许多证据表明狼疮的发乍与细胞 凋亡紊乱密切相荚 特别是F a s F a s L 在细胞凋亡中发挥着重 要作用 R i c c i e f iV 等 一发现在系统性红斑狼疮 L E 患者 中非M H C 限制性细胞毒作用 N K 细胞和 y 6 T 细胞水平均下 降 S T 细胞与血沉呈负相关 而具有S S b 抗体的S L E 患者 中C 一反应蛋白与Y 5 T 细胞亦呈负相关 表达T C R 的淋巴细 胞在百分数及绝对数上都F 调 在炎症性肠病 I B D 中 近 来h m g a k i O h a r aK 等 4 1 研究表明在I B D 中1 8 T 细胞I F N Y T N F d 分泌减少 抑制性细胞闪子T G F 一6 的分泌增 加 可下调免疫作用减轻炎症损伤 并认为通过提高7 8 T 细 胞的活性可作为治疗I B D 的新方法 因此 在此类疾病中可 认为通过抑制1 8 T 细胞活性来减轻免疫反应 41 6 T 细胞与肿瘤 Y 8T 细胞杀伤肿瘤细胞的机制非常复杂 L e iF 等 副通 过抗原特异性C T L 诱导多向性干细胞 i P S 分化成 C D 8 C T L 并在体内形成的T C R 转导的i P S 细胞在体外用 肽类刺激通过分泌I L 一2 和I F N 一 对适应性免疫治疗产生 抗原特异性T 淋巴细胞提供了一种潜在的更有效的方法 与n B T 细胞相同的是 1 8T 细胞亦具有c a 2 依赖性 可通过 释放颗粒酶 穿孔索和F a s F a s L 介导的细胞凋亡途径等裂解 肿瘤靶细胞 其中F a s F a s L 的相互作用不仪加强了1 8 T 细 胞对肿瘤细胞的杀伤作用 且激活c a s p a s e s 诱导肿瘤细胞凋 亡 K o b a y a s h iH 等 对I I I 期肾细胞癌患者的临床实验研 究证实1 8 1 细胞可能有抗肾细胞癌的 古l 有性免疫 他们发现 1 趼细胞的比率在疾病阶段增加 丽在肾脏切除后回到正常 万方数据 1 4 7 4 水平 并清楚地证实叮8 T 细胞数量的增加与晚期 肾癌患者的 总生存率相关 这个结果证实rT b T 细胞在肿瘤免疫方面起 重要作用 并表明外周血中 S T 细胞比率增加对晚期肾癌患 者是一个有利的预后指标 L iz 等 o 用体外扩展1 8 T 细胞 来杀伤骨肉瘤细胞株H O S 和U 2 0 S 并发现在一个更长的时 期用I F N 一1 预处理的靶细胞通过1 8 T 细胞增加对肿瘤细胞 的杀伤性 同时也发现对I N F 一 y 敏感的骨肉瘤细胞通过正 反馈调节F a s 受体来诱导F a s 凋亡 而I N F 一 y 通过F a s F a s L 途径激活 S T 细胞来增强细胞毒活性 基于这些研究能推断 出I F N 一1 对骨肉瘤可作为一种适应性免疫治疗 亦可作为 一种有效的治疗方法 K a n gN 等 引用肺癌患者外局血抗 T C R T 8 抗体扩增T S T 细胞能产生大量的V 1 2 细胞和少量的 V T l 细胞 检测其表型含有C D 2 7 C D 4 5 R A 较少 但含有较 多的C D 2 7 C D 4 5 K A 和c D 2 7 一C D 4 5 R A 一细胞并产牛穿孔 素 粒酶B 等对肺瘪细胞系有强烈的细胞毒活性 由此可以 看出 y S T 细胞能杀伤人体多种肿瘤的靶细胞 并能通过释放 一些细胞因子和细胞毒活性来抑制肿瘤细胞的生长 从而提 高患者的生存率 5 问题与展望 综上所述 尽管 S T 细胞在人类庞大复杂的免疫体系中 数量比较少 但却具有不可替代的重要功能 目前以1 6 T 细 胞为基础的免疫治疗 已在体外和I 期临床试验中对 y 8 T 细 胞的培养 诱导 扩增等方法较成熟并已取得了 较好的抗肿 瘤作用 但是在临床上应用这些细胞仍有很大的困难 D o k o u h a k iP 等 l 引曾证明用I P P 唑来膦酸等一些人工合成的磷 酸抗原只能激活和扩增 d 部分V 印V 8 2 T 细胞 因此用这 种方法的成功率是有限的 我们还需寻找新的方法来扩增人 外周血T 细胞 由于T T 细胞抗原识别的多样性和其机制 的复杂性 使人们目前难以伞面概括T S T 细胞在人类疾病中 的作用 S T 细胞与其他细胞 n B T 细胞和D c 细胞等 在抗 感染 抗肿瘤方面的应用价值需进一步探索 尽管如此 T S T 细胞既能特异性识别肿瘤抗原又能广谱杀伤靶细胞 使其在 抗肿瘤免疫治疗方面有着广泛的应用前景 值得我们进一步 深入研究 衷心感谢柏茂树医生对本文提出宝贵建议厦指导 参考文献 1 B n e n n e rM B M c L e a nJ D i a l y r u HD P e ta 1 I d e n t i f i c a t i o no fap u t a t i r es e c o n dT c e l lm e e p t o r J N a t u r e 1 9 8 6 3 2 2 6 0 7 5 1 4 5 1 4 9 2 T f i e b e lF H e r c e n dT S u b p o p u l a f i o n so fh u m a np e r i p h e r a lTl y m p h o e y t e s J I m m u n o lT o d a y 1 9 8 9 1 0 1 8 6 1 8 9 3 H a y d a yA C g a m m a 儿d e l t a c e l l s ar i g h tt i m ea n dar i g h tp l a c e f o rac o n s e r v e dt h i r dw a yo fp m t e c f i o n J A a m uR e vl m m u n o l 2 0 0 0 1 8 9 7 5 一1 0 2 6 4 M a r t i n iF U r s oB G i o i aC e ta 1 g a m m a d e l t aT c e l la u e r g yi n h u m a ni m m u n o d e f i e i e n c yv i r u s i n f e c t e dp e r s o n sw i t ho p p o r t u n i s t i ei n f e c t i o n sa n dr e c o v e r ya f t e rh i g h l ya c t i v ea n t i r e t s o v i r a lt h e r a p y J I m m u n o l o g y 2 0 0 0 1 0 0 4 4 8 1 4 8 6 5 K i s t o w s k aM R o s s yE S a n s a n oS e t a l D y s r e g a l a t l n no f t h eh o s t m e v a l o n a t ep a t h w a yd u r i n ge a r l yb a c t e f i a ii n f e c t i o na c t i v a t e sh u m a n 里爱 笠1 细胞皇瘥痘的差丞 T C Rg a m m ad e l t ac e l l s J E u rJ l n u n u n o l 2 0 0 8 3 8 8 2 2 0 0 2 2 0 9 6 D eR o s aS C A n d r u s J P P e f f e t t oS P e la i O n t o g e n yo fg a m m a d e l t a Tc e l l s i nh u b J J l m m u n o l 2 0 0 4 1 7 2 3 1 6 3 7 1 6 4 5 7 孙陆果 1 8 T 细胞及其在免疫耐受中的生物学意义 J 国外医 学免疫学分册 2 0 0 0 2 3 7 7 8 0 8 C a c e a m oN M e r a v i g l i aS F e f l a z z oV e ta 1 D i f f e r e n t i a lr e q u i r e m e n t sf o ra n t i g e n0 1 h o m e o s t a t i ce y t o k i n e sf o rp r o l i f e r a t i o na n dd i f f e r e n t i a t i o no fh u m a n V g a m m a 9 V d e l t a 2n a i v e m e m o r ya n de f f e c t m Tc e l ls u b s e t s J E a rJl m m u n a l 2 0 0 5 3 5 6 1 7 6 4 1 7 7 2 9 何维 y S T 细胞的抗原识别机制 J 中国免疫学杂志 1 9 9 9 1 5 4 3 3 4 3 5 1 0 M a r t i n iF U m oR G i o i aC e ta 1 G a m m a d e l t aT c e l l e r g y i nh u m a ni m m u n o d e f i c i a n c yv l m s i n f e c t e dp e r s o n sw i t ho p p o r m n i s t i ci r f f e e t i o n sa n dr e c o v e r ya f t e rh i g h l ya c t i v ea n t i r e t r o v i r a l t h e r a p y J I m m u n o l o g y 2 0 0 0 1 0 0 4 4 8 1 4 8 6 1 I A g r a t iC A l o n z iT D eS a n t i sR e ta 1 A c t i v a t i o n o fV g a m m a 9 V d e l t e 2Tc e l l sb yn o n p e p t i d i ea n t i g e n si n d u c e st h ei n h i b i t i o n o fs u b g e n o m i eH C Vr e p l i c a t i o n J I n tI m m u n o l 2 0 0 6 1 8 1 1 1 一 8 1 2 P o e e i aF G i o i aC M a r t i n iF e t8 1 Z o l e d r o n i ca c i da n di n t e r l e u k i n 2t r e a t m e n ti m p m v e si m m u n o c o m p e l a n c ei nH I V i n f o e t e dp e r s o n sb ya c t i v a t i n gV g a m m a g V d e l t a 2Tc e l l s J A I D S 2 0 0 9 2 3 5 5 5 5 5 6 5 1 3 R i c e i e f iV S p a d a r oA P a r i s iG e la 1 D o w n r e g u l a t i o no fn a t u r a lk i l l e rc e l l sa n do fg a m m a d e l t aTe e l hi ns y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t e s u s D o e si tc o r r e l a l et oa u t o i m m u n i t ya n dt o l a b o r a t o r y i n d i c e so fd i s e a s ea c t i v i t y J L u p u s 2 0 0 0 9 5 3 3 3 3 3 7 1 4 l n a g a k i O h a r aK C h i n e nT M a t a u z a k iG e ta 1 M u c o s a lT e e l hb e a 一 gT C Rg a m m a d e l t ap l a y8p r o t e c t i v er o l ei ni n t e s t i n a l i n f l a m m a t i o n J JI m m u n o l 2 0 0 4 1 7 3 2 1 3 9 0 1 3 9 8 1 5 L e iF Z h a nB H a q u eR e la 1 I nv i v op r o g r a m m i n go ft u m o r a n t i g e n s p e c i f i cTl y m p h o e y