非小细胞肺癌临床分期现状及进展.doc

。非小细胞肺癌临床分期现状及进展肺癌是全球病死率最高的恶性肿瘤，预后差，美国肺癌总体5年生存率15%，我国仅10%左右，其发病率在大多数国家仍在持续上升1。制定正确的治疗方案、准确评估预后均有赖于正确的临床分期、组织学类型和细胞分化程度。理想的TNM分期方法应既能反映患者临床的真实情况，又不会产生明显的不适和并发症，同时又有较高的敏感性和特异性。本文主要简述非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）临床分期现状及进展一、肺癌TNM分期恶性肿瘤TNM分期系统是进行肿瘤诊断、治疗及临床研究的“国际语言”，一个理想的TNM分期系统应能够正确地反映患者病情，准确地判断预后。自1966年国际抗癌联盟（the International Union Against Cancer, UICC）颁布第一版肺癌TNM分期以来2，肺癌TNM分期系统共进行了五次修订。目前临床上广泛应用的是Clifton F. Mountain1997年制定的美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第5版肺癌TNM分期系统3，2002年AJCC第6版未做任何修订4。由于Clifton F. Mountain 1997年第5版肺癌TNM分期系统所依据的病例资料均来自于北美，多数来源于M. D. Anderson癌症中心一家医疗中心（德州大学M. D. Anderson癌症中心4,351例，美国国家癌症研究所肺癌研究组968例，共5,319例），且多为外科治疗病例，时间跨度较长（19751988年）。不能全面反映全球肺癌真实情况。为了反映近期肺癌治疗结果，并且使肺癌分期系统具有全世界的广泛代表性，1998年，国际肺癌研究协会（the International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）分期委员会着手进行肺癌新分期系统的修订工作。自1990年至2000年，在全世界范围内（北美、欧洲、亚洲、澳大利亚共19个国家）收集了100,869例肺癌患者资料，其中有明确病理类型，分期、治疗以及随访资料完整的新发病例81，015例，其中NSCLC 67,725例，小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）13,290例。通过对不同TNM定义的统计分析，在2007年韩国首尔第十二届世界肺癌大会上报告了对第七版肺癌TNM分期系统（2009年）的修订建议5。1、T分期的修订通过对资料完整的67，725例NSCLC原发肿瘤因素对长期生存率影响的分析，建议将T1分为T1a（2cm）、T1b（2cm，3cm）；将T2分为T2a（3cm，5cm）、T2b（5cm，7cm）；将7cm者定义为T3。 表1. 应用UICC第6版分期标准，无淋巴结转移的病理T1、T2和T3肺癌的长期生存率5原发肿瘤所在肺叶内出现卫星结节预后与其它T3相同，非原发肿瘤所在肺叶内出现转移灶预后与其它T4相同，好于M1。因此，建议将原发肿瘤所在肺叶内发现结节定义为T3；同侧非原发肺叶内出现结节定义为T4。 表2. 应用UICC第6版分期标准，临床T3、同叶内结节、胸膜播散、其它形式的临床T4和同侧非原发肿瘤所在肺叶结节的长期生存率5 2、N分期的修订明确区域淋巴结状态是肺癌分期和治疗至关重要的组成部分。40年来，世界各地的肺癌研究者根据胸内淋巴结的解剖部位将肺癌区域淋巴结进行定位，并用不同数字进行表示，从而绘制出肺癌区域淋巴结图谱来表示临床及病理淋巴结转移情况。通过精确、统一的区域淋巴结命名法是制定肺癌TNM分期、评价治疗结果、在不同医学中心之间比较临床结果、设计和分析临床研究以及对不同患者选择治疗方案的关键因素。历史上第一张肺癌区域淋巴结图谱是Naruke于1967年制定的6, 7 最初被广泛的应用于北美、欧洲和日本。随后美国胸腔协会（the American Thoracic Society, ATS）将Naruke map进行了修改并对区域淋巴结解剖部位做了更为精确的描述形成了ATS图谱，被广泛应用于北美地区。1996年Mountain和Dresler将Naruke map和ATS map进行整合制定了一个新型的肺癌区域淋巴结图谱MD-ATS map，并且被AJCC和UICC所采用8。之后被北美和欧洲地区广泛采用。但由于日本肺癌协会的大力提倡，日本全国范围内至今仍在广泛使用Naruke map9。1998年，IASLC成立了分期委员会开始建立国际肺癌数据库，到2006年在世界范围内收集有效肺癌病例100,869例。基于国际肺癌数据库分析结果，IASLC提出了AJCC第7版肺癌TNM分期的修改意见。通过对IASLC国际肺癌数据库淋巴结分期资料的分析，发现Naruke map和MD-ATS map对肺癌区域淋巴结分类的定义存在较大差异。比较重要的差别包括，Naruke map第1组对应MD-ATS map第1组和第2组；Naruke map第2、3、4R和4L组对应MD-ATS map 4R和4L组；具有重要意义的是MD-ATS map第7组（隆突下淋巴结）对应Naruke map第7组和10组，导致部分肺癌按MD-ATS map分期为N2，IIIA期，而按Naruke map分期则为N1，II期。对区域淋巴结命名的差异导致数据分析时出现不可调和的矛盾。因此，IASLC分期委员会受命制定了一个修正的肺癌区域淋巴结图谱，将MD-ATS map和Naruke map进行整合，并且为每一组淋巴结规定了精确的解剖学定义10。从2009年开始，IASLC将按此标准在全世界范围内进行肺癌数据收集用于7年后AJCC第8版肺癌TNM分期标准的制定。相较于MD-ATS map和Naruke map，IASLC map具有一些显著的改变，见表3。对于所有的区域淋巴结，IASLC map规定了明确的解剖学界限，尤其对于第1组至第10组淋巴结，均明确规定了每一组淋巴结的上下边界以避免重叠。现在第4组和第10组淋巴结不再以胸膜返折作为分界，而是规定了明确的解剖标志能更可靠地在影像学、内镜检查以及手术中被确定。锁骨上和胸骨上窝淋巴结之前未被明确分组以区分胸内淋巴结，IASLC map将其规定为第1组。通过更明确的规定统一了MD-ATS map和Naruke map之间对第2组和第4组命名的差别。考虑到上纵隔淋巴引流更多出现在气管右侧区域并且经常跨越气管中线，IASLC map规定右侧第2、4组与左侧第2、4组的分界线为气管左侧壁，不在沿用MD-ATS map将气管中线作为分界标志。取消Naruke map中第3组（覆盖在气管正中表面）淋巴结的定义，因为此部位的淋巴结不容易被准确地除外为第2组或第4组淋巴结，并且常常在系统性淋巴结清扫手术中与第4组淋巴结一起被整块切除。保留并进一步明确了血管前（即前纵隔）3a和气管后淋巴结3p。将隆突下淋巴结群（MD-ATS map定义为第7组，Naruke map分为第7组和第10组）定义为第7组并且规定了明确的解剖边界。同样，对于以往容易混淆的右侧第4组和第10组、左侧第5组和第10组以及双侧第10组和第11组淋巴结规定了明确的解剖学分界。既往的文献中对不同区域淋巴结转移与总体生存率之间关系的分析引发了将特定几组淋巴结合并成为“淋巴结区”的概念11。值得注意的是，淋巴结区的概念不适用于现在的标准命名法，主要是为了将来进行病例统计分析，并且可能对肿瘤内科和放疗科医生对于增大或融合的跨组转移淋巴结进行分析时提供帮助。 表3. Naruke, MD-ATS and IASLC Lymph Node Map解剖学定义的比较8, 9, 10Naruke MapMD-ATS MapIASLC Map#1 颈根部、锁骨及胸骨上窝淋巴结胸内气管上1/3周围区域。 上界为胸膜顶或锁骨下动脉上缘，下界为左头臂静脉上缘与气管中线交叉水平。 左头臂静脉上缘与气管中线交叉水平以上区域。 上界：环状软骨下缘；下界：双侧锁骨，正中为manubrium上缘；气管中线将此区域淋巴结分为1R和1L。#2 气管旁淋巴结#2 上气管旁淋巴结位于第1组和第4组之间。主动脉弓上缘水平切线平面以上，第1组淋巴结下界以下区域的纵隔淋巴结。2R: 上界：右肺尖和胸膜顶，中间为manubrium上缘；下界：无名静脉与气管交叉处下缘；内界：气管左侧缘。2L: 上界：左肺尖和胸膜顶，中间为manubrium上缘；下界：主动脉弓上缘。#3 气管前淋巴结#3 血管前和气管后淋巴结位于气管前方，第1组下方。# 3a 前纵隔淋巴结，# 3p 气管后纵隔淋巴结。血管前淋巴结定义为3a，气管后淋巴结定义为3p。位于中线者视为同侧淋巴结。3a: 右侧上界：胸膜顶，下界：隆突水平，前界：胸骨后，后界：上腔静脉前缘左侧上界：胸膜顶，下界：隆突水平，前界：胸骨后，后界：左颈总动脉3p: 上界：胸膜顶，下界：隆突水平。#4 气管支气管淋巴结#4 下气管旁淋巴结位于隆突上，右侧在奇静脉内侧，左侧在主动脉内侧。右侧位于气管中线右侧，主动脉弓上缘水平切线平面以下，右肺上叶支气管开口上缘平面以上，包含在纵隔胸膜以内。左侧位于气管中线左侧，主动脉弓上缘水平切线平面以下，左肺上叶支气管开口上缘平面以上，动脉韧带内侧，包含在纵隔胸膜以内。又以奇静脉弓上缘水平为界分为4s和4i。4R: 包括右侧气管旁和气管前淋巴结。上界：无名静脉与气管交叉处下缘，下界：奇静脉下缘。4L: 气管左侧缘和动脉韧带之间。上界：主动脉弓上缘，下界：左肺动脉干上缘。# 5 主动脉弓下淋巴结紧邻动脉韧带，位于主动脉弓和肺动脉干之间。动脉韧带和左肺动脉外侧，至左肺动脉第一分支，包含在纵隔胸膜内。动脉韧带外侧淋巴结。上界：主动脉弓下缘，下界：左肺动脉干上缘。# 6 主动脉旁淋巴结沿升主动脉，主动脉弓外侧，后界为迷走神经。位于升主动脉、主动脉弓或无名动脉前侧和外侧，在主动脉弓上缘水平切线平面以下。升主动脉和主动脉弓前外侧淋巴结。上界：主动脉弓上缘切线，下界：主动脉弓下缘。# 7 隆突下淋巴结位于隆突下。位于隆突下方的淋巴结，未涉及到下叶支气管和肺内动脉。上界：气管隆突，下界：左侧为下叶支气管上缘，右侧为中间干支气管下缘。# 8 食管旁淋巴结位于隆突下淋巴结下方，食管周围。紧邻食管壁的淋巴结，除外隆突下淋巴结。位于食管表面，除外隆突下淋巴结。上界：左侧为下叶支气管上缘，右侧为中间干支气管下缘，下界：膈肌。# 9 肺韧带淋巴结位于下肺静脉下、后方。包含在肺韧带内，包括后方和下方淋巴结。肺韧带内淋巴结。上界：下肺静脉，下界：膈肌。# 10 肺门淋巴结位于左侧或右侧主支气管周围。纵隔胸膜返折以外的肺叶根部淋巴结。在右侧紧邻中间干支气管紧邻主支气管和肺门血管（包括肺静脉和肺动脉干远端）。上界：右侧为奇静脉下缘，左侧为肺动脉上缘，下界：双侧叶间区域。# 11 叶间淋巴结位于叶支气管之间：# 11s: 位于上、中叶支气管之间，# 11i: 位于中、下叶支气管之间。位于叶支气管之间叶支气管开口之间。# 11s: 右侧上叶和中间干支气管之间，# 11i: 右侧中叶和下叶支气管之间。# 12 叶淋巴结位于叶支气管周围：# 12u: 上叶支气管周围，# 12m: 中叶支气管周围，# 12l: 下叶支气管周围。叶支气管远端周围淋巴结紧邻叶支气管。# 13 段淋巴结段支气管周围淋巴结段支气管周围淋巴结段支气管周围淋巴结。# 14 亚段淋巴结亚段支气管周围亚段支气管周围紧邻亚段支气管。 图1. IASLC Map. 包括新提出的“淋巴结区”10 图2. CT图示IASLC Map. 横断面（AC），冠状面（D）和矢状面（E, F）103、M分期的修订统计发现，恶性胸腔积液和对侧肺内结节5年生存率相同，仅为2%，定义为M1a，其他远处转移定义为M1b。将TNM分期组合调整如表45： 表4. IASLC推荐的新版NSCLC TNM分期 N0N1N2N3M1aM1bT1aAAABT1bAAABT2aBAABT2bABABT3BAABT4AABB 二、NSCLC纵隔淋巴结分期方法的评价对于没有远处转移的NSCLC，明确有无纵隔淋巴结转移是决定治疗方案的关键因素，肺癌纵隔淋巴结N分期的方法分为无创和有创两种。1、NSCLC纵隔淋巴结无创分期胸部CT 既往研究表明，CT扫描图像上纵隔淋巴结的形态学特征，如淋巴结的形态、密度、边缘情况和强化程度等对判断是否已经发生转移帮助不大，只有淋巴结的大小有助于CT诊断纵隔淋巴结转移。CT诊断转移淋巴结的大小域值尚未有统一意见，目前多以在CT横轴位上，淋巴结短轴直径1cm作为CT诊断淋巴结转移的标准12。通过总结19912006年35个资料完整的临床研究，共5,111例NSCLC，发现纵隔淋巴结转移率为28（1856），CT判断纵隔淋巴结转移的总体敏感性和特异性分别为51%和86%13。另外两个大规模的荟萃分析显示CT判断纵隔淋巴结转移的敏感性、特异性分别为61、79和64、7414。虽然胸部CT判断纵隔淋巴结转移的准确性并不高，但它是纵隔无创解剖最好的研究方法，能提供较多的纵隔淋巴结信息，以便有针对性的对可疑淋巴结进行进一步有创检查提高诊断准确率以及指导手术中淋巴结清扫。正电子发射计算机断层扫描（Positron emission tomography, PET） PET通过定量检测活体组织细胞内葡萄糖代谢情况来判断病变的良恶性，具有高度灵敏性，其缺点是空间分辨率不高，新一代PET的空间分辨率仅为710毫米。2001年PET/CT问世，整合了PET的高灵敏度和CT的高分辨率，迅速成为多种肿瘤诊断与分期的最佳无创影像学检查手段。18F-脱氧葡萄糖（fluorine-18 fluorodeoxyglucose, 18 F-FDG）是目前唯一得到公认的肺癌纵隔分期正电子显像剂。以细胞内糖代谢改变作为路标，18F-FDG可敏感地显示各种淋巴结的病理生理变化。18F-FDG PET可敏感地检出正常大小的转移淋巴结15，有效地减少无效开胸。大学肺癌多学科诊治中心统计数据显示，PET图像反映的代谢信息影响了72.2%肺癌的临床诊治决策16。对于CT扫描纵隔淋巴结肿大的病例，PET的敏感性和特异性分别为100和78。也就是说，PET判断肿大的转移淋巴结准确性极高，但有近1/4的假阳性，多为肉芽肿和炎性病变。19942006年44个资料完整的临床研究17，共2,865例NSCLC，纵隔淋巴结转移率为29，PET判断NSCLC纵隔N分期的敏感性和特异性分别为74%和85%，20正常大小的转移淋巴结PET扫描为假阴性。另一项比较PET/CT和PET对肺癌分期诊断价值的研究显示PET/CT的敏感性和特异性明显优于PET，分别为85和84 vs 70和6918。2、NSCLC纵隔淋巴结有创分期纵隔镜手术（Mediastinoscopy）纵隔镜通常被认为是NSCLC纵隔淋巴结分期的“金标准”，需在手术室全麻下进行，在美国多于手术当天出院。并发症发生率和死亡率分别为2和0.08。经颈部纵隔镜可以对1、2L、2R、4L、4R以及隆突前7组淋巴结进行活检。但不能达到3A、3P、5、6、隆突后7、8、9组淋巴结。应常规检查2R、2L、4R、4L及第7组淋巴结。对5、6组淋巴结活检需实施前纵隔切开术（Chamberlain术），扩大的经颈部纵隔镜可取代前纵隔切开术对5、6组淋巴结进行活检19。近年视频辅助纵隔镜技术的应用扩大了传统纵隔镜的探查范围，现在应用视频辅助纵隔镜已能完成系统性纵隔淋巴结清除20。纵隔镜淋巴结活检的敏感性和假阴性率分别为80和10，特异性和假阳性率为100和0。一半左右（4257）假阴性的原因为纵隔镜不能达到该淋巴结。而视频辅助纵隔镜淋巴结活检的敏感性和假阴性率分别为90和7。文献报道，对于临床诊断为N0的NSCLC进行纵隔镜检查，诊断纵隔淋巴结转移的敏感性和假阴性率分别为45和8，发现约15的患者存在淋巴结转移21。由于假阴性率较低，推荐用来排除正常大小的纵隔淋巴结转移。经支气管镜针吸活检（transbronchial needle aspiration, TBNA）经支气管镜针吸活检可以方便、安全地在门诊进行，较少出现严重并发症。主要用于评价隆突下淋巴结，穿刺气管旁淋巴结有一定的困难。8090的病例都能获得足够的标本22。Patelli等23运用TBNA诊断194例NSCLC中纵隔N2淋巴结，其敏感性和准确性分别为71%和73%。并发症的发生率约为2%-5%，包括出血和气胸。Hermens综合17项临床研究结果，发现TBNA的敏感性和假阴性率分别为78%和28；特异性和假阳性率分别为100和724。TBNA多应用于CT扫描纵隔淋巴结肿大的患者，由于其假阴性较高，不适于正常大小的纵隔淋巴结活检，并且阴性结果不能完全排除淋巴结转移。气管镜超声引导针吸活检（endobronchial ultrasound needle aspiration, EBUS-NA）早期的EBUS-NA不能做到经支气管镜超声实时引导纵隔淋巴结穿刺活检，随着技术的进步现已能做到实时引导穿刺过程22, 25。可以安全地穿刺1R、1L、2R、2L、4R、4L、7、以及10R和10L。其判断纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为90和24。一项对100例临床诊断为期的NSCLC，应用EBUS-NA进行2R, 2L, 4R, 4L, 7, 10R, 10L, 11R和11L组淋巴结活检，发现9例患者有淋巴结转移，随后所有患者均进行了手术切除，证实EBUS-NA诊断临床期肺癌淋巴结转移的准确性、特异性和阴性预测值分别为89、100和98.925。提示EBUS-NA可用于评价正常大小的纵隔淋巴结。实时EBUS-NA对同一淋巴结进行3次活检，可是诊断的准确性、敏感性以及阴性预测值分别提高至98.4、95.3和97.624。通过对比EBUS-NA和纵隔镜在诊断NSCLC纵隔淋巴结转移价值的前瞻性对照研究发现，两者对N分期的准确性无统计学差异（93% vs 82%，P=0.083），但是EBUS-NA的敏感性和阴性预测价值均要高于CM。因此，对于判断气管旁和隆突下肿大淋巴结是否存在肿瘤转移，EBUS-NA的诊断价值优于纵隔镜26。食管镜超声引导针吸活检（esophageal endoscopic ultrasound needle aspiration, EUS-NA）具有很高的安全性，发生感染和出血的概率非常低。EUS-NA可以对多组淋巴结进行评价，尤其适合于第9、8、7和5组淋巴结以及左侧肾上腺转移的活检，即便是直径小于1厘米的淋巴结也能准确穿刺。但由于气管、支气管内气体的干扰，EU