肺癌的治疗现状.doc

。肺癌的治疗现状白春学张新作者单位: 200032上海,复旦大学附属中山医院呼吸科恶性肿瘤中,肺癌的病死率在世界上居第1位,近10余年来,我国肺癌发病率及病死率也持续增高,据世界卫生组织(WHO)预测,到2025年,我国每年新增的肺癌病死例数将超过100万,患病人数将居世界之首。肺癌是预后最差的恶性肿瘤之一, 80%以上的患者到医院就诊时,已失去了外科手术和多学科根治的最佳时机。虽经有关专家及医生几十年的努力,肺癌患者总的5年生存率在美国不到15% ,我国则更低。在肺癌患者中, 非小细胞肺癌(NSCLC) 约占80%。近10余年NSCLC的治疗取得了不小进步,而小细胞肺癌( SCLC)的治疗方式变化不大。目前肺癌的主要治疗模式还是多学科的综合治疗。一、肺癌的化疗许多NSCLC患者在诊断时已为晚期,丧失了手术机会,需要进行化疗;即使手术切除的患者,除A期外,化疗也有一定价值,对SCLC化疗更是其主要的治疗手段。经过大量的临床试验,肺癌化疗的效果得到了肯定。但受疗效、治疗费用等多方面因素的影响,目前还很难确定标准方案,只能说以哪些方案为主流。目前第3代化疗药(多西他赛、吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨)已广泛用于临床,以它们和铂类组合的两药方案多西他赛、顺铂(DP) ,吉西他滨、顺铂(GP) ,紫杉醇、顺铂( TP) ,长春瑞滨、顺铂(NP)成为治疗NSCLC一线方案的主流。对局部晚期或晚期肺癌,如果患者体力状态( PS) 评分2,化疗可以延长生存期、提高生活质量。有报道局部晚期或晚期肺癌患者仅作最佳支持治疗,中位生存期约46个月;如果用传统的丝裂霉素、长春酰胺、顺铂(MVP方案) ,依托泊苷、顺铂( EP方案)等化疗方案,中位生存期约68个月;如果用第3代含铂方案,中位生存期可延长到810个月 1, 2 。虽然几种第3代含铂方案的疗效与不良反应之间存在一定的差异,但总体来看未发现哪一种方案具有明显优势。有荟萃分析表明,在提高患者生存期方面两药方案优于单药方案;而三药方案与两药方案相比,不良反应增加,生存期无明显提高 3, 4 。含铂方案与不含铂方案比较,第3代含铂方案与不含铂方案的疗效相近,但后者不良反应较低。由于2种第3代化疗药物联合费用较高,也由于历史、习惯等原因,目前临床上仍以含铂方案为首选,对于特殊情况,如肾功能损害、年老体弱者,可选用不含铂方案。顺铂与卡铂比较, 2种方案的疗效相当,顺铂的胃肠和肾脏不良反应较大;卡铂的胃肠道不良反应低, 但血液的不良反应大于顺铂 5 。对一线含铂方案治疗失败的NSCLC患者,二线治疗的最佳选择被认为是多西他赛,患者总体有率为9.1% ,中位生存期为813个月 6 。多西他赛与新的二线药物多靶点叶酸抑制剂培美曲塞(pemetrexed,商品名为力比泰,总体有效率818% ,中位生存期719个月) 相比,疗效差异无统计学意义,且培美曲塞不良反应较小 7 。因此, 2004年美国FDA批准培美曲塞用于NSCLC的二线治疗。目前认为不应以老年这一条作为化疗的禁忌证,单药或减量的含铂方案同样可以使体质状态好的老年患者获益。有报道大多数肺癌患者经34个周期化疗后,再不断增加治疗周期的益处十分有限。美国临床肿瘤学会(ASCO)专家小组建议即使是化疗有效的患者,初始化疗也不应超过6个周期 8 。2003年国际肺癌辅助治疗研究组( IALT) 、2004年的加拿大国立癌症研究院编号为JBR110的临床试验以及美国癌症和白血病B协作组9633号试验(CALGB9633试验) 2005年长春瑞滨辅助化疗国际试验联盟( adjuvant navelbineinternational trialist association,AN ITA)的试验均证实了肺癌患者术后辅助化疗较单纯手术治疗生存期明显延长 9-11 。越来越多的临床证据支持将辅助化疗作为NSCLC完全切除者术后的常规治疗。许多回顾性及前瞻性的研究证实,NSCLC的术前化疗,即新辅助化疗安全、有效,患者耐受性好,但确切效果还需进一步临床试验证实 12 。A 期(N2 )NSCLC患者应用新辅助化疗对提高手术切除率及改善生存期有益。有些研究结果提示早期( B、A、B期)NSCLC的诱导化疗可比局部晚期( A、B期)的患者获得更多的好处,但目前仍不能把诱导化疗作为早期NSCLC的标准治疗 13 。对于SCLC的一线化疗方案,局限期常采用EP方案,卡铂、依托泊苷(CE)方案,另外可联合序贯放疗; 广泛期除EP、CE方案外,DDP、依立替康方案亦可采纳。二线化疗方案应首选临床新药,如肿瘤在3个月内复发且体质较好者,可考虑应用紫杉醇、多西他赛、吉西他滨及异环磷酰胺等;如肿瘤在3个月后复发,则可考虑应用拓扑替康、依立替康,环磷酰胺、表柔比星、长春新碱(CAV)方案,吉西他滨、紫杉醇、口服依托泊苷或长春瑞滨等;肿瘤在6个月后复发者,仍可维持一线治疗方案。二、肺癌的外科治疗肺癌的外科治疗,即手术治疗,目的是彻底切除肺原发癌肿和肺门及纵隔淋巴组织,并尽可能保留健康的肺组织。最适宜行手术治疗的是、期和部分经过选择的A期NSCLC。影像学上已有明确纵隔淋巴结转移(N2 )的患者,可先行新辅助化疗。近年来,许多治疗中心开展了肺癌扩大切除术,并证实可延长患者的生存期,提高生活质量。但对于B、期的患者,手术不应列为主要的治疗手段 14 。对于SCLC除非证实为期,否则不应首选手术治疗。电视辅助胸腔镜( video2assisted thoracoscop ic surgery,VATS)手术的创伤小,适合未确诊的肺外周孤立性结节的楔形切除以及期肺癌的根治性手术,但VATS不能代替常规开胸手术。手术是使NSCLC患者获得长期生存的最主要的治疗手段,国内大宗病例报道肺癌切除术后5年生存率约为30% 42% ,影响长期生存率的主要因素是肿瘤分期,特别是淋巴结转移状态的N分期 15 。有大宗随访资料显示, 、期NSCLC患者手术治疗的5 年生存率分别为64.6%和41.2%16 。其他治疗方法如化疗、放疗等的效果均低于手术的效果。对能手术治疗的患者,提倡以手术为主的综合治疗。三、肺癌的放射治疗(放疗)放疗是肺癌综合治疗中的一个主要手段,在国际上已被广泛研究和应用。外放疗对不宜手术或不愿接受外科处理的NSCLC患者较合适,但生存情况不及外科手术。肺癌的放疗剂量应根据肿瘤的大小、分期而定。对不能手术切除的局部晚期肺癌,放射治疗是重要的治疗手段之一。手术前、后辅助放疗对期NSCLC患者的生存率无明显益处,因此不宜常规采用。对期N2 患者术后放疗仍需临床继续试验观察 17 。对于手术中肿瘤组织未能全部切除或支气管断端残留癌细胞的患者,放置金属标记行术后放疗,可提高患者生存率。姑息性放疗适合于晚期肺癌骨转移所致的疼痛、脑转移、脊髓压迫所致的截瘫等,可达到缓解症状、改善生存质量、延长生命等效果。SCLC脑转移发生率高,一旦出现脑转移,其2年生存率仅1.7%。几年前对SCLC是否进行预防性全颅放疗有很大争议。目前主张对原发灶控制满意的SCLC患者,肿块完全消失后可考虑预防性全颅放疗。单纯放疗患者生存率低,接受常规放疗的患者5年生存率为3%10% ,中位生存时间为611个月。由于局部晚期NSCLC患者经放疗后常出现肿瘤远处转移导致治疗失败,因此放疗、化疗序贯结合有互补的优点 18 。有报道选择含铂方案化疗结合60 Gy局部放疗,序贯组(78例)中位生存期14个月, 3年生存率为23%;而单纯放疗组( 77例)中位生存期10个月, 3年生存率为11%。另有多组研究资料显示,对于肺癌患者同步放、化疗较序贯放、化疗能取得更高的缓解率和更长的生存期,但前者不良反应发生率较高,包括放射性食管炎和放射性肺炎 18 。Albian等 19 报道,对期NSCLC患者同步放、化疗结束后再用EP方案巩固化疗,3年生存率为17%; Fisher等 20 报道用紫杉醇巩固化疗,3年生存率为37% ,这显示第3代化疗药物的巩固化疗有利于提高同步放化疗患者的生存期。适形放疗是通过CT与放疗计划系统连接,找出肿瘤范围,多入射角的放射治疗。这种精确治疗可避免正常组织接受较高剂量照射。近年正电子发射体层摄影术( PET)检查结果已成为放射治疗计划的参考。PET提高了NSCLC临床分期的准确性,特别是提高了NSCLC纵隔淋巴结转移诊断的准确性,并且易于发现一些潜在的远处转移病灶。世界范围内有8项临床研究探讨了应用氟脱氧葡萄糖( FDG) 2PET检查后,放疗科医生所勾画出靶区的变化。近400例NSCLC患者应用PET检查后, 35% 100%的患者放疗范围会产生显著改变(包括扩大和缩小) , PET提高了靶区勾画的准确性,从而提高了放疗效果 21 。四、肺癌生物靶向治疗生物靶向治疗是近年肺癌治疗上的重大突破,但靶点药物中还没有对SCLC非常有效的。针对NSCLC有效的药物较多,主要为抑制表皮生长因子受体( EGFR)和血管内皮生长因子(VEGF ) 的药物, 有吉非替尼( Iressa ) 、Tarceva( erlotinib) 、C225 ( cetuximab) 、贝伐单抗( bevacizumab)等。其中吉非替尼应用较为广泛,它是EGFR酪氨酸激酶抑制剂,可以抑制肿瘤细胞的生长、促进其凋亡,全世界已应用10余万例。对晚期NSCLC患者含铂方案治疗失败后的二线、三线治疗,其缓解率为12% 19% (我国报道的缓解率为30% 22 ) ,症状改善率达40% ,中位生存时间67个月。吉非替尼对东亚人种、腺癌、不吸烟、女性患者效果较好,新近研究显示患者对吉非替尼的敏感性与EGFR 突变有关 23 。其不良反应较轻,一般状况差的及老年患者同样有较好的耐受性。但临床试验并没有发现其与化疗有协同作用,也未观察到患者(主要是非亚裔人种)生存期延长 24 。Tarceva与吉非替尼的作用机制相同,有报道:经一线或二线化疗后的进展期、期NSCLC患者接受Tarceva治疗后,中位生存期(分别为6.7、4.7个月)和无进展生存时间(分别为2.2、1.8 个月)均优于安慰剂组。Tarceva延长了NSCLC患者的生存时间、提高了生活质量 25 。编号为ECOG4599的临床试验证实,阻断血管内皮生长因子的贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂化疗,可使NSCLC患者的中位生存期延长到1215个月。它是10年来惟一一个能提高晚期NSCLC生存率的阳性研究,也是第1个单克隆抗体靶向药物联合化疗治疗肺癌获得阳性结果的研究 26 。五、其他治疗肺癌的其他治疗方法包括免疫治疗、中医药治疗、光动力学治疗、基因治疗、支持治疗等,虽然这些治疗都获得了长足的进步,但总体来说,疗效还不尽如人意,目前还不能和上述治疗方法相比,有些还在研究开发中。但它们也应成为肺癌综合治疗的一部分,甚至有可能成为将来攻克肺癌的主要方法。六、我国肺癌治疗中存在的主要问题第一,肺癌的早期诊断有待于提高:肺癌患者的5年生存率提高不明显的主要原因是确诊太晚,使很多患者失去了手术机会。所以提高肺癌治疗效果的关键,在于提高早期诊断水平。第二,规范化治疗有待于加强:随着循证医学的发展、肿瘤科医生对循证医学观点的深入了解,我国肺癌治疗的规范化程度得到了很大提高。但由于地区、教育背景、医疗单位性质的差异,治疗规范化的差异也较大。从手术指征的把握、化疗方案的选择,到综合治疗措施的优化,都存在随意性过大的倾向,过度治疗或治疗不足的现象时有发生。希望中国抗癌协会肺癌专业委员会编写的中国肺癌临床指引(2005年版) ,会推动规范化治疗。第三,需要强调综合治疗:我国有些医院的技术及管理水平已接近国际先进水平,开展了以疾病为导向的医疗服务,组建了由胸外科、放疗科、呼吸科、化疗科等多学科协作的肺癌中心或协作组,经过讨论给患者提供了优化的综合治疗方案。但还有很多医疗机构各科室相互隔离、缺少协作,容易产生对患者治疗的偏差。第四,临床试验质量有待提高:目前我国制定指引的循证医学资料很多都来自于国外,特别是来自欧美国家。由于我国和欧美国家在人种、经济水平、社会伦理等多方面均存在巨大差异,照搬国外治疗模式显然是不合适的。因此,急需我国大规模的令人信服的临床试验资料,为规范化治疗积累经验,并应提出自己的治疗理念。综上所述,近年来国内外肺癌的治疗理念和治疗手段都获得了长足进步,但总体疗效还不尽如人意,有待于从事肺癌诊治的临床医师及研究人员的努力和提高。参考文献1 Baggstrom M, Socinski MA, Hensing T, et al. Third generationchemotherapy regimens ( 3GR ) imp rove survival over second generation regimens ( 2GR ) in stage B / IV non-small cell lung cancer (NSCLC) : a meta2analysis of the published literature. ProcAm Soc Clin Oncol, 2002, 21: 306a.2 Scagliotti GV, DeMarinis F, RinaldiM, et al. Phase randomizedtrial comparing three p latinum-based doublets in advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol, 2002, 20: 428524291.3 Delbaldo C. Adding a second or a third drug to a chemotherapy regimen in patients with advanced non-small cell lung carcinoma (NSCLC) : a meta-analysis of the lietrature. Proc Am Soc Clin Oncol, 2003, 22: 623.4 Baggstrom M, Socinski MA, Hensing T, et al. Addressing the op timal number of cytotoxic agents in stage B / non2small cell lung cancer (NSLCC) : a meta-analysis of the published literature. Proc Am Soc Clin Oncol, 2003, 21: 306.5 TiseoM, BoniL, ArdizzoniA. Platinum2based versus non platinum based chemotherapy in advanced nonsmallcell lung cancer: doesc isplatin versus carbopatin make a difference? J Clin Oncol, 2005,23: 627626277.6 Fossella F, Devore R, Kerr R, et al. Randomized phase trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advancednon-small cell lung cancer p reviously treated with p latinum-containing regimens. The TAX 320 Non2Small Cell Lung CancerStudy Group. J Clin Oncol, 2000, 18: 235422360.7 Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with nonsmall-celllung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol,2004, 22: 158921597.8 Pfister DG, Johnson DH, Azzoli GG, et al. American Society ofClinical Oncology Treatment of Unresectable Non Small Cell LungCancer Guideline: update 2003. J Clin Oncol, 2004, 22: 3302353.9 Winton TL, Livingston R, Johnson D, et al. A p rospective randomized trial of adjuvant vinorelbine (V IN) and cisp latin (CIS)in comp letely resected stage 1B and II non small cell lung cancer(NSCLC) Intergroup JBR. 10. J Clin Oncol, 2004, 22 Supp l 14:7018.10 Dunant A, Pignon JP, Le Chevalier T. Adjuvant chemotherapy for non small cell lung cancer: contribution of the International Adjuvant Lung Trial. Clin Cancer Res, 2005, 11 (13 Pt 2) : 5017S25021S.11 Douillard JY, Rosell R, Delena M, et al. AN ITA: phase adjuvant vinorelbine and cisp latin versus observation in comp letelyresected ( stage I2 ) non2small cell lung cancer patients: finalresults after 70 month median follow up. J Clin Oncol, 2005, 23:Supp l 16S: 624S.12 Berghmans T, PaesmansM, Meert AP, et al. Survival imp rovementin resectable non small cell lung cancer with ( neo ) adjuvantchemotherapy: results of a meta-analysis of the literature. Lung Cancer, 2005, 49 : 13223.13 Belani CP . Adjuvant and neoadjuvant therapy in non2small cell lung cancer. Semin Oncol, 2005, 32 (2 Supp l 2) : S9215.14 周清华,刘伦旭,刘斌,等. 肺切除合并心脏大血管切除重建治疗局部晚期肺癌. 中国肺癌杂志, 2002, 5: 79281.15 孙燕,主编. 内科肿瘤学. 北京:人民卫生出版社, 2001. 658.16 Nesbitt JC, Putnam JB J r, Walsh GL, et al. Survival in early stage non small cell lung cancer. Ann Thorac Surg, 1995, 60: 4662472.17 Wagner H. Postoperative radiation therapy for patients who have resected non small cell lung cancer. Hematol Oncol Clin North Am,2005, 19: 2832302.18 Ohe Y. Chemoradiotherapy for lung cancer: current status and perspectives. Int J Clin Oncol, 2004, 9: 4352443.19 Albain KS, Crowley JJ, Turrisi AT, et al. Concurrent cisp latin,etoposide, and chest radiotherapy in pathologic stage B non smallcell lung cancer: a Southwest Oncology Group phase study,SWOG 9019. J Clin Oncol, 2002, 20: 345423460.20 FisherMD, DOrazio A. Concurrent chemoradiotherapy followed by consolidation docetaxel in stage B non small cell lung cancer( SWOG 9504) . Clin Lung Cancer, 2000, 2: 25226.21 Vansteenkiste