从指南更新看DPP-4抑制剂在糖尿病合并心脑血管高危患者中的优选地位 (1).pptx

从指南更新看DPP 4抑制剂在糖尿病合并心脑血管高危患者中的优选地位 审批号 300 509 022有效期至2015年12月9日仅供医药专业人士参考 详细处方备索 目录 2013中国指南更新要点 1 解析指南对糖尿病合并心血管高危风险患者的评估管理推荐 2 DPP4抑制剂指南地位提升及背后原因 3 我国指南的发展历程 2003年版 2007年版 2010年版 2013年版 指南所具备的特点 指南具有权威性和规范性通过专家对大量文献的分析 对临床结论经过充分讨论 分析 筛选循证医学水平较高的临床研究结果 最后得出的一致性意见指南具有实用性和可靠性专家们选取的研究大多数为随机对照研究 并对文献均作了详细的分析研究 其中多为前瞻性研究 研究结果证实其有实用性指南具有先进性定期更新 其更新多以近年文献为依据指南具有引导性 Liaok ChinaLicensedPharmacistFeb 2012 Vol 9No 2 指南的特点 指南更新要点 中国糖尿病流行病学形势严峻 高危人群定义按年龄层次细化 强调高危人群筛查及三级预防 强调心血管高危患者分类管理 调整糖尿病血糖 血压 血脂的控制目标 其他更新 提出新诊断血糖较高患者的短期胰岛素强化治疗 降糖路径更新 指南提出中国糖尿病流行病学形势更严峻 城市患病率 患病率 1 2010年版中国2型糖尿病防治指南2 XuY etal JAMA 2013Sep4 310 9 948 59 指南定义了高危成年人群 2013年版中国2型糖尿病防治指南 指南定义了高危儿童青少年人群 2013年版中国2型糖尿病防治指南 儿童和青少年 18岁 中 超重 BMI 相应年龄 性别的第85百分位 或肥胖 BMI 相应年龄 性别的第95百分位 且合并上述任何一个危险因素者 指南更加强调糖尿病及其并发症预防 推荐应用高危人群糖尿病风险评分表 2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿 判断糖尿病的最佳切点为25分 三级预防目标 一级预防 预防T2DM的发生二级预防 在已诊断T2DM患者中预防并发症的发生三级预防 延缓已发生的糖尿病并发症的进展 降低致残率和死亡率 并改善患者的生存质量 如何预防 中国糖尿病无创风险评分表有助于快速识别高危人群 1 ZhouX etal DiabetesCare 2013Dec 36 12 3944 52 2 2013年中国2型糖尿病防治指南 最佳切点是25分 中国糖尿病风险评分表 中国T2DM风险评分 以25分为切点预测2型糖尿病的敏感性和特异性 ZhouX etal DiabetesCare 2013Dec 36 12 3944 52 纳入年龄20 74岁的16525例男性和25284例女性受试者风险评分包括年龄 性别 腰围 体重指数 收缩压和糖尿病家族史 得分0 51最佳切点值为25分验证1 2006 2009年的前瞻性随访研究 验证2 2009年的横断面研究 验证1 验证2 百分比 百分比 指南强调不同程度的心血管高危患者采用不同的管理策略 多重危险因素患者 确诊的心血管疾病患者 2013年版中国2型糖尿病防治指南 严格控制血糖 血压和血脂重在预防心血管疾病发生 采取个体化降糖目标重在降低心血管疾病反复发作和死亡的风险 指南对2型糖尿病控制目标更新 血糖微调 血压放宽 血脂从严的综合管理 中国2型糖尿病的控制目标 毛细血管血糖 中国2型糖尿病综合控制目标 2013 2010 1 2010年版中国2型糖尿病防治指南2 2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿 糖尿病药物治疗取消二线 三线备选药物 DPP 4抑制剂地位得到提升 DPP 4抑制剂由原来的二线备选路径提升到二线主要治疗路径取消二 三线的备选路径 2013年版中国2型糖尿病防治指南 指南提出新诊断血糖较高的患者短期胰岛素强化治疗 治疗时间 2周至3个月治疗目标 空腹血糖3 9 7 2mmol L 非空腹 10 0mmol L 2013年版中国2型糖尿病防治指南 短期胰岛素强化治疗方案 新诊断的2型糖尿病患者HbA1c 9 0 或FPG 11 1mmol L 基础 餐食胰岛素每日1 3次注射 预混胰岛素每日2 3次注射 持续皮下胰岛素输注 CS 指南对减重手术的适应症进行更新 年龄18 60岁 一般状况较好 手术风险较低 经生活方式干预和各种药物治疗难于控制的T2DM患者或伴发疾病 HbA1c 7 符合以上条件可进行减重手术 可选适应症 BMI 32kg m2 有或无合并症的2型糖尿病 慎选适应症 BMI28 32kg m2 且有2型糖尿病 尤其存在其他心血管危险因素 暂不推荐 BMI25 28kg m2 合并2型糖尿病并有向心性肥胖 腰围男性 90cm 女性 85cm 且至少有格外两条代谢综合征 高甘油三脂 低HDL C 高血压 2013年版中国2型糖尿病防治指南 指南对慢性肾脏病分期进行了更新 2013版指南对糖尿病所导致的肾损害分期更为明确 并增加了相应的eGFR数值 注 GFR 肾小球滤过率 eGFR 估算肾小球滤过率 a肾脏损伤定义为病理 尿液 血液或影像学检查的异常 2013年版中国2型糖尿病防治指南 指南更新下肢动脉病变筛查流程 糖尿病患者 皮肤温度测定 间歇性跛行试验 颈动脉杂音 股动脉杂音 足背及胫后动脉检查 阳性结果 部分阳性结果 阴性结果 排除LEAD 疑似LEAD LEAD ABI检查 1 3 0 9 ABI 1 3 0 9 跛行症状 进行ABI运动负荷试验 运动后ABI降低15 20 正常 排除LEAD 评估引起下肢症状的其他原因 LEAD 血管检查 TBI PWV 血管彩色多普勒超声等 正常 异常 排除LEAD 注 TBI 趾肱指数 PVM 脉搏波传导速度 ABI 裸肱指数 LEAD 下肢动脉粥样硬化病变 2010年版中国2型糖尿病防治指南 指南代谢综合征诊断标准更新 1 2010年版中国2型糖尿病防治指南2 2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿 指南更新妊娠糖尿病诊断标准 2013版指南妊娠期糖尿病的诊断标准 注 OGTT 口服葡萄糖耐量试验 一个以上时间点血糖高于标准即可确定诊断 1 2010年版中国2型糖尿病防治指南2 2013年版中国2型糖尿病防治指南 2010版指南妊娠期糖尿病的诊断标准 注 OGTT 口服葡萄糖耐量试验 2个以上时间点高于上述标准可确定诊断 指南强调了老年糖尿病患者低血糖的危害和治疗 老年糖尿病与低血糖 老年糖尿病的治疗 在不出现低血糖的前提下 根据患者的情况制定个体化控制目标 选择低血糖风险低的药物 适度降糖生活方式干预仍然是重要的手段进行降糖治疗时也要注意血压 血脂 凝血机制的异常 老年患者低血糖耐受性较差 易出现无症状低血糖及严重低血糖反复低血糖会加重老年糖尿病患者的认知障碍 甚至诱发严重心脑血管事件 2013年版中国2型糖尿病防治指南 指南新增糖尿病与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征章节 2013年版中国2型糖尿病防治指南 两种疾病常在同一个体存在 属于共患疾病 糖尿病患者OSAHS患病率显著高于一般人群糖尿病患者OSAHS的严重程度与患者平均血糖 HbA1c水平及血糖波动呈正相关 糖尿病与OSAHS 多导睡眠图仪睡眠呼吸初筛仪 OSAHS的诊断 生活方式的改进 减重 戒烟酒和避免过度劳累降糖药物的治疗 使用不增加体重的药物 低氧血症严重者慎用或禁用双胍类药物改善OSAHS的治疗 排查及治疗其他原因所致OSAHS 糖尿病合并OSAHS的治疗 指南新增糖尿病与口腔疾病 糖尿病与口腔疾病 糖尿病口腔疾病的治疗 糖尿病患者唾液量减少 口腔自洁力下降 导致发生口腔疾病糖尿病患者有特异性血管病变 造成牙龈等血管内皮损伤 易受到细菌侵袭牙周炎等慢性炎症对糖尿病代谢控制有负面影响 一般治疗 保持口腔清洁 提倡定期检查控制血糖 加强血糖控制 建议患者进行SMBG控制感染 对牙龈炎等积极的控制 防治炎症蔓延对症 支持治疗 2013年版中国2型糖尿病防治指南 指南的其他更新 2013 2013年版中国2型糖尿病防治指南 糖尿病神经病变 不再强调神经传导速度的检测 心脑血管疾病防治 推荐血压控制目标为140 85mmHg 合并心血管疾病患者LDL C控制目标为1 8mmol L 目录 1 2 3 解析指南对糖尿病合并心血管高危风险患者的评估管理推荐 2013中国指南更新要点 DPP4抑制剂指南地位提升及背后原因 2011年3B研究纳入中国25817例2型糖尿病患者交叉 多中心观察研究显示80 的2型糖尿病患者合并心脑血管高危风险 2型糖尿病患者80 合并心脑血管高危风险 我国2型糖尿病病人心血管危险因素控制不佳 在中国每5个2型糖尿病病人就有4人合并心脑血管高危风险 JiL etal AmJMed 2013 126 10 925 e11 22 中国T2DM患者各种并发症随病程延长发生率增高 心血管并发症尤为显著 LiuZ etal HealthQualLifeOutcomes 2010 8 62 一项调查中国4个主要城市的门诊2型糖尿病患者 n 1524 的横断面研究 平均年龄63 3岁 观察并发症随病程的变化情况 中国T2DM患者多伴有高血压和血脂异常 心血管风险高 高蕾莉 等 中国糖尿病杂志 2014 22 7 594 8 一项横断面研究 4年参与研究的T2DM患者分别为143123 172199 238656 223114例以HbA1c 7 作为标准评估其达标率 FDA明确要求 除了疗效和低血糖风险 心血管安全性也是降糖药物选择的重要考虑因素 治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则http http www fda gov downloads drugs guidancecomplianceregulatoryinformation guidances ucm071627 pdf 2型糖尿病合并心脑血管高危风险人群分两大类 CVD 心血管疾病 CBD 脑血管疾病 PAD 外周动脉疾病 至少具有一种或多种血脂异常高血压吸烟 确诊的心血管疾病患者 心脑血管多重危险因素患者 合并心血管病 合并脑血管病 合并外周动脉疾病5 2型糖尿病合并心脑血管疾病患者包括 脑血管病 心血管病 外周动脉疾病 合并卒中生存率低 增加CVD风险 对低血糖耐受差2 3合并卒中患者卒中复发风险可达10倍以上4 合并CVD患者CVD复发风险显著增加1合并心梗患者发生低血糖死亡风险更高6 PAD导致下肢缺血性溃疡和截肢增加心血管事件风险和死亡率在PAD确诊1年后心血管事件发生率达21 1 5 BartnikM etal EuropeanHeartJournal 2004 25 1990 1997KirshnerHS etal AMJManagCare 2008 14 212 226BoultonA etal DiatetesCare 2005 28 4 956 962 WilterdinkJI ArchNeurol 1992 49 857 863 2013年版中国2型糖尿病防治指南Kosiborodetal Circulation2008 117 1018 1027 2型糖尿病合并心脑血管疾病患者面临双重风险 挑战1 再发心梗 卒中等大血管事件风险极高 缺血性卒中患者1 2 心肌梗死患者1 3 外周动脉疾病患者2 4 与普通人相比风险增高倍数 外周动脉疾病所导致的心肌梗死仅包括致死性心梗和其他冠心病死亡 1 KannelWB JCardiovascRisk 1994 1 333 339 2 WilterdinkJI ArchNeurol 1992 49 857 863 3 AdultTreatmentPanelII Circulation 1994 89 1333 1363 4 CriquiMHetal NEnglJMed 1992 326 381 386 卒中 再梗 严重心衰 心血管死亡 首次发生心梗后再次发生率 GAMI研究 BartnikM etal EuropeanHeartJournal 2004 25 1990 1997 挑战2 血糖控制不佳 大血管事件发病率 致死率显著增高 2型糖尿病合并心脑血管疾病患者面临双重风险 1 MiettinenH etal DiabetesCare 1998 21 69 75 研究纳入了1988 1992年间首次发生心梗的患者 其中620例糖尿病患者和3445例非糖尿病患者 观察首次MI后1年的死亡率 首次MI后1年自然死亡率3 2型糖尿病合并心脑血管疾病患者面临双重风险 挑战2 血糖控制不佳 大血管事件发病率 致死率显著增高 多因素影响合并CVD患者获益和风险平衡 T2DM合并CVD患者 高糖毒性记忆2 低血糖 尤其是严重低血糖 3 体重增加4 药物本身的CV安全5 HbA1c下降1 低血糖风险低 体重减轻 血压降低等1 1 UKPDSGroup Lancet 1998Sep12 352 9131 854 652 DelPratoS Diabetologia 2009Jul 52 7 1219 26 3 NandishS etal CurrAtherosclerRep 2010 12 88 95 4 MannucciE etal NutrMetabCardiovascDis 2009 19 9 604 12 5 deKoning L EurHeartJ 28 2007 850 856 NandishS etal CurrAtherosclerRep 2010 12 88 95 低血糖即使不是ACCORD死亡率增加的全部原因 也是最主要的原因之一 撬动指南降糖目标变迁的重要 杠杆 大型研究中的低血糖事件与心血管风险 5项大型研究的荟萃分析 BMI与心血管死亡风险呈线性相关 MannucciE etal NutrMetabCardiovascDis 2009 19 9 604 12 Mantel Henzel比值比 对数转换后结果 BMI kg m2 5项大型随机临床研究 纳入32629例受试者 试验旨在评估改善代谢控制对2型糖尿病患者心血管疾病的影响研究时间均 3年 均以心血管死亡事件为终点 降糖药物心血管安全性一直倍受争议罗格列酮风波引发关注 1 TerzicA Newfrontiersofcardioprotection ClinParmacolTher 1999 66 105 109 2 FromGrossGJ FryerRM CircRes 1999 84 973 979 3 NissenSE JAMA2005 294 2581 6 4 NissenSE NEnglJMed 2007 356 24 2457 71 1970UGDP研究提出第一代磺脲类药物可能引起心脏事件增加1 2005荟萃分析3双重PPAR激动剂 2008FDA加强了对降糖药物心血管安全性的审查 2007荟萃分析4罗格列酮 1995 发现人心肌 心血管平滑肌细胞上也存在可结合磺脲类药物的KATP受体有观点认为 磺脲类药物因此产生心血管影响2 与对照组相比 罗格列酮组事件发生率的比值比 SUR2A Kir6 2心肌 2010SFDA和卫生部要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理 2013FDA顾问委员会重新评估罗格列酮心血管安全性 解除了对罗格列酮的使用限制 1997UKPDS研究结果显示强化降糖 包括磺脲类 能减少微血管并发症 并未证实磺脲类药物本身的心血管影响 对磺脲类药物心血管安全尚存在争论 1 deKoning L EurHeartJ 28 2007 850 856 2 Eeg OlofssonK Diabetologia 52 1 2009 65 73 3 InzucchiSE etal DiabetesCare 2012Jun 35 6 1364 79 一些治疗2型糖尿病的常规药物对心血管危险因素可能存在负向作用 2013指南 对于此类患者降糖治疗 推荐以病人为中心 不增加心血管风险 对于年龄较大 糖尿病病程较长和已发生过心血管疾病的患者 2013年版中国2型糖尿病防治指南 降糖目标要宽松 降低低血糖发生风险 多种危险因素 高血压 血脂异常 吸烟 肥胖 2型糖尿病合并多重危险因素患者包括 高血压 血脂异常 吸烟 肥胖等 60 以上的糖尿病患者合并高血压1高血压增加糖尿病患者CVD风险4倍2 三分之一以上的糖尿病患者合并血脂异常1血脂异常是CVD的独立危险因素3 体重每增加5kg 冠心病风险增加30 卒中风险增加11 4BMI每增加1kg m2 冠心病风险增加13 2 吸烟者心梗或猝死风险增加35 3 高蕾莉 等 中国糖尿病杂志 2014 22 7 594 8 K Eeg Olofsson Jetal Diabetologia2009 52 65 73Mart n Tim nI etal WorldJDiabetes 2014 15 5 4 444 70 Pi SunyerFX etal PostgradMed 2009 121 5 94 107 伴MRF的患者心血管疾病风险是单纯T2DM患者的6倍 JiL etal AmJMed 2013 126 10 925 e11 22 3B研究 合并多重危险因素患者心血管疾病风险是单纯T2DM患者的6倍 高血糖和其他心血管危险因素是促进CVD发生的源头 DzauV BraunwaldE AmHeartJ 1991 121 1244 1263 UKPDS研究 早干预有助于长期达标 减少T2DM患者的微血管和大血管并发症风险 1 UKPDSGroup Lancet1998 352 837 53 2 HolmanRR etal NEnglJMed 2008Oct9 359 15 1577 89 一项随机对照 干预性研究 共纳入4209例新诊断2型糖尿病患者 随机分为磺脲类 氯磺丙脲 格列本脲或格列吡嗪 或胰岛素强化治疗组 n 2729 传统饮食控制组 n 1138 另有342例患者因超重接受二甲双胍强化治疗 强化治疗组相对风险下降的幅度 P 0 029 P 0 0099 PeterG de etal NEnglJMed 2008 358 6 580 591 早期干预强化治疗可以降低伴MRF患者死亡风险心血管事件发生率 全因死亡率 次要终点发生率 随访时间 年 随访时间 年 传统治疗 强化治疗 强化治疗 传统治疗 降低56 降低59 强化治疗 早期干预 饮食 运动 降糖 降压 调脂 阿司匹林次要终点 CV导致的死亡 非致命性卒中 非致命性心肌梗塞 冠状动脉旁路搭桥术 经皮冠状动脉介入治疗 外周动脉粥样硬化血管重建 截肢 2013指南 对于此类患者 降糖应采用早期严格控制血糖的策略以降低糖尿病并发症的发生风险 早期严格控制血糖 降低低血糖发生风险 2013年版中国2型糖尿病防治指南 小结 我国2型糖尿病患者80 合并心血管高危风险1 主要分为确诊的心脑血管疾病患者和多重危险因素患者具有合并心血管高危风险的患者与常人相比更易复发卒中 心脑血管疾病 甚至死亡指南强调不同程度的心血管高危患者应制定个体化降糖方案 并制定以患者为中心的糖尿病管理模式 JiL etal AmJMed 2013 126 10 925 e11 22 目录 1 2 3 解析指南对糖尿病合并心血管高危风险患者的评估管理推荐 2013中国指南更新要点 DPP4抑制剂指南地位提升及背后原因 指南概览 DPP 4抑制剂地位不断提高 1 InternationalDiabetesFoundation 2 2010年版中国2型糖尿病防治指南 3 RodbardHW etal EndocrPract2009 15 540 559 4 NICEclinicalguidelines87 May2009 5 MatthaeiS etal GermanDiabetesAssociationguidelines October2008 6 ADAguidelineforType2diabetes 7 2013年AACE糖尿病综合管理方案 8 2012年ADA EASD声明 9 2009ADA EASD共识10 2013年中国老年诊疗专家共识11DDS中国指南 国际糖尿病协会 中华医学会糖尿病学分会 美国糖尿病协会 美国临床内分泌医师学会 英国国家卫生与临床优化研究所 德国糖尿病协会 DPP 4抑制剂获权威指南推荐 2009 2010 2012 2013 05 ADA EASD指南仅用于特定患者9 中国指南二线备选2 ADA EASD指南二线选择8 AACE指南首选7 DPP 4抑制剂在指南中的地位一直提升 从仅用于特定患者变更成为首选药物之一 国内外糖尿病协会已经将DPP IV抑制剂列入了临床治疗路径之中 英国国家卫生与临床优化研究所于2009年将DPP 4抑制剂纳入二线使用 并纳入卫生技术评估的范围4 2013 12 IDF老年指南首选8 2014 03 2014 03 2013年中国老年诊疗专家共识一线首选10 CDS中国指南二线选择11 为什么DPP 4抑制剂在指南中的地位不断提升 背后的原因是什么 2型糖尿病合并心脑血管高危风险因素患者降糖药物所要考虑的三个因素 降糖药物 Theearlier Thebetter Thesafer Thebetter Theless Thebetter 心血管安全性好 有效降糖 为了使血糖达标且不增加额外的心血管事件风险 对于2型糖尿病合并心脑血管高危风险因素患者 降糖药物选择医生所要考虑的三个重要因素 有效降糖 低血糖风险低 心血管安全性良好 RosenstockJ etal CurrMedResOpin 2009 25 10 2401 2411 一项三期临床 随机双盲 安慰剂对照研究纳入401例 18 77岁 7 HbA1c 10 患者接受安立泽 5mg N 106 或安慰剂 N 95 治疗24周 安立泽 单药治疗 显著降低HbA1c FPG和PPG 24周 基线均值 8 0 7 9 安立泽 强效降糖 疗效与磺脲相当 一项多中心 随机 双盲 平行组 活性对照 非劣效性试验纳入858例T2DM且HbA1c 6 5 10 0 成人患者治疗52周 B G ke etal IntJClinPract 2010 1 13 若组间差异的95 CI两端的上限 0 35 则结论为非劣效 DPP 4抑制剂低血糖发生率低 PhungOJ etal JAMA 2010 303 1410 1418 0 10 20 512510 磺脲类格列奈类噻唑烷二酮 糖苷酶抑制剂DPP 4抑制剂GLP 1类似物安慰剂 4 57 2 11 11 45 7 50 2 12 41 52 0 56 0 19 1 69 0 42 0 01 9 00 0 63 0 26 1 71 0 89 0 22 3 96 低血糖的发生率 95 CI SAVOR TIMI53研究前瞻性安立泽 心血管事件研究 长期 国际多中心 随机 双盲 安慰剂对照 IV期临床试验评估安立泽 治疗伴心脑血管并发症高风险 的T2DM患者的有效性和安全性 SAVOR研究主要终点 非致死性心肌梗死 缺血性卒中 心血管死亡SciricaBM etal NEnglJMed 2013 10 1056 NEJMoa1307684 机构权威 PI ItamarRazHadassahMedicalOrganisationDeepakBhattTIMI 人群广泛 全球788个研究中心参加共纳入16492例2型糖尿病患者 设计严谨 纳入和排除标准研究终点 SAVOR研究主要终点 安立泽 心血管安全性良好 2年中位数随访时间内 包括非致死性心肌梗死 非致死性卒中或心血管死亡的主要复合终点 SciricaBM etal NEnglJMed 2013 369 14 1317 26 HR 1 00 95 Cl 0 89 1 12P 0 001 非劣效 P 0 99 优效 次要复合疗效终点两组无差异 SciricaBM etal NEnglJMed 2013 doi 10 1056 NEJMoa1307684 复合次要终点中的一项 心衰住院在安立泽 组发生率高于安慰剂组 心血管死亡中 心衰引起的死亡两组间无差异 安立泽 44 0 5 和安慰剂组40 0 5 安立泽 2型糖尿病合并心脑血管高危风险患者的优选 1 B G ke etal IntJClinPract 2010 64 12 1619 31 2 SciricaBM etal NEnglJMed 2013 10 1056 NEJMoa1307684 SAVOR研究主要终点 非致死性心肌梗死 缺血性卒中 心血管死亡 SAVOR 迄今样本量最大的2型糖尿病心血管安全性研究证实了安立泽具有良好的心血管安全性 兼顾有效降糖 低血糖风险低优势 DPP 4抑制剂单药及联合治疗均可显