后GMP时代质量保证体系的维护.ppt

后GMP时代质量保证体系的维护 主要内容 一 药品GMP认证检查存在的问题二 后GMP时代质量保证体系的维护 一 药品GMP认证检查存在的问题 根据对我省申请新修订GMP认证的非无菌药品生产企业现场检查发现的缺陷项进行统计分析的结果显示 质量控制与质量保证类缺陷最多 约占总缺陷比例的24 其次为文件管理和厂房设施 分别约占总缺陷比例的14 和13 设备约占总缺陷比例的11 生产管理 机构人员 确认验证分别约占总缺陷的10 9 9 物料与产品约占8 在产品发运与召回 委托检验与委托生产 自检等方面也有一定的缺陷 但数量较少 共占2 一 药品GMP认证检查存在的问题 1 培训工作不能有效开展 企业不重视培训工作 人员素质普遍低下 且每年培训计划相同并缺乏针对性 新的法律法规得不到及时培训 工艺改进 设备更新不能进行有效培训 新员工及员工岗位调整后不进行培训 岗位专业知识不能进行深入培训 一 药品GMP认证检查存在的问题 2 岗位职责不能有效履行 岗位职责内容不全面 部门责任不清 工作有随意性 重要工作没有授权 人员岗位调整不履行审批手续 质量管理部门不能按规定履行职责 不能按规定程序处理质量问题 一 药品GMP认证检查存在的问题 3 厂房 设施 设备不能有效维护 建筑物的损坏 破裂 脱落不能及时修复 不熟悉设备性能 设备改变不进行再验证 设备未制定预防性维护计划 不按规定清洁 维护 保养 损坏不进行维修 高效过滤器 回风口损坏 堵塞不及时更换 一 药品GMP认证检查存在的问题 4 物料管理欠规范 物料不按规定条件贮存 仓储面积小 物料不按品种 批号分别存放 物料贮存不悬挂货位卡 帐 物 卡不符 物料状态标识不明确 不合格品 退货品没有专区或专库存放 没有进行严格管理 一 药品GMP认证检查存在的问题 5 不进行有效验证 不按规定的项目和验证周期开展验证工作 缺少开展再验证的仪器和设备 再验证方案与前验证方案雷同 再验证流于形式 对生产管理缺乏指导意义 一 药品GMP认证检查存在的问题 6 文件制定缺乏可操作性 脱离企业实际状况 盲目照搬别人模式 文件缺乏扩展性 不适应企业发展要求 关联文件不一致 执行起来有矛盾 文件修改不履行审批程序 随意修改 文件分发没有记录 过时 作废的文件不能及时收回 一 药品GMP认证检查存在的问题 7 生产现场管理存在的问题 不按规定进行清场 生产结束后 物料 容器具 文件仍在现场 换品种 批号不按规程对设备 容器具进行清洁 同时进行不同批号产品包装时 没有有效的隔离措施 岗位 中间站存放的物料没有标识 物料不脱外包装直接进入洁净区 生产过程中粉尘不能有效控制 局部除尘设施不易清洁 易造成二次污染 一 药品GMP认证检查存在的问题 8 生产工艺存在的问题 不按工艺规程要求进行生产 不按规定划分批号 批产量与设备容量不相符 不按规定投料 少投料或多出料 投料折算方法不正确 设备更新 工艺改进包材变更不进行验证 生产过程靠经验控制 随意性强 一 药品GMP认证检查存在的问题 9 生产过程的偏差不进行分析 对生产过程出现的偏差缺少调查 分析 处理 报告的程序 出现偏差不记录 发现问题不调查 处理偏差问题不按程序 质量部门不参与分析调查 隐瞒偏差真相 生产过程偏离了工艺参数的要求 物料平衡超出了平衡限度 生产设备出现了故障 一 药品GMP认证检查存在的问题 10 质量管理部门不能严格履行职责 对物料购入把关不严 供应商审计流于形式 生产过程质量监控不到位 不合格产品流入下道工序 不履行审核成品放行职责 达不到内控标准的产品出厂放行 一 药品GMP认证检查存在的问题 11 自检工作不认真 企业自检流于形式 不能真正查到问题 自检记录不完整 对查到的问题记录不具体 自检后存在的问题整改不到位 一 药品GMP认证检查存在的问题 GMP的目的 确保持续稳定地生产出符合预定用途 符合注册批准的基本要求和质量标准的药品 并最大限度减少药品生产过程中污染 交叉污染以及混淆 差错的风险 二 后GMP时代质量保证体系的维护 建立 执行有效的变更控制 偏差处理 产品质量回顾是重要手段 使整个生产质量体系的各方面处于受控状态 保持企业GMP实施的水平不下滑 能够达到最大限度降低药品质量风险的目的 二 后GMP时代质量保证体系的维护 一 变更的定义指已获准上市的药品在生产 质量控制 使用条件等诸多方面提出的涉及来源 方法 控制条件等方面的变化 这些变化可能影响到药品安全性 有效性和质量可控性 包括药品生产 质量控制 产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法 二 后GMP时代质量保证体系的维护 变更控制 1 二 变更控制的目的为使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并对其进行记录 以确保及时有效的进行改变或持续改进 同时不会产生不良后果 药品的质量 安全性和有效性是靠其物料及生产过程的稳定 一致和持续可控的状态来保证的 确保变更不会引起 状态 失控 不变 是相对的 变 是绝对的 不可避免的 为鼓励持续改进 变更是必要的 主动 二 后GMP时代质量保证体系的维护 变更控制 1 三 变更控制的前提 有厂房 设施 设备的确认体系 有供应商的管理体系 有工艺验证体系 有对产品和工艺的深入理解 有分析方法的验证体系 有基于风险的评估体系系统处于验证可控状态变更变更控制系统仍处于验证可控状态 二 后GMP时代质量保证体系的维护 变更控制 1 四 变更控制的适用范围任何可能影响产品质量或重现性的变更 包括但不限于以下范围 二 后GMP时代质量保证体系的维护 变更控制 1 原辅料 标签和包装材料 处方 生产工艺 批量 质量标准 检验方法 有效期 复检日期 贮存条件 产品品种的增加 减少 生产环境 或场所 厂房 设施 公用系统 设备 仪器 验证的计算机系统 增加用于质量体系的软件系统 例如 LIMS 偏差 投诉等 清洁剂 清洁和消毒方法 供应商增加 减少 五 变更控制的分类根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量或对产品的验证状态的影响程度可分为三类 I类 为次要变更 对产品安全性 有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大 II类 中度变更 需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性 有效性和质量可控制不产生影响 III类 较大变更 需要通过系列的研究工作证明对产品安全性 有效性和质量可控性没有产生负面影响 二 后GMP时代质量保证体系的维护 变更控制 1 变更由企业自已控制 不需要经药监部门备案或批准 1 文件的变更2 中间产品检验标准或方法的变更3 关键监控点的变更4 实验室样品常规处理方法的互换5 色谱柱允许使用范围内的互换6 试剂或培养基生产商的改变7 生产设备非关键零部件的改变 不包括直接接触药品的部件材质 8 生产用容器规格的改变9 以及不影响药品质量的包装材料如打包带供应商的改变等 I类变更 二 后GMP时代质量保证体系的维护 变更控制 1 II类变更这类变更企业要根据 药品注册管理办法 和其他相关要求 报药品监督管理部门备案 如 关键生产条件的变更 印刷类包装材料样式的变更 药品制剂原料药产地 包装规格等 二 后GMP时代质量保证体系的维护 变更控制 1 III类变更这类变更必须按照法规要求报药品监督管理部门批准 原料药或制剂的生产工艺发生重大变更 制剂处方 质量标准 药品有效期变更 直接接触药品的包装材料 许可范围内的变更 如生产场地的变更 新增药品规格等变更 二 后GMP时代质量保证体系的维护 变更控制 1 六 变更流程 备案流程 1 对药品质量无影响的I类变更 变更的发起人提出变更申请 经部门负责人批准后实施 完成变更后由部门负责人组织相关人员包括使用部门负责人进行效果评价 提出批准或不批准启用的意见 交质量管理部备案 质量管理部负责人进行备案确认 注 此变更不需要受权人批准 二 后GMP时代质量保证体系的维护 变更控制 1 六 变更流程 备案流程 2 II III类变更 取得药监部门的备案件或批件后 经质量受权人批准后实施变更 记录相关信息后报质量管理部备案 二 后GMP时代质量保证体系的维护 变更控制 1 2 变更申请 1 涉及的部门 交至质量管理部门的变更控制专人负责 编号方法如 变更范围 变更年份 变更流水号 所有部门 需详细说明变更的理由或需求 本部门负责人同意后交至质量管理部门的变更控制专人 3 变更申请的编号 六 变更流程 批准流程 二 后GMP时代质量保证体系的维护 变更控制 1 4 变更申请的评估和审核 由提出变更申请的部门负责人召集受影响的各部门负责人进行评估 审核 质量管理部必须参与 审核的内容包括 1 对申请的客观评价 同意或不同意 2 实施计划 3 产生的费用 产品成本的增加或降低 4 变更起用前是否需到药监部门备案或经批准 5 变更申请的批准 在各相关部门评估 审核后 受权人给出审核评估意见 对无异议的变更申请进行批准 对有异议的变更申请综合评估 必要时再次召开评估 审核会议 最终由受权人做出是否批准的结论 不批准的变更申请由变更控制专人归档 同时将不批准的意见反馈给申请部门或申请人 二 后GMP时代质量保证体系的维护 变更控制 1 六 变更流程 批准流程 6 变更实施前的准备 研究工作 对变更前 后产品进行研究 证明变更后产品的重要理化性质和指标是否与变更前一致 工艺验证研究 进行变更后产品的加速稳定性试验研究 包括与变更前的产品稳定性做出比较 进行变更后产品的长期稳定性考察 制定新的管理制度 修订现有的管理制度 对员工进行培训 在 国食药监注 2008 242号 国食药监注注 2011 472号 中 从技术角度详细规定了在实施不同类型的变更前 需要进行的相关研究工作 同时应该注意到 产品某一项变更往往不是独立发生的 例如 1 生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更 2 处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更 或同时伴随着药品包装材料的变更等 在这种情况下 研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行 在特殊情况下 还可能需要考虑进行有关生物学的研究工作 二 后GMP时代质量保证体系的维护 变更控制 1 六 变更流程 批准流程 7 变更的备案和批准 企业内部的批准 除了对药品质量无影响的 类变更由部门负责人批准外 其它变更均需由质量受权人批准后实施 包括 类变更在完成申报工作 取得药监部门的批准后也必须经过质量受权人确认才可以在企业内部实施变更 药监部门的备案或批准 对 类变更 根据药品注册管理办法和相关法规的要求 在企业启用某些变更前 要到药监部门办理补充申请或到药监督部门备案 在现行的药品注册管理办法的附录4中 详细罗列了需要到不同药品监督管理部门 国家局或省局 批准或备案的补充申请类型 二 后GMP时代质量保证体系的维护 变更控制 1 六 变更流程 批准流程 8 变更跟踪 评价和实施 各部门的实施计划完成后应书面报告质量管理部 变更控制专人对各部门实施计划的完成情况进行追踪 由质量管理部负责人评价是否达到预期的效果 以及对产品质量或质量管理体系产生的影响 9 变更的反馈 10 变更关闭 变更控制专人应将变更申请和变更的批准情况 变更实施的情况及时反馈给相关部门或人员 所有的被批准实施的变更已执行完毕 相关文件已被更新 行动已完成 二 后GMP时代质量保证体系的维护 变更控制 1 六 变更流程 批准流程 案例 片剂生产线在预留的区域引进一个2m3的混合设备 现有0 8m3混合设备同时使用 使用2m3混合设备生产产品的批量为750kg 0 8m3混合设备生产产品的批量为300kg 二 后GMP时代质量保证体系的维护 变更控制 1 案例 变更实施计划表 二 后GMP时代质量保证体系的维护 变更控制 1 一 偏差的定义指偏离已批准的程序 指导文件 或标准的任何情况 程序 指广义生产活动的程序文件 标准 指制药企业为实现药品质量而建立的各种技术标准 包括但不局限于物料的分析检验标准 二 后GMP时代质量保证体系的维护 偏差处理 2 偏差产生是必然的 非计划性的 非必须的 二 偏差处理的目的 对不符合性事件的评价 控制 责任 文档和解决方法提供了指导作用 表明不符合性问题在产品释放前得到有些的控制 进行有效的进行质量追溯 积累公司的知识系统 二 后GMP时代质量保证体系的维护 偏差处理 2 三 偏差处理的适用范围该政策适用于下列方面 在生产 取样 储存或上市产品的检验 原材料或组分等方面产生的任何不符合性 影响到设施 设备 过程 用于生产及检验系统和程序等方面的任何不符合性 不可接受的产品的缺陷是显著的 二 后GMP时代质量保证体系的维护 偏差处理 2 三 偏差处理的适用范围该政策不适用于下列方面 依据变更控制系统对实践 标准 记录 程序进行有计划的变更 二 后GMP时代质量保证体系的维护 偏差处理 2 四 偏差的类型根据偏差管理的范围将偏差分为实验室偏差和非实验室偏差 实验室偏差指由于任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差 包括取样 样品容器 存放条件 检验操作 计算过程等问题引起的偏差 非实验室偏差指在排除实验室偏差以外的由于其他任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差 二 后GMP时代质量保证体系的维护 偏差处理 2 四 偏差的类型非实验室偏差又可分为非生产工艺偏差和生产工艺偏差 非生产工艺偏差指因操作工未按程序操作 设备故障 生产环境或错误投料等原因所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差 生产工艺偏差指因工艺本身缺陷引起对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差 即使人员操作 设备和物料完全正确也不可避免 二 后GMP时代质量保证体系的维护 偏差处理 2 五 偏差管理的基础有效的偏差管理是建立在有效的 足以控制生产生产过程和药品质量的程序 指导文件 或标准的基础之上的 没有预先定义的规则 就不会有偏差 应建立合理的生产工艺 质量标准 检验方法和操作规程 作为实现产品质量的基本条件 应确保所有人员严格 正确执行预定的生产工艺 质量标准 检验方法和操作规程 防止偏差的发生 二 后GMP时代质量保证体系的维护 偏差处理 2 正确执行 预防为主 2 偏差识别 1 偏差发生 任何偏离预定的情况应当以文件形式记录并有清楚的解释 并应立即报告主管人员 发生部门 所有药品生产质量相关人员应理解偏差概念并识别 3 偏差记录和报告主管 六 偏差处理流程 二 后GMP时代质量保证体系的维护 偏差处理 2 4 判断是否需执行紧急措施 暂停生产 物料或产品隔离 物料或产品分小批 设备暂停使用 紧急避险等 偏差有时涉及安全问题或者其他紧急情况 主管和技术人员应根据安全程序 判断并执行偏差的紧急处置 以防止偏差继续扩大或恶化 5 偏差报告质量管理部门 偏差立即报告质量管理部门 是质量管理部门有效进行偏差分类和会同其他部门调查的前提 发生部门的主管和技术人员应立即 24h 向质量管理部门提供真实全面的信息 二 后GMP时代质量保证体系的维护 偏差处理 2 六 偏差处理流程 6 偏差分类 任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响 根据影响的程度分类 重大偏差 次要偏差 二 后GMP时代质量保证体系的维护 偏差处理 2 六 偏差处理流程 关键偏差 中等偏差 微小偏差 关键偏差 重要偏差 小偏差 类偏差 类偏差 类偏差 7 根本原因调查 跨学科团队使用分析方法 头脑风暴 鱼骨图 5why法等发现根本原因 8 偏差影响评估 在识别根本原因的基础上 评估偏差对产品质量和质量管理体的影响 二 后GMP时代质量保证体系的维护 偏差处理 2 六 偏差处理流程 重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及有效期的影响 9 建议纠正行动和纠正预防措施 跨学科团队提出具体的纠正行动以消除偏差的影响 同时提出具体的纠正预防措施以防止相同或相似的偏差的发生或再次发生 10 批准纠正和纠正预防措施 质量管理部门负责审核批准跨学科团队所建议的纠正行动和纠正预防措施 必要时对所建议的纠正行动进行补充或修订 二 后GMP时代质量保证体系的维护 偏差处理 2 六 偏差处理流程 11 完成纠正行动 相关部门遵照已批准的方案执行纠正行动 质量管理部门指导人员跟踪 核实已批准的纠正行动的完成情况 12 完成偏差报告和记录归档 质量管理部门负责审核批准纠正行动完成情况的报告 同时归档保存相关记录和报告 二 后GMP时代质量保证体系的维护 偏差处理 2 六 偏差处理流程 一 产品质量回顾的定义指企业针对一系列的生产和质量相关数据的回顾分析 以评价产品生产工艺的一致性 及相关物料和产品质量标准的适用性 以对其趋势进行识别并对不良趋势进行控制 从而确保产品工艺稳定可靠 符合质量标准的要求 并为持续改进产品质量提供依据 二 后GMP时代质量保证体系的维护 产品质量回顾 3 二 产品质量回顾的目的汇总所有与产品质量相关的数据 以达到 确认工艺稳定可靠 确认原辅料 成品现行质量标准的适用性 及时发现不良趋势 确定产品和工艺改进的方向 确认产品与其注册信息的一致性 二 后GMP时代质量保证体系的维护 产品质量回顾 3 二 产品质量回顾的目的是检验现有质量管理体系的实施情况和有效性的一个非常有用的工具 提高生产过程的一致性 稳定性 提高产品质量 广泛收集数据进行综合评估 识别放行时没有察觉的异常趋势 根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证的决定 简化流程 确认是否需要变更 二 后GMP时代质量保证体系的维护 产品质量回顾 3 三 产品质量回顾的范围 已注册批准上市的原料药 制剂在回顾周期内生产的所有批次 包括委托生产的批次 隔离和不合格的批次 二 后GMP时代质量保证体系的维护 产品质量回顾 3 四 产品质量回顾的周期确定回顾周期的两种方式 按年度 如2014年1月1日 2014年12月31日 按时间段 如2014年8月31日 2015年7月31日 回顾周期的采用方式需在操作规程中明确规定 二 后GMP时代质量保证体系的维护 产品质量回顾 3 五 产品质量回顾的方式 对每个产品