左氧氟沙星一日一次用药方案与若干问题.doc

左氧氟沙星一日一次用药方案与若干问题 科学实验和临床研究证实，提高氟喹诺酮类药物抗菌效果、降低耐药性有效而实用的方法，是将每日分两或3次给予的剂量合并一次使用。一日一次大剂量用药方案在一些发达国家取得了明显的成效。如大肠杆菌对喹诺酮类的耐药率，国内高达6080，基本上丧失了临床的有效性，有些国家却低于10。2004年8月，卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部联合下发的抗菌药品临床应用指导原则中指出：氟喹诺酮类、氨基糖苷类可一日给药一次（重症感染者例外）。这为推广氟喹诺酮类药物一日一次用药方案提供了法律依据。左氧氟沙星具有活性强，毒性小，有较长的半衰期和抗菌后效应长等优点，是最适宜一日一次使用的药物。然而，该药一日一次使用的合理性还有待于宣传。医护人员对单次大剂量的安全性存在顾虑。沿用至今的药品剂型和药品说明书也需要调整与修订，以使左氧氟沙星一日一次用药方案在临床切实可行。AUC/MIC预测有效性与耐药性提高左氧氟沙星血药浓度有利于提高临床疗效。左氧氟沙星属于浓度依赖型抗菌药物。杀灭致病菌的效果主要取决于24小时用药时曲线下面积（AUC24）与最小抑菌浓度（MIC）的比值，以及血药浓度峰值（Cmax）与MIC的比值。AUC/MIC对临床治愈率有很强的预见性。当AUC/MIC125时，临床治愈率为42；而AUC/MIC125时，临床治愈率为80。因此，AUC/MIC125被看做临床有效性的期望值，比值偏小时应考虑更换其他药物。AUC/MIC比值也是预测耐药性的有用指标。国外的一项研究发现，当AUC/MIC100时，治疗5天后细菌的耐药性几率达到50；而AUC/MIC比值高于100时，产生耐药性的患者只有9。当然，有些细菌还需要更高一些的AUC/MIC比值，而清除肺炎链球菌的比值达到50即可。因AUC值受多种因素影响，左氧氟沙星治疗尿路感染、肺部感染、皮肤与软组织感染的效果可以用Cmax/MIC的比值加以评估：该值大于12.2，临床治愈率高达99；小于12.2时疗效明显下降。半衰期与抗菌后效应长的半衰期与抗菌后效应支持左氧氟沙星一次用药方案。抗菌药物后效应（PAE）是指细菌受药物有效作用后，浓度降低到最低抑菌浓度以下水平时仍能维持抑菌作用的现象。其原因与细菌受到非致死性损伤，短期难以恢复，又容易被白细胞攻击，或药物与细胞靶位有持续性结合等多种因素有关。左氧氟沙星的半衰期长达68个小时，并具有明显抗菌后效应，是应该一日一次给药的重要依据。血药浓度升高，PAE还会延长，也有助于提高左氧氟沙星的疗效。一次给药安全可行左氧氟沙星一日一次为安全的给药方案。人们最关心左氧氟沙星一日一次给药的安全性问题。实际上，将该药与氧氟沙星的用药剂量相比即可得到答案。二者具有相同的理化性质和不良反应特征，抗菌活性却相差一倍。氧氟沙星原临床剂量常为左氧氟沙星的两倍，安全性一直受到好评。临床经验表明，左氧氟沙星每天750mg一次给予的不良事件的总发生率、类型和分布，类似于一次250mg500mg每天两次。在剂量250mg750mg范围内，总安全性资料基本无变化，病人都能耐受。但必须强调，并非所有的氟喹诺酮类药物都可以依据浓度依赖性特点提高治疗剂量。将左氧氟沙星每次200mg，每日两次改为400mg一次使用是稳妥与安全的。输液浓度也宜提高输液型左氧氟沙星的浓度应予提高。在临床使用的输液型左氧氟沙星注射液中，有100mg/100ml，200mg/100ml，300mg/100ml和200mg/200ml等多种规格的产品。但各自的说明书都是100ml的滴注时间不少于60分钟，给医护人员带来困惑。据美国俄亥俄州东北大学医学院的JamesSTan教授和上海复旦大学华山医院张婴元教授报告，美国滴注左氧氟沙星通常为500mg或750mg，每天一次；滴注时间60分钟以上（未说明溶媒量），在病情缓解后，可改口服治疗。笔者认为，在100ml溶液中左氧氟沙星的剂量应达到400mg，滴注时间在60分钟以上，才能保证疗效。临床一次使用两瓶200mg/200ml的左氧氟沙星注射液，按药品说明书的要求需要注射4小时。这样的低浓度产品，可能供老年人和肾功能障碍者使用较好。马拉松式的滴注方式血药浓度水平较低，既影响临床疗效，也容易诱发细菌的耐药性，不宜再常规使用。注意个体因素左氧氟沙星一日一次的用药剂量要注意个体因素。对主要病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体和肺炎衣原体的社区获得性肺炎，剂量可为500mg。医院获得性肺炎多由肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌引起，剂量可达到500750mg。而由大肠埃希菌引起的急性肾盂肾炎和单纯下尿路感染给予300mg即可。用药剂量还应注意考虑到体重、年龄、性别等个体因素。提高安全合理用药水平左氧氟沙星主要的不良反应有恶心、呕吐、头疼、头晕和过敏性皮疹。还有引起过敏性休克、肝肾功能损伤、血压与血糖异常升高与降低、血细胞和血小板减少等不良反应的病例，但都为个案报道。该药不良反应几无后遗症是其突出的优点。左氧氟沙星不得用于孕妇、哺乳妇、儿童和有癫痫等精神障碍患者。在采用一日一次大剂量给药方案后，应注意以下问题：让患者保持充足尿量，避免使用可碱化尿液的药物，以免形成尿路结晶。多数文献认为左氧氟沙星对茶碱代谢无明显影响，但有例外的报道。故最好避免合并使用氨茶碱，以免造成茶碱血药浓度过高而出现中毒症状。不宜与芬布芬、布洛芬