药物质量标准制定.ppt

第十五章药品质量标准的制订 第一节概述 一 制定药品质量标准的目的与意义 药品质量标准是国家对药品质量 规格及检验方法所作的技术规定 是药品生产 供应 使用 检验和药政管理部门共同遵循的法定依据 二 药品质量标准的分类 一 国家药品标准 1 中华人民共和国药典 Ch P 2 局颁标准 二 临床研究用药质量标准 新药研制单位制订临时性的质量标准该标准仅在临床试验期间有效 仅供研制单位与临床试验单位使用 三 暂行或试行药品标准 四 企业标准 又称企业内部标准 企业内控标准 由药品生产企业自己制订 仅在本厂或本系统的管理上有约束力 属非法定标准 三 药品质量标准制订的基础 一 文献资料的查阅和整理 二 有关研究资料的了解化学结构 晶型 异构体 合成工艺 制剂工艺 辅料等 四 药品质量标准制订与修订的原则 必须坚持质量第一 充分体现 安全有效 技术先进 经济合理 不断完善 的原则 一 安全有效毒性较大的杂质应严格控制 药物的晶型及异构体应着重研究 二 先进性赶超世界先进水平 选择 准确 灵敏 简便 快速 的检验方法 四 规范性 三 针对性加强对药品内在质量的控制 有针对性地规定检测项目 标准中限度的规定要密切结合实际 尽可能采用先进标准 使标准能起到提高药品质量 保证择优发展和促进对外贸易的作用 五 药品质量标准制定工作的长期性1 质量标准将伴随产品终身2 不断发展和提高 第二节药品质量标准的主要内容 维生素C WeishengsuC VitaminC C6H8O6176 13 本品为L 抗坏血酸 含C6H8O6不得少于99 0 名称 分子量 结构式 分子式 性状 本品为白色结晶或结晶性粉末 无臭 味酸 久置色渐变微黄 水溶液显酸性反应 本品在水中易溶 在乙醇中略溶 在三氯甲烷或乙醚中不溶 熔点本品的熔点 附录VIC 为190 192 熔融时同时分解 比旋度取本品 精密称定 加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0 10g的溶液 依法测定 附录VIE 比旋度为 20 5 至 21 5 鉴别 1 取本品0 2g 加水10ml溶解后 分成二等份 在一份中加硝酸银试液0 5ml即生成银的黑色沉淀 在另一份中 加二氯靛酚钠试液1 2滴 试液的颜色即消失 2 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱 光谱集450图 一致 检查 溶液的澄清度与颜色 附录 A 炽灼残渣 附录 N 铁原子吸收分光光度法 附录 D 铜原子吸收分光光度法 附录 D 重金属 附录 H第一法 含量测定 碘量法 细菌内毒素 附录 E 供注射用 类别 维生素类药 贮藏 遮光 密封保存 制剂 1 维生素C片 2 维生素C泡腾片 3 维生素C泡腾颗粒 4 维生素C注射液 5 维生素C颗粒 一 名称 药品的名称包括中文名称 汉语拼音名称和英文名称 中文药品名称按照 中国药品通用名称 收载的名称和命名原则命名 应科学 明确 简短 且不得使用代号或暗示疗效的术语 英文名称采用 国际非专利药品名 INN 有机药物化学名称系根据中国化学会编撰的 有机化学命名原则 命名 母体的选定与国际纯粹与应用化学联合会 IUPAC 的命名系统一致 中文名称应尽量与英文名称对应 Morphine 吗啡音译Adrenalin 肾上腺素意译Chloroquinum 氯喹音意合译 制剂的名称按 国家药品标准工作手册 制剂编写细则要求进行命名 建议 复方制剂宜按各成分名 剂型 如 阿莫西林克拉维酸钾片大的复方制剂才用复方字样 如 复方门冬维甘滴眼液少用简缩名 剂型 如 贝敏伪麻片 性状项下记述药品的外观 臭 味 溶解性 一般稳定性情况以及物理常数等 1 外观与臭味毒 剧 麻药不作 味 的记述 二 性状 2 溶解度溶解度是药品的一种物理性质 药物的化学结构与溶剂的特性决定了药品的溶解度 3 物理常数物理常数包括相对密度 馏程 熔点 凝点 比旋度 折光率 黏度 吸收系数 碘值 皂化值和酸值等 测定结果不仅对药品具有鉴别意义 也反映药品的纯度 是评价药品质量的重要指标 构成法定药品质量标准 测定方法收载于药典附录 三 鉴别 鉴别法选用的基本原则 1 方法应有一定的专属性 灵敏性 且便于推广 2 化学法与仪器法相结合 3 尽可能采用药典中收载的方法 鉴别方法评价的效能指标 专属性 耐用性 四 检查 检查项下包括反映药品的安全性与有效性的试验方法和限度 均一性与纯度等制备工艺要求等内容 杂质限量检查要求的效能指标 专属性 检测限 耐用性杂质定量测定要求的效能指标 准确度 精密度 专属性 定量限 线性 范围和耐用性 确定杂质检查及其限度的基本原则 1 针对性2 合理性 五 含量测定 一 常见含量测定方法及其特点容量分析法 重量分析法 光谱法 色谱法 GC TLC HPLC 抗生素微生物检定法 酶分析法 电泳法 旋光度测定法等 二 选择含量测定法的基本原则1 原料药 西药 首选容量分析法2 制剂首选色谱法3 酶类药物首选酶法4 计算分光光度法5 新药应选用原理不同的两种方法进行对照性测定 三 含量测定中分析方法的验证1 对实验室等内容的要求2 含量测定方法要求的效能指标准确度 精密度 专属性 线性 范围 耐用性 四 含量限度的确定1 根据不同的剂型如 维生素B1原料药 99 0 片剂90 0 110 0 注射液93 0 107 0 2 根据生产的实际水平积雪草中各种苷类成分 提取时不易分离和提纯 故其原料药以积雪草总苷计 含量应不少于60 0 盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定 故含量标准订为不少于99 0 注射液应为标示量的95 0 105 0 3 根据主药含量的多少主药含量大 分布均匀 要求严 阿司匹林片 0 5g 片 95 0 105 0 主药含量少 难以分布均匀 要求宽 炔雌醇 5 g 片 80 0 120 0 六 贮藏 药品的贮藏条件及药品的有效期由稳定性试验来确定 Ch P 2005 附录 C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度 湿度 光线的影响下随时间变化的规律 为药品的生产 包装 贮存 运输条件提供科学依据 同时通过试验建立药品的有效期 稳定性试验包括影响因素试验 加速试验与长期试验 影响因素试验用一批原料药进行 加速试验与长期试验要求用三批供试品进行 第三节西药药品质量标准起草说明 一 起草说明的编写细则 一 新增原料药质量标准的起草说明1 概况临床用途 我国投产历史 工艺改革和重大科研成果 国外药典收载情况 目前国内生产情况和质量水平 2 生产工艺3 标准制定的意见或理由4 与国外药典及原标准进行对比 并对本标准的水平进行评价5 列出起草单位和复核单位的意见6 列出主要的参考文献 二 新增制剂标准的起草说明1 处方2 制法3 标准制订的意见和理由 三 上版药典已收载品种的修订说明1 对附录方法有实质性修改的项目2 对原标准的检验方法进行过修改的项目 或新增的检测项目3 对原标准限度的修改 本品英文名称为LevofloxacineHydrochloride INN 根据新药命名原则 采用意译法中文名称确定为 盐酸左氧氟沙星 YansuanZuoyangfushaxing 二 西药药品质量标准及起草说明示例 盐酸左氧氟沙星YansuanZuoyangfusaxingLevofloxacineHydrochloride 根据原子量表 12C 12 00 计算 本品C18H20FN3O4 HCl H2O分子量为 415 85 依据 有机化学命名原则 1984 本品化学名称为 本品为 S 9 氟 2 3 二氢 3 甲基 10 4 甲基 1 哌嗪基 7 氧代 7H 吡啶并 1 2 3 de 1 4 苯并恶嗪 6 羧酸盐酸盐一水合物 本品为 S 9 氟 2 3 二氢 3 甲基 10 4 甲基 1 哌嗪基 7 氧代 7H 吡啶并 1 2 3 de 1 4 苯并恶嗪 6 羧酸盐酸盐一水合物 按干燥品计算 含C18H20FN3O4 HCl不得少于98 5 含量限度本品为合成法制取 其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法测定 含量限度定为 按干燥品计算 含C18H20FN3O4 HCl不得少于98 5 经对三批样品测定 含量均符合规定 性状 本品为类白色至淡黄色结晶性粉末 无臭 味苦 本品在水中易溶 在甲醇中略溶 在乙醇中微溶 在三氯甲烷或乙醚中不溶 在冰醋酸中微溶 1 聚集状态 颜色 臭 味和稳定性本品为类白色结晶性粉末 无臭 味苦 在空气遇光颜色逐渐变黄 故规定 本品为类白色至淡黄色结晶性粉末 无臭 味苦 2 溶解度经试验 盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶 在甲醇中略溶 在乙醇中微溶 在三氯甲烷或乙醚中不溶 在冰醋酸中微溶 经对三批样品试验 溶解度均符合规定 比旋度取本品 精密称定 加水制成每1ml中约含20mg的溶液 照旋光度测定法 中国药典 附录 E 测定 按干燥品计算 比旋度应为 50 55 3 比旋度经测定 盐酸左氧氟沙星对照品水溶液 20mg ml 的比旋度为 55 故规定本品的比旋度为 50 55 含右旋异构体不超过5 经对三批样品测定 比旋度均符合规定 鉴别 1 取本品约50mg 置干燥试管中 加丙二酸约30mg与醋酐0 5ml 在80 90 水浴中加热2 5min 显红棕色 2 本品显有机氟化物的鉴别反应 中国药典 附录 1 丙二酸 醋酐反应本反应为叔胺 哌嗪基 的特有反应 叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热 显红棕色 经对三批样品试验 均显正反应 2 有机氟化物的鉴别本品为含氟有机化合物 应显有机氟化物的特征反应 经对三批样品试验 均显正反应 3 取本品 加盐酸溶液 9 1000 制成每1ml中约含5 g的溶液 照分光光度法 中国药典1995年版二部附录 A 测定 在293nm的波长处有最大吸收 3 紫外一可见分光光度法鉴别本品结构中含并合芳环 具有特征吸收 在盐酸溶液 9 1000 中 在293nm波长处有最大吸收 经对三批样品检测 最大吸收波长均在293 1nm处 4 本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致 5 本品的水溶液应显氯化物的鉴别反应 中国药典 附录 4 红外分光光度法鉴别本品 溴化钾片 红外光吸收光谱应与对照品的一致 经三批样品检测 红外光吸收光谱均与对照品的一致 5 氯化物反应本品为盐酸盐 水溶液应显氯化物的鉴别反应 经对三批样品试验 均显氯化物的鉴别反应 检查 溶液的颜色取本品0 10g 加水10ml溶解后 照分光光度法 中国药典 附录 A 于450nm波长处测定 吸光度不得过0 25 1 溶液的颜色本品在空气中遇光颜色逐渐变黄 故检查溶液的颜色 采用分光光度法检查 于450nm波长处测定 吸光度不得过0 25 经对三批样品试验 均符合规定 溶液的澄清度取本品0 10g 加水10ml溶解后 照澄清度检查法 中国药典 附录 B 测定 溶液应澄清 2 溶液的澄清度本品为左氧氟沙星的盐酸盐 易溶于水 左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水 故检查溶液的澄清度 经对三批样品试验 均符合规定 酸度取本品0 10g 加水10ml溶解后 照pH测定法 中国药典 附录 H 测定 pH应为3 5 5 0 3 酸度本品为左氧氟沙星的盐酸盐 测定溶液酸度以控制过量的酸碱 经测定 盐酸左氧氟沙星对照品水溶液pH为4 5 故规定溶液pH应为3 5 5 0 经对三批样品测定 均符合规定 氟取本品约45mg 精密称定 照氟检查法 中国药典 附录 E 测定 按干燥品计算 含氟量应为4 3 4 8 4 氟本品为有机氟化物 理论含氟量为4 57 检查含氟量以控制氟代的完全性 规定含氟量为4 3 4 8 经对三批样品测定 均符合规定 有关物质取本品 加甲醇制成每1ml中含5 0mg的溶液 作为供试品溶液 精密量取适量 加甲醇稀释成每lml中含50 g的溶液作为对照溶液 照薄层色谱法 中国药典1995年版二部附录VB 试验 吸取上述两种溶液各10 l 分别点于同一硅胶G薄层板上 以三氯甲烷一甲醇一浓氨溶液 7 5 4 1 5 为展开剂 展开后 晾干 置紫外光灯 254nm 下检视 供试品溶液如显杂质斑点 不得多于2个 与对照溶液的主斑点比较 不得更深 5 有关物质采用具有良好分离和检出能力的TLC法检查有关物质 经试验 在该色谱条件下盐酸左氧氟沙星Rf值约为0 4 与有关物质及分解产物均可获得良好分离 最低检出量为主成分的0 2 参考合成工艺 规定有关物质限量为 含量超过的杂质不得多于2个 且每个不得过主成分的1 0 经对三批样品检测 均符合规定 干燥失重取本品 在105 干燥至恒重 减失重量不得过5 0 中国药典 附录 L 6 干燥失重本品分子结构中含1个结晶水 理论含水量4 33 经试验 在105 干燥即可除去所有结晶水 为控制游离水量 规定在105 干燥 减失重量不得过5 0 经对三批样品检测 均符合规定 炽灼残渣取本品1 0g 依法检查 中国药典 附录 N 遗留残渣不得过0 2 7 炽灼残渣依照常规检查 在500 600 炽灼至恒重 三批样品的遗留残渣均未过0 2 故规定炽灼残渣不得过0 2 重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣 依法检查 中国药典 附录 H第二法 含重金属不得过百万分之二十 8 重金属取炽灼残渣项下遗留残渣 依法检查 三批样品含重金属均未过20 10 6 故规定含重金属不得过20 10 6 含量测定 取本品约0 3g 精密称定 加冰醋酸50ml 温热使溶解 放冷 加醋酐5ml与醋酸汞试液5ml 照电位滴定法 中国药典 附录 A 用高氯酸滴定液 0 1mol L 滴定 并将滴定的结果用空白试验校正 每1ml的高氯酸滴定液 0 1mol L 相当于39 78mg的C18H20FN3O4 HCl 八 含量测定1 方法依据依据新药审批办法要求 原料药含量测定首选容量法 因本品结构中含有哌嗪基 在冰醋酸中显示较强的碱性 可与高氯酸定量反应 故采用具有高准确度与精密度的非水溶液滴定法测定 2 介质及指示剂的选择 1 介质的选择本品在冰醋酸中微溶 经试验 本品0 3g可溶于50ml温热的冰醋酸中 因本品为盐酸盐 故加入醋酸汞试液 2 指示剂的选择经由电位法试验 以结晶紫为指示剂时 有时终点颜色不易准确判断 故采用电位法指示终点 3 滴定度根据分子量计算 滴定度为每1ml的高氯酸滴定液 0 1mol L 相当于39 78mg的盐酸左氧氟沙星无水物 C18H20FN3O4 HCl 3 方法验证经试验 本法的效能指标如下 1 方法准确度与精密度方法回收率为99 9 RSD为0 17 n 6 2 方法专属性与适用性有关物质对测定有干扰 可通过有关物质检查控制 4 样品测定经对三批样品测定 本品按干燥品计算 含盐酸左氧氟沙星 C18H20FN3O4 HCl 均不低于98 5 类别 抗菌药 剂量 口服一次112 224mg一日2次或遵医嘱 注意 对喹诺酮类药物有过敏史禁用 孕妇 哺乳者妇女及儿童不宜用 肾功能损害慎用 贮藏 遮光 密闭保存 制剂 盐酸左氧氟沙星片 使用期限 暂定二年 一 名称本品英文名称为LevofloxacineHydrochloride INN 根据新药命名原则 采用意译法中文名称确定为 盐酸左氧氟沙星 YansuanZuoyangfushaxing 起草说明 二 化学名称依据 有机化学命名原则 1984 本品化学名称为 本品为 S 9 氟 2 3 二氢 3 甲基 10 4 甲基 1 哌嗪基 7 氧代 7H 吡啶并 1 2 3 de 1 4 苯并恶嗪 6 羧酸盐酸盐一水合物 三 分子量根据原子量表 12C 12 00 计算 本品C18H20FN3O4 HCl H2O分子量为 415 85 四 含量限度本品为合成法制取 其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法测定 含量限度定为 按干燥品计算 含C18H20FN3O4 HCl不得少于98 5 经对三批样品测定 含量均符合规定 五 性状1 聚集状态 颜色 臭 味和稳定性本品为类白色结晶性粉末 无臭 味苦 在空气遇光颜色逐渐变黄 故规定 本品为类白色至淡黄色结晶性粉末 无臭 味苦 2 溶解度经试验 盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶 在甲醇中略溶 在乙醇中微溶 在三氯甲烷或乙醚中不溶 在冰醋酸中微溶 经对三批样品试验 溶解度均符合规定 3 比旋度经测定 盐酸左氧氟沙星对照品水溶液 20mg ml 的比旋度为 55 故规定本品的比旋度为 50 55 含右旋异构体不超过5 经对三批样品测定 比旋度均符合规定 六 鉴别1 丙二酸 醋酐反应本反应为叔胺 哌嗪基 的特有反应 叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热 显红棕色 经对三批样品试验 均显正反应 2 有机氟化物的鉴别本品为含氟有机化合物 应显有机氟化物的特征反应 经对三批样品试验 均显正反应 3 紫外一可见分光光度法鉴别本品结构中含并合芳环 具有特征吸收 在盐酸溶液 9 1000 中 在293nm波长处有最大吸收 经对三批样品检测 最大吸收波长均在293 1nm处 4 红外分光光度法鉴别本品 溴化钾片 红外光吸收光谱应与对照品的一致 经三批样品检测 红外光吸收光谱均与对照品的一致 5 氯化物反应本品为盐酸盐 水溶液应显氯化物的鉴别反应 经对三批样品试验 均显氯化物的鉴别反应 七 检查1 溶液的颜色本品在空气中遇光颜色逐渐变黄 故检查溶液的颜色 采用分光光度法检查 于450nm波长处测定 吸光度不得过0 25 经对三批样品试验 均符合规定 2 溶液的澄清度本品为左氧氟沙星的盐酸盐 易溶于水 左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水 故检查溶液的澄清度 经对三批样品试验 均符合规定 3 酸度本品为左氧氟沙星的盐酸盐 测定溶液酸度以控制过量的酸碱 经测定 盐酸左氧氟沙星对照品水溶液pH为4 5 故规定溶液pH应为3 5 5 0 经对三批样品测定 均符合规定 4 氟本品为有机氟化物 理论含氟量为4 57 检查含氟量以控制氟代的完全性 规定含氟量为4 3 4 8 经对三批样品测定 均符合规定 5 有关物质采用具有良好分离和检出能力的TLC法检查有关物质 经试验 在该色谱条件下盐酸左氧氟沙星Rf值约为0 4 与有关物质及分解产物均可获得良好分离 最低检出量为主成分的0 2 参考合成工艺 规定有关物质限量为 含量超过的杂质不得多于2个 且每个不得过主成分的1 0