中枢感染抗菌治疗策略.ppt

中枢感染抗菌治疗策略 中枢神经系统感染概述 中枢神经系统 CNS 感染是指各种病原体侵犯CNS实质 被膜及血管等引起的急性或慢性炎症性 或非炎症性 疾病 总体而言 CNS感染并不常见 CNS有其自身独特的解剖学和免疫学特点 CNS感染与其他组织器官的感染的特点存在差异 大脑和脊髓存在于颅骨和椎管内 血脑屏障 BBB 可限制白细胞 补体以及免疫球蛋白分子进入CNS 由于大脑及脑脊液 CSF 缺乏先天免疫相关分子 因此 CNS感染进展快 常常导致严重后果 尽管存在BBB 但是CNS仍易于出现侵袭性感染 由于CNS自身解剖学特点 CNS感染所致的炎症和水肿常会迅速进展为脑缺血和脑疝 BBB的解剖学阻隔作用影响药物进入CNS 因此 治疗CNS感染的药物需要能透过BBB 为了取得足够的抗感染作用 临床上常需加大药物剂量并适当延长治疗时间 中枢神经系统感染概述 可根据病原体 解剖部位以及病程来进行分类 从解剖学角度来分类 脑膜 大脑及脊髓感染分别引起脑膜炎 脑炎以及脊髓炎 感染可单独累及一个解剖部位 也可同时累及多个部位 如脑膜脑炎 脑脊髓炎等 从病程来看 急性脑膜炎急性起病 病程常常为数小时至数天 表现为发热 头痛 颈项强直 畏光 脑炎是脑实质的炎症 常表现为意识改变 脊髓炎是脊髓的炎症 常表现为发热 头痛及瘫痪等 引起CNS感染的病原体包括细菌 病毒 真菌和寄生虫等 中枢神经系统感染概述 病原体入侵途径 血液循环直接扩散脑膜屏障破坏经过脑脊液通路 腰穿等 中枢神经系统感染概述 病原体仍以病毒为多见 但近年来引起CNS感染的病原体发生了变化 环境发生变化导致新型病原体不断出现或一些趋于绝迹的病原体再次出现流行 国内外人员流动增加导致一些病原体可在非流行区出现 由于免疫缺陷人群如艾滋病患者的增多 广谱抗菌药物和化疗药物广泛使用 器官移植以及各种侵袭性诊疗操作增多等因素导致侵袭性真菌发病率呈明显上升趋势 预防接种的广泛开展也改变了一些传染病的流行特征 细菌性脑膜炎的病原体 常见病原体 脑膜炎球菌 肺炎球菌 流感嗜血杆菌 葡萄球菌 B群链球菌等 大肠杆菌 克雷伯菌属 铜绿假单胞菌等G 杆菌以及单核细胞增多性李斯特菌院外获得性 脑膜炎球菌 肺炎球菌 流感嗜血杆菌 80 院内获得性 G 杆菌及葡萄球菌新生儿 大肠杆菌 B群链球菌5岁以下 脑膜炎球菌 肺炎球菌 流感嗜血杆菌年长儿 脑膜炎球菌成人 肺炎球菌及G 杆菌免疫缺陷人群 单核细胞增多性李斯特菌及G 杆菌颅脑外伤及手术 葡萄球菌 肺炎球菌以及G 杆菌 中枢神经系统感染概述 CNS感染的感染部位和病原体明显影响着患者的预后 同时也影响着治疗方案的选择 尽早明确CNS感染的诊断并鉴定病原体对于选择最佳治疗方案以及改善患者预后具有极其重要的意义 CNS感染常见的临床表现包括发热 头痛 认知功能改变以及神经系统症状和体征 但这些临床表现并无病原体特异性 单从临床表现难以明确病原诊断 确诊有赖于病原学检测 CNS感染的诊断包括定位诊断和病原学诊断 CNS感染的定位诊断需要对神经解剖学和神经生理学有正确的理解和认识 一些非特异的诊断技术如脑电图和影像学 MRI CT PET 常用于CNS感染的定位诊断 但是这些诊断技术所提示的CNS感染的表现通常为非特异性的 难以对病因进行定性 由于CNS感染往往可以引起严重的后果 尽早明确病因是选择正确治疗方法的前提 中枢神经系统感染的临床类型 CNS感染可引起多种非特异性的临床表现 在很多情况下脑膜炎和脑炎在临床表现上难以鉴别 脑炎和脑膜炎主要表现为头痛和发热 脑炎患者常有神志改变 但脑膜炎患者认知功能常正常 这些患者常会出现一些客观体征如颈项强直等 脑膜炎常见的病原体包括肺炎链球菌 脑膜炎球菌以及肠病毒等 但应注意其他病原体感染的可能 HIV本身可引起无菌性脑膜炎 对于脑脊液培养阴性的脑膜炎应注意排除神经梅毒可能 对于T细胞功能受损的患者应注意单核细胞增多性李斯特菌所致脑膜炎的可能 免疫缺陷人群革兰阴性菌所致脑膜炎也较为多见 对于脑部手术患者应注意皮肤正常菌群所致脑膜炎 分支杆菌和真菌脑膜炎常表现为亚急性和慢性脑膜炎 在艾滋病患者中 结核性脑膜炎和隐球菌脑膜炎多见 脑炎脑炎患者的主要特点神志发生改变 其他常见表现包括发热 运动或感觉障碍 抽搐 脑炎常由病毒引起 常见的病毒包括单纯疱疹病毒 1型 HSV 1 其他疱疹病毒如EB病毒 EBV 巨细胞病毒 CMV 明确这些病毒感染存在困难 因为急性感染后这些病毒常潜伏在白细胞内 一旦检测到这些病毒 并不一定就是脑炎 因为有可能检测到的是这些潜伏在白细胞或巨噬细胞中的病毒 肠病毒是儿童中枢神经系统感染的主要病原体之一 中枢神经系统感染的诊断 出现以下神经系统症状和体征的患者应考虑CNS感染的可能 发热 头痛 恶心 呕吐 畏光 认知功能改变 意识障碍 脑膜刺激征 运动障碍等 对于此类患者应及时腰穿获取脑脊液进行检测 脑脊液应进行常规 生化 病原体培养 抗原抗体检测 对于怀疑特殊病原体感染的患者 应选择相应培养方法进行病原体培养 也可留取脑脊液进行分子检测 脑脊液常规和生化检测对于CNS感染的诊断极为重要 应在经验性使用抗感染药物之间留取脑脊液进行检测以进一步明确病原体 根据患者临床表现以及脑脊液改变特点 临床医生可作出CNS感染的临床诊断 但病原体的明确有赖于病原体的分离和检测 临床怀疑CNS感染时 根据病情可选择影像学检查来协助诊断 MRI检查比CT检查敏感 但患者危重状态时常难以进行MRI检查 CNS感染的影像学表现多为非特异性 在CNS感染诊断中的价值有限 中枢神经系统感染的诊断 中枢神经系统感染的病原诊断 CNS感染病原体的明确对于提高临床治疗的针对性和有效性是必不可少的 病原学诊断就是对病原体进行分离 培养和鉴定 从而明确引起CNS感染的病原体 目前CNS感染的病原学诊断技术包括传统诊断技术和分子诊断技术 通常而言 病原体可通过以下方法来进行检测 选择相应培养基或细胞进行病原体培养 直接镜检 病原体特异的免疫学检测 检测病原体特异的大分子物质 包括核酸检测等近年来 病原诊断逐渐向快速 特异 高通量检测的方向发展 中枢神经系统感染的病原诊断 病原体直接镜检 脑脊液革兰染色镜检对于细菌性脑膜炎的诊断极高的诊断价值 应注意存在假阳性可能 直接镜检的敏感性与致病菌的种类有关 对于肺炎链球菌而言 直接镜检的敏感性高达90 而镜检诊断单核细胞增多性李斯特菌脑膜炎的敏感性不足50 一些特殊的镜检如抗酸染色镜检 改良抗酸染色镜检 印度墨汁染色镜检以及暗视野显微镜镜检等有助于快速诊断 阿米巴最好选用相差显微镜镜检 直接镜检此简便易行 易于在临床中广泛开展 缺点就是其敏感性和特异性较低 直接镜检的检出率和准确率与检查者的经验 标本 染色等因素有关 病原体培养 脑脊液培养对于大多细菌 分支杆菌和真菌所致中枢感染的诊断极为有利 对于细菌性脑膜炎的诊断 脑脊液培养的阳性率达70 85 脑脊液培养出病原体后可进一步进行药敏检测 但是应注意分离自脑脊液中的病原体的药敏判读标准可能与常规标准存心在差异 脑脊液病毒培养在临床应用中的价值极为有限 脑脊液肠病毒培养的敏感性仅为65 75 通常需要3 7 8 2d时间出现细胞病变效应 一些肠病毒很难从脑脊液中培养出 脑脊液培养单纯疱疹病毒的敏感性极低 免疫学检测 检测脑脊液中相应病原体的抗原对诊断CNS感染价值不大 此检测的敏感性和特异性很低 交叉反应的存在可导致假阳性 在感染早期 病原体的抗原尚未释放进入脑脊液而使检测结果呈假阴性 检测脑脊液或外周血中的隐球菌抗原对于诊断隐球菌感染均具有很高的敏感性和特异性 检测结果呈阳性可考虑进行抗真菌治疗 检测血清和尿液中的抗原也可用于曲霉和组织胞浆菌病的诊断 但检测脑脊液中相关抗原对于诊断CNS真菌感染的敏感性和特异性尚不清楚 有待进一步研究和评价 检测脑脊液中西尼罗河病毒特异性IgM型抗体是诊断CNS西尼罗河病毒感染的首选检测方法 神经梅毒的诊断不能仅仅根据外周血梅毒血清学检测结果 检测脑脊液中弓形虫特异抗体有助于弓形虫脑炎的诊断 血清学检测在其他病原体引起的CNS感染诊断中的价值极为有限 为了进一步区分是否存在中枢感染 可以同时检测外周血和脑脊液中抗体的滴度 比较二者的差异 如果为非中枢感染 即外周感染 由于血脑屏障的屏障作用 脑脊液中抗体滴度应低于外周血中抗体滴度的5 如果高于5 则提示抗体存在鞘内合成 提示中枢感染的可能 但需排除脑脊液被外周血污染或血脑屏障存在炎症致使通透性升高而导致脑脊液中相应抗体滴度升高等情况 分子诊断 传统诊断技术尽管在临床应用较广 但存在许多不足 直接镜检的敏感性和特异性低 血清学检测常常难以用于早期诊断 脑脊液培养的敏感性低 耗时 技术要求高 难以在临床广泛应用 同时一些病原体难以体外培养 病原体的分子诊断是用分子生物学的理论和技术 通过直接检测病原体核酸分子的存在 从核酸结构 复制 转录或翻译水平分析核酸的功能 从而对疾病做出诊断的方法 它的目标分子是DNA或RNA 反映核酸的结构和功能 分子诊断能直接揭示病原体的存在 能客观反映病原体在人体内感染及活动情况 可以作为临床治疗中的一个有效监控手段 另外采用分子诊断技术还可以检测到常规检测方法难以检测到的病原体 例如可以克服酶免检测技术中从感染到抗体产生的窗口期问题 TangYW LaboratorydiagnosisofCNSinfectionsbymolecularamplificationtechniques ExpertOpinMedDiagn 2007 1 4 489 509 LuHZ BlochKC TangYW Moleculartechniquesinthediagnosisofcentralnervoussysteminfections CurrInfectDisRep 2002 4 4 339 350 中枢神经系统感染的抗菌治疗 什么情况下可以应用抗菌药 治疗性用药治疗细菌性感染除病毒以外的各种病原微生物包括真菌 结核分枝杆菌 非结核分枝杆菌 支原体 衣原体 螺旋体 立克次体及部分原虫所致感染 什么情况下可以应用抗菌药 预防性用药非手术疾病 预防一 二种特定病原菌引起的感染 一段时间内可能发生的感染 原发病可以治愈或缓解者可能发生的感染 什么情况下可以应用抗菌药 预防性用药清洁手术 原则上不需要预防用药 仅限于手术大 时间长 易污染 重要脏器手术 异物植入 高龄 免疫缺陷者高危人群 主要针对切口的葡萄球菌感染 什么情况下可以应用抗菌药 预防性用药清洁 污染手术和污染手术均应使用抗菌药 主要预防手术部位的感染和全身感染 针对致病原选择最佳用药方案 确定致病原的途径主要有三条 规范地送培养 测药敏 争取同时作涂片染色较快获得有价值的结果 依据临床表现的特点判断致病原种类 参照经典的抗感染经验治疗方案 针对最可能的致病原选择有效抗菌药 待奏效后或病原诊断明确后再调整用药方案 针对致病原选择最佳用药方案 理想 的品种 对致病原具强大 独特的抗菌作用 药物在感染部位能维持足够的浓度 对患者安全 落实科学的给药方案确保疗效 根据感染的类型 部位 严重程度等决定药物的剂量 给药途径 次数和疗程 按 抗菌药物临床应用指导原则 的规定决定是否联合用药 起始抗感染治疗应考虑的因素 感染的部位 可能的致病菌细菌流行及耐药现状抗菌药物的PK PD相关诊治指南抗生素的附加损害 选择抗菌药时需考虑的因素 药物 对细菌MIC 感染部位浓度 结果 药代动力学吸收 分布 代谢 排泄 给药方案 药效学 临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生 时间依赖性抗菌药 PAE短 PAE不明显C 5MIC杀菌速率不变T MIC杀菌活性 T MIC应分次给药 时间依赖性抗菌药 PAE短 内酰胺类大环内酯类 除阿奇霉素 克林霉素SMZ TMP利奈唑胺Linezolid 时间依赖性抗菌药 PAE短 T MIC疗效给药间期 0 4 0 5有效率 85 给药间期 0 6 0 7细菌根治率高 时间依赖性抗菌药 PAE长 浓度依赖性抗菌药 C 杀菌活性PAE明显 浓度依赖性抗菌药 氨基苷类氟喹诺酮类两性霉素B甲硝唑 充分考虑患者的特殊性 个体化给药 对处于特殊生理与病理状况的患者 老年人新生儿孕妇哺乳妇肝功能不全 肾功能不全 免疫功能缺陷者 应考虑药物体内过程的改变 选择安全有效的抗菌药 并调整给药方案 老年感染患者的特点 易发生细菌感染常见肺炎 慢支 尿路感染 胆道感染 败血症常见致病菌 G 杆菌 金葡菌 肺炎球菌 肠球菌 真菌 老年患者的抗菌治疗 宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM 特别用肾毒性药物时 不良反应多 且不易发现肝肾清除减退 剂量低 分次注意全身状态 心功能 水盐平衡 小儿患者的抗菌治疗 剂量宜低避免应用毒性明显的药物氨基糖甙类多粘菌素磺胺类呋喃类喹诺酮类避免肌注 孕妇抗菌药的药理特点 血容积大 肾血流量大 分布容积大剂量宜增 对药物毒性敏感药物通过胎盘 影响胎儿 常用抗菌药对妊娠影响的分类 类青霉素类 头孢菌素类 两性霉素类 阿奇霉素 克林霉素 克霉唑 红霉素 美罗培南 甲硝唑 呋喃妥因 分娩时禁用 制霉菌素 磺胺 分娩时禁用 乙胺丁醇 磷霉素 特比萘芬 阿昔洛韦 类氯霉素 环丙沙星 克拉霉素 氨苯砜 醋氨苯酚 呋喃妥因 灰黄霉素 亚胺培南 氟康唑伊曲康唑 酮康唑 甲氧苄啶 去甲 万古霉素氟胞嘧啶 磺胺 利福平 异烟肼 吡嗪酰胺 更昔洛韦 干扰素 拉米夫定 类氨基糖苷类 多西环素 四环素类 妊娠期抗菌药物的选用 乳妇患者的抗菌治疗 授乳影响胎儿磺胺类异菸肼四环素喹诺酮红霉素甲硝唑安全 b 内酰胺类 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用 可选用 按原治疗量或略减量红霉素 利福平 多西环素 克林霉素 氨苄西林 阿莫 哌拉西林 美洛西林 苯唑西林 头孢哌酮 头孢曲松 头孢噻肟 氯霉素 两性霉素B 异烟肼 乙胺丁醇 甲硝唑 酮康唑可选用 剂量需中等度减少者青霉素 羧苄西林 阿洛西林 头孢唑啉 头孢噻吩 头孢氨苄 头孢拉定 头孢孟多 头孢西丁 头孢呋辛 头孢他啶 头孢唑肟 拉氧头孢 头孢吡肟 氨曲南 亚胺培南 SMZ TMP 避免应用 确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素 妥布霉素 奈替米星 阿米卡星 卡那霉素 链霉素等氨基糖苷类 万古霉素 壁霉素 氟胞嘧啶不宜用者四环素类 呋喃妥因 萘啶酸 在血药浓度监测条件下应用 除多西环素外 肝功能减退者抗菌药的应用 抗菌药最突出的特点 耐药革兰阳性菌万古霉素替考拉宁利奈唑酮奎奴普汀 达福普汀产ESBL革兰阴性菌碳青霉烯类酶抑制剂复合剂头霉素 耐庆大霉素革兰阴性菌异帕米星阿米卡星奈替米星嗜麦芽窄食单胞菌特美汀舒普深氟喹诺酮类 组织浓度 骨组织克林霉素 林可霉素 磷霉素 氧氟沙星依诺沙星 环丙沙星前列腺氟喹诺酮 红霉素 SMZ TMP 四环素胆汁大环内酯类 林可霉素 利福平 头孢哌酮头孢曲松 庆大霉素等 氨苄青霉素 哌拉西林浆膜腔大多药物可入 除包裹积液或脓稠 抗菌药在CSF中的浓度 细菌性脑膜炎的病原治疗 正确选择新药 对新药的了解不全面 扩大使用常会发现出乎意料的毒副作用 首先考虑选择老药 成熟的药 有效而安全 慎重考虑新药在国内试用的利弊 新药增加了患者和政府的经济负担 联合用药 病原菌不明之严重感染 免疫缺陷者严重感染 单药不能控制的混合感染 病原菌 2种 单药不能控制的感染性心内膜炎 败血症等重症感染 病原菌易产生耐药的长程治疗 结核病 深部真菌感染 具有协同作用的联合用药方案 卫生部已做的具体而细致工作 卫生部办公厅发布 2008 48 2009 38号文件 进一步加强抗菌药物临床应用的管理2010年处方点评2011 2012年加强抗菌药物合理使用管理力度 专项整治活动方案2011 4 18 管理办法征求意见稿卫医政疗便函 2011 75号 关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知卫办医政发 2012 32号 抗菌药物临床应用管理办法 卫生部令第84号 2012 分级管理 1 非限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全 有效 对细菌耐药性影响较小 价格相对较低的抗菌药物2 限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全 有效 对细菌耐药性影响较大 或价格相对较高的抗菌药物3 特殊使用级抗菌药物是指具有以下情形之一的抗菌药物 具有明显或者严重不良反应 不宜随意使用的抗菌药物 需要严格控制使用 避免细菌过快产生耐药的抗菌药物 疗效 安全性方面的临床资料较少的抗菌药物 价格昂贵的抗菌药物 抗菌药物分级管理目录由各省级卫生行政部门制定 报卫生部备案 抗菌药物临床应用指导原则和管理办法 2004年8月卫生部 国家中医药管理局和总后卫生部联合颁布颁布 抗菌药物临床应用指导原则 2012 5 8卫生部发布 抗菌药物临床应用管理办法 卫生部令第84号 抗菌药物临床应用指导原则的基本内容 抗菌药的适应证治疗性用药预防性用药 内 外科 针对病原选择疗效好 安全的品种尽早明确病原菌依据药物的特点选择抗菌强 在感染部位达有效浓度 安全的品种科学地给药途径 剂量 次数 疗程 联合用药特殊 生理 病理状态 人群的用药落实药事管理措施 强调有效的行政管理 抗菌药物分级管理非限制使用限制使用特殊使用微生物检测二级 三级医院不同要求发挥药事委员会职能制定 实施细则 非限制使用类 青霉素 普鲁卡因青霉素林可霉素 克林霉素苯唑西林 氯唑西林磷霉素阿莫西林 氨苄西林SMZ TMP哌拉西林甲硝唑头孢唑啉 头孢拉定呋喃妥因 呋喃唑酮一代 二代口服头孢黄连素头孢呋辛 头孢替安制霉菌素红霉素乙酰螺旋 麦迪霉素 交沙霉素共35种 长期应用证明安全 有效 价格较低 限制使用类 美洛 阿洛西林氟喹诺酮酶抑制剂复合剂替硝唑 奥硝唑注射头霉素类 西丁 美唑 抗结核药三代头孢注射 口服两性霉素B氨基苷类 除依替米星 5FC四环素半合成四环素氟康唑氯霉素伊曲康唑口服液罗红 阿齐 克拉特比奈芬磷霉素氨丁三醇共74种 鉴于抗菌特点 安全性 耐药性的影响 价格略高 特殊使用类 注意 限制使用类中哌拉西林 他唑巴坦 头孢哌酮 舒巴坦 头孢地嗪 三代口服 奈替米星 异帕米星 奥硝唑注射 两性霉素B 5FC 伊曲康唑口服 二级医院作特殊使用类 限制使用类中庆大口服 口服吡哌酸 环丙沙星 诺氟沙星 氧氟沙星 按非限制类管理 抗结核药在二 三级结核病专业防治机构和二 三级医院结核病科按非限制类 在二 三级医院呼吸内科按限制使用类 非呼吸内科按特殊使用管理 常用抗菌药物的特点及使用 b 内酰胺类 青霉素类头孢菌素类其他b 内酰胺类 5种广谱青霉素的抗菌作用比较 羧苄替卡阿洛美洛哌拉葡 酶一 葡 酶 链球菌 肠球菌 肠杆菌科 绿脓杆菌 头孢菌素的特点 具有青霉素类优良属性广谱 覆盖常见致病菌耐酶 耐酸过敏少 轻缺点 对肠球菌 脆弱类杆菌作用差 价格昂贵 头孢菌素的抗菌谱 第三代头孢主要品种比较 药物CSFCSF 血清头孢呋辛3 0615 59头孢他定4 0817 23头孢噻肟2 2124 05头孢曲松5 363 73 脑膜炎患者静滴2g后平均药物浓度 mg L 广谱 四代 对铜绿假单胞菌有效对广谱b 内酰胺酶稳定 与酶的亲和力更低 对细菌的细胞膜穿透力更强对金葡 肠杆菌与枸橼酸杆菌 I型酶 作用增强T1 2b2h 蛋白结合率 5 每日2 4g 分2次主要用于耐三代头孢的菌株 G 为主 所致感染 头孢吡肟 cefepime 头孢匹罗 cefpirome 广谱 四代 对金葡 肠杆菌作用增强 铜绿假单胞菌中度敏感对酶稳定 与酶的亲和力更低 对细菌的细胞膜穿透力更强血药浓度高 T1 2b2h每日1 4g 分1 2次 口服第二代头孢比较 三代口服头孢的药动学参数 其他b 内酰胺类 头霉素氧头孢烯类碳青霉烯类b 内酰胺酶抑制剂单环类 舒巴坦他唑巴坦克拉维酸抑酶作用 入CSF 国产 b 内酰胺酶抑制剂 各种酶抑制剂复方制剂的比较 三种酶抑制剂的抑酶作用比较 王睿 等 内酰胺酶抑制剂研究进展 中华临床医药 2001 2 1 8 10 注 高 较高 中等 低 他唑巴坦是最强的酶抑制剂和最弱的产酶诱导剂 哌拉西林 他唑巴坦的组织浓度 组织名称 用药剂量 哌拉西林浓度 mg mLorG 他唑巴坦浓度 mg mLorG 血清1 4 5g 46 86 80皮肤4 4 5g 94 27 73盆腔附件 阑尾1 4 5g 26 59 12肠粘膜1 4 5g 31 214 50胰腺1 mg kg 22 54 30胆总管胆汁3 4 5g1 2h 630 411 8胆囊胆汁3 4 5g1 2h 342 37 7胆囊壁3 4 5g1 4h 49 32 9肺3 4 5g1h 67 114 2支气管分泌物3 4 5g1h 162 023 7前列腺1 2 25g 12 72 58脑脊液2 4 5g 14 12 21松质骨321 32 46皮质骨318 72 29关节液537 12 8 1 R IsenmanDigSurg1996 13 365 3692 实用抗菌药物学1998年第2版P165 P3123 CarolineM Perry Drugs 1999May4 SorgelF etal ComplicationsSurg 1993 12 28 325 BoselliE etal JChemother 2002 14 1 54 58 哌拉西林和他唑巴坦的药代动力学 特治星处方资料 实用抗菌药物学第二版 哌拉西林和他唑巴坦的药物浓度曲线 S S Jhea etal Pharmacotherapy 1995 15 4 472 478 4 5g IV 特治星 平行的药代动力学特征 哌拉西林和他唑巴坦的药代动力学参数非常接近 二种药物在体内的吸收 分布和清除接近同步 二种药物在组织中的比例最大程度地接近体外药物比例 特治星体内抗菌效果更加接近体外药敏试验 头霉素 二代头孢特点 抗厌氧菌头孢西丁Cefoxitin头孢美唑Cefmetazole头孢替坦Cefotetan头孢咪诺Cefminox 头孢西丁与头孢美唑的比较 氧头孢烯类 拉氧头孢 Moxalactam 出血倾向氟氧头孢 Flomoxef 血浓度高未见出血倾 三代头孢 抗厌氧菌 碳青霉烯类 亚胺培南 Imipenem 特广谱 G G 需氧与厌氧菌多重耐药菌与产酶菌所致严重的G 感染 混合感染 院内感染 免疫缺陷者感染中枢毒性反应剂量不超过4g d 200ml 1 2h慢滴老年人 肾功能不全者 中枢疾患者 癫痫史者易发 厄他培南与亚胺培南的比较 单环类 氨曲南 Aztreonam 窄谱 肠杆菌科 气单胞菌属 淋球菌 流感杆杆菌对不动杆菌 产碱杆菌 厌氧菌作用差耐酶低毒可透过血脑屏障与青霉素 头孢菌素无交叉过敏 单环类适应症 G 菌危重感染多重耐药G 菌感染G 菌脑膜炎淋病免疫缺陷者 肝肾功能不全者感染院内感染对青霉素 头孢菌素过敏者G 菌感染 氨基糖甙类 不耐酶耐酶庆大霉素奈替米星Netilmicin妥布霉素 绿脓 阿米卡星Amikacin西索米星Sisomicin异帕米星Isepamicin卡那霉素 限用 依替米星链霉素 结核 小诺霉素核糖霉素 氨基糖甙类的毒性 前庭毒性链 庆 妥 卡 阿米 新 奈替耳蜗毒性新 阿米 卡 妥 庆 链 奈替肾脏毒性新 庆 妥 阿米 奈替 链神经肌肉阻滞新 链 卡 阿米 庆 妥 氟喹诺酮类 广谱 G 为主 耐药菌 衣原体 支原体等胞内病原体杀菌剂 抗生素后续作用 PAE 口服生物利用度较高 分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶 小儿及孕妇不宜应用细菌耐药快 交叉耐药 氟喹诺酮的临床适应症 革兰阴性杆菌感染与胞内感染呼吸系 革兰阴性菌 支原体 衣原体 军团菌引起的支气管 肺部感染生殖泌尿系 尿路感染 前列腺炎 淋病 非淋菌性尿道炎与宫颈炎胃肠道 菌痢 旅游者腹泻 粒细胞减少者胃肠炎耐氯霉素伤寒及其他沙门菌属感染革兰阴性菌皮肤软组织 五官 伤口感染鼻咽部MRSA带菌者 联合用药治疗MRSA感染耐药结核杆菌及其他分枝杆菌 麻风杆菌感染 氟喹诺酮类品种比较 G G 血浓度不良反应交互作用给药途径诺氟沙星 1 6有口依诺沙星 3 7稍多较多口培氟沙星 3 8稍多有口氧氟沙星 5 6较少少口 注环丙沙星 2 6有口 注 氟喹诺酮药动学参数 新品种 对革兰阳性球菌或厌氧菌作用突出格帕沙星grepafloxacin曲伐沙星frofafloxacin加替沙星gatifloxacin对链球菌 葡萄球菌及胞内病原菌作用突出莫西沙星moxifloxacin吉米沙星gemifloxacinDu6859a 新喹诺酮莫西沙星较左氧氟沙星的优势 分子结构优化 增强革兰阳性菌及厌氧菌抗菌活性 双重靶位 减少耐药产生的可能性 莫西沙星杀菌速度快 起效速度快 对有和无突变的肺炎链球菌均有杀灭能力 药物浓度大于MPC的时间长 有效防止耐药产生 血清和靶组织的药代动力学 药效学 PK PD 优势 提示较高的临床疗效及较低的耐药产生 主要抗G 菌药物比较 万古霉素去甲万古霉素替考拉宁夫西地酸抗G 菌强相似相似 对凝固酶对MRSA更强阴性葡萄球菌稍差对其他稍差耐药少少已出现单用易产生入CSF少少少少T1 2 h 664714毒性耳肾毒性相似低 局部疼痛低微红人综合症TDM必要时必要时不需不需给药途径 IM PO 外用 万古霉素的特点 对革兰阳性菌包括MRSA MRSE和肠球菌的作用最优 繁殖期杀菌剂 适应于严重感染 对难辩梭菌作用突出 组织分布好 能透入房水 脑膜和胎盘 达有效浓度 不良反应需引起重视 耳 肾毒性 红人综合征等 肾功能不全者应作血药浓度监测 对敏感菌所致严重感染疗效确切 细菌耐药性产生慢 国内临床尚未见明显耐药菌 磷霉素 抗菌谱广 复盖G 包括部分MRSA MRSE G 包括绿脓杆菌 抗菌活性次于青霉素 头孢菌素 细菌对本品与其他抗菌药物无交叉耐药 可用于部分耐药菌感染 与 内酰胺类 氨基苷类等合用常具协同作用 口服磷霉素钙吸收差 磷霉素氨丁三醇吸收率提高 不与蛋白结合 组织分布广 可透过血脑屏障 作用于细胞壁 对人毒性低 肝或肾功能不全者可选用 磷霉素适应证 敏感菌轻中度感染 严重感染需联合用药 不明病原菌感染 肝 肾功能不全者感染 利奈唑胺Linezolid 噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂 主要对MSS MRS 肠球菌属 包括耐万古菌株 耐药肺炎球菌具良好抗菌作用 作用于核糖体50S亚基 浓度依赖性 口服全吸收 主要用于耐万古霉素的葡萄球菌 肠球菌感染 3种咪唑类药物的比较 隐球菌脑膜炎的诊治 隐球菌病 隐球菌可以引起机体任何器官感染 但主要引起肺和中枢神经系统感染 皮肤 前列腺 眼睛隐球菌病是免疫缺陷者主要机会感染之一 HIV阴性 1 10万以下HIV感染者 5 10万AIDS患者 2 6 6 ClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofCryptococcalDisease 2010UpdatebyIDSA IDSA推荐的HIV阴性患者隐球菌病的治疗方案 IDSA推荐的HIV阳性患者隐球菌脑膜炎的治疗方案 讨论 在隐球菌脑膜炎的治疗中 强调诱导治疗阶段联合使用AMB和5FC的重要性 不主张单用FLU作为诱导阶段的治疗 在泰国进行的一项研究显示 与单用AMB AMB FLU AMB 5FC FLU等治疗策略相比 AMB 5FC的治疗策略能最快使脑脊液达到无菌 如诱导期不能使用AMB FLU的剂量则不应低于800mg d 伏立康唑脑脊液浓度高 起效快 疗效优于AMB FLU 我们主张在伏立康唑 AMB作为起始治疗方案 待AMB达维持剂量时停用伏立康唑 改为AMB 5FC方案 BrouwerAE etal Lancet2004 363 1764 1767 CombinationantifungaltherapiesforHIV associatedcryptococcalmeningitis arandomisedtrial BrouwerAE etal Lancet2004 363 1764 1767 BrouwerAE etal Lancet2004 363 1764 1767 讨论 新型三唑类抗真菌药物的出现为治疗隐球菌病提供了新的选择 体外研究显示泊沙康唑和伏立康唑具有强的抗隐球菌活性 而棘白菌素类抗真菌药如卡泊芬净和米卡芬净抗隐球菌活性差 因此不推荐用于隐球菌病的治疗 讨论 新型三唑类抗真菌药为治疗隐球菌病提供了新的选择 一项研究显示 在接受伏立康唑进行治疗的18人中 7 39 人治愈 在其余11人中 10人在疗程结束时病情稳定 泊沙康唑治疗39例HIV感染合并隐球菌脑膜炎患者的结果显示 每日使用泊沙康唑800mg进行治疗后 59 的患者获得临床治愈 这些患者在疗程结束时脑脊液中无菌 另一研究显示 29例隐脑患者 其中绝大多数患者存在难治性疾病或HIV感染 接受泊沙康唑治疗1年后 14 48 例病人治愈 结果 结果 结果 三联抗真菌治疗能使用CSF隐球菌培养迅速转阴 三联治疗能使CSF中隐球菌计数更为快速地下降 接受三联治疗方案的患者的临床症状缓解快 三联治疗方案的2周 4周生存率高 三联治疗方案的不良反应与两联方案相当 讨论 伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药物 具有抗真菌谱广 生物利用度高 安全等特点 并可以通过血脑屏障 在脑组织中可达到有效治疗浓度 它对新生隐球菌的抗菌活性是氟康唑的64倍 VOR的MIC90为0 25 FLU的MIC90为16 是AMB的4倍 其MIC90为1 有报道显示伏立康唑难治性隐球菌脑膜炎病例中有一半病例获得成功 先前的研究显示三联抗真菌治疗方案 AMB 5FC FLU 的疗效并不优于两联方案 AMB 5FC 结论 VOR AMB 5FC三联抗真菌治疗方案能快速降低脑脊液压力和隐球菌计数 使脑脊液培养快速转阴 临床症状缓解快 是艾滋病合并隐球菌脑膜炎诱导期的治疗选择 有必要对三联抗真菌治疗方案治疗艾滋病合并隐球菌脑膜炎的有效性和安全性作进一步研究 SHENYin zhong WANGJiang rong LUHong zhou Voriconazoleinaninfantwithcryptococcalmeningitis ChineseMedicalJournal 2008 121 3 286 288 抗真菌药物的合理选用 艾滋病合并隐球菌病患者常用合并其他机会感染 常需接受多种药物治疗 需根据各类药物的特性合理选用抗真菌药物 尤其应注意药物之间的相互作用 多烯类 两性霉素B是最重要的抗真菌药抗菌谱广 除部分曲霉菌耐药外 宜用于各种真菌严重感染 其疗效确切 必要时可与氟胞嘧啶联合用药 在组织与体液中分布广 但血药浓度不高 难以透过血脑屏障 中枢感染考虑同时鞘内或脑室内给药 不良反应较突出 滴药时发生输注相关反应 低钾 静脉炎 肝肾毒性 心毒性 神经系毒性起始剂量1 5mg 每日或隔日加5mg 0 6 1mg kg d 1 24月 两性霉素B脂质体 适用于两性霉素B难以耐受者 肾功能不全不宜选用两性霉素B者 两性B疗效不佳者 不良反应明显为少 剂量可增至3 5mg kg d 疗效提高 两性霉素B不同制剂的比较 多烯类 制霉菌素抗真菌谱广 对念珠菌属作用较强 口服吸收极差 全身用药毒性大 不宜注射用药 主要用于以下真菌感染 口服治疗念珠菌肠炎 制霉菌素甘油外涂治疗口腔念珠菌感染 栓剂治疗阴道念珠菌感染 免疫缺陷者 长期应用广谱抗菌药物的 有严重原发基础疾病的患者间断短程口服5 7天 预防念珠菌全身感染 国内正在研制供全身使用的制霉菌素脂质体 氟胞嘧啶 抗真菌谱窄 主要用于念珠菌与隐球菌所致的较重感染 口服吸收好 组织分布好 能透入炎症脑膜 腹腔 关节腔和房水 不良反应比两性霉素B低 主要为口服后消化道反应 过敏性皮疹 抑制骨髓造血 肝毒性 致畸等 单用易产生耐药 严重病例宜与两性霉素B联合使用 吡咯类 抗真菌谱较氟胞嘧啶为广 除对曲霉菌 毛霉菌作用差外 对多种深部真菌及浅表真菌的作用良好 克霉唑 咪康唑的口服吸收甚差 伊曲康唑的口服吸收不完全 其混悬口服液的吸收较好 酮康唑 氟康唑及伏立康唑口服吸收完全 后者更优 前者肝毒性较显著 已较少使用 大多品种难以透过血脑屏障 仅氟康唑 伊曲康唑可用于中枢神经系统感染 药物分布广 在大多组织中可达有效浓度 不良反应有口服消化道反应以及肝损害 皮疹等 酮康唑对动物有致畸作用 非白念珠菌对氟康唑耐药增高 伊曲康唑用于深部真菌感染的适应症在扩大 对少部分曲霉菌 耐氟康唑的念珠菌有效 伏立康唑对曲霉菌 耐氟康唑与两性霉素B的部分念珠菌和双相型真菌有效 口服吸收好 组织分布好 不良反应不突出 主要影响视力与视觉 吡咯类的比较 吡咯类抗真菌药比较 卡伯芬净 Caspofungin 棘白菌素广谱 曲霉 念珠菌 双相真菌 组织胞浆菌 肺孢菌隐球菌耐药作用于胞壁 毒性低可与两性B联合T 9 11h肾损 轻肝损者正常剂量70mg 50mg d 深部真菌感染累及部位及选用药物 Fungalcell Mannoproteins b 1 6 glucanb 1 3 glucan Chitin Phospholipidbilayerofcellmembrane Cellmembraneandcellwall Ergosterol b 1 3 glucansynthase Squalene ErgosterolSynthesisPathway DNA RNASynthesis Cellmembrane Ergosterol Azole Squalene ErgosterolSynthesisPathway Toxicsterols Accumulationoftoxicsterolsincellmembrane Inhibitionof14 alpha demethylase Cellmembrane Ergosterol AmphotericinB Bindingtoergosterol Intercalationofcellmembrane K Na Ca Ca Na K Leakageofintracellularcationsandproteins 1 3 glucansynthase glucansynthaseinhibitor Inhibitionof 1 3 glucansynthase Depletionof 1 3 glucansincellwall Cytosinepermease Cytosinedeaminase Phosphorylation Inhibitionofthymidylatesynthase FdUMP Conversiontodeoxynucleosides InhibitionofDNAsynthesis InhibitionofProteinSynthesis FdUMP FUTP Substitutionforuracil 5 FC 5 fluorocytosine 5 FU 5 fluorouracil FdUMP 5 fluorodeoxyuridine FUMP 5 fluorouridinemonophosphate FUDP 5 fluorouridinediphosphate FUTP 5 fluorouridinetriphosphate dUMP deoxyuridinemonophosphate dTMP deoxythymidinemonophosphate ProportionofDrugsMetabolizedbyCYPP450 InducersofCYP3A4 AzoleInhibitionofCYPP450 Increasedserumconcentrationofco administereddrugormetaboliteOralhypoglycemicsS warfarinR WafarinCyclosporinTacrolimusSirolimusPhenytoinCarbamezepineTriazolam alprazolam midazolamDiltiazemLovastatinIsoniazidRifabutinQuinidineProteaseinhibitors saquinavir ritonavir BusulfanVincristineCyclophosphamideDigoxinLoratidineandothers CNS寄生虫感染的诊治 艾滋病合并弓形虫脑病的流行病学 弓形虫脑炎是艾滋病患者最常见的原虫感染 艾滋病合并弓形虫脑炎在欧洲更为常见 在HAART应用之前 血清弓形虫抗体阳性而又未接受预防性用药的艾滋病患者 1年内弓形虫脑炎的发生率大约为33 CD4 T淋巴细胞计数 50 l的艾滋病患者易发生本病 艾滋病合并弓形虫脑病的临床表现 弓形虫脑炎的临床表现复杂 患者可表现偏瘫 失语 视野缺损 癫痫发作 也可出现脑干 小脑或基底节受损的症状和体征 可伴有不同程度的发热 意识障碍和精神症状 脑脊液中蛋白增高 少数病人单核细胞增多或糖降低 但也可正常 CT或MRI检查常显示颅内多个环形增强病灶 最常受累的部位是基底节 其余依次为额叶 顶叶 枕叶 颞叶 小脑 半卵园区和丘脑 艾滋病合并弓形虫脑病的诊断 合并弓形虫脑炎的艾滋病患者血清中弓形虫IgG抗体几乎均为阳性 而血清弓形虫IgM抗体通常为阴性 弓形虫脑炎的确诊应具备以下条件 相应的临床表现 影像学提示颅内单个或多个病灶 临床标本中检出弓形虫 弓形虫脑炎的确诊常需要进行脑活检 脑脊液PCR检测对于弓形虫脑炎的诊断价值有限 尽管PCR技术特异性高 96 100 但其敏感性低 50 而且一旦开始抗弓形虫治疗 PCR检测结果多为阴性 外周血PCR检查结合弓形虫抗体测定对于诊断本病具有重要的临床应用价值 艾滋病合并弓形虫脑病的治疗 弓形虫脑炎的治疗多联合应用乙胺嘧啶和磺胺嘧啶 急性期治疗至少应该持续6周 如果病变范围广或治疗6周后患者病情改善不明显 则应延长疗程 患者如不能耐受磺胺类药 可换为克林霉素 本病的复发在艾滋病中约占到80 故需使用乙胺嘧啶和磺胺嘧啶维持治疗 有研究表明部分病人可不予维持治疗 也可使用SMZco 阿奇霉素治疗 男性 57Y 因 HIV抗体阳性3月 右侧肢体活动度下降2天 CD4细胞计数33 ul 脑脊液正常 给予SMZco 阿奇霉素治疗 艾滋病合并弓形体脑病 CerebraltoxoplasmosisinapatientwithAIDS AmanwithheadachesandmentalstatuschangesSerologicaltestingforHIVantibodywaspositive withHIV RNAlevelofgreaterthan500 000copies mlandCD4T lymphocytecountlevelof16cells mm3TestingforserumToxoplasmaIgGwaspositive 艾滋病合并颅内多发性病灶 诊断 艾滋病合并结核性脑膜炎的诊治 Casereport Amaninhisthirtieswithhuma