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JAAOS综述：慢性骨骼肌肉疼痛治疗2014-03-01 13:30来源：丁香园作者：紫川秀第二字体大小： 摘要：人体慢性骨骼肌肉疼痛受多种因素影响，其处置措施和急性的骨骼肌肉疼痛十分不同。对慢性疼痛传导、调节、感知等生理学知识的了解在疼痛处置过程中非常重要。药物和非药物的治疗手段如心理治疗、生物反馈治疗等均可运用与慢性疼痛患者的治疗中。目前对各种原因慢性疼痛的治疗已经有了较多的循证医学证据。曲马多，选择性三环类抗抑郁药，羟色胺再摄取抑制剂，抗痉挛药物，阿片类，双氯芬酸等在目前疼痛治疗中应用较多，并且疗效尚可。但需引起注意的是，药物具体的疗效和治疗的疾病种类存在相关性，骨科医生在临床诊疗过程中应当熟知这类药物特性，并安全，合理的应用药物治疗慢性骨骼肌肉疼痛。慢性骨骼肌肉疼痛诊断，治疗及预后等对骨科医生是一个巨大的挑战。据报道，美国每年花费在慢性疼痛控制方面的医疗费用超过1000亿美金，而因慢性疼痛引发的长期肢体功能障碍，工作能力减弱及生活质量下降等均所造成的经济损失更是不可估量。NSAIDs和阿片类药物是目前治疗急性疼痛最为常用的两种药物；但上述两种药物在治疗慢性骨骼肌肉疼痛时效果不佳。慢性骨骼肌肉疼痛慢性疼痛是一个复杂，多层面的生理现象，目前对此并没有完全准确的定义。通常认为，“疼痛持续6月不缓解”或者“疼痛持续的时间超过预期疼痛好转的时间”均可认为是慢性疼痛。骨科医生在门诊是通常会遇到各种患者出现慢性骨骼肌肉疼痛的情况，如多发创伤（术后1年80%的患者出现慢性疼痛），截肢（术后1年超过50%的出现慢性疼痛），髋、膝关节置换术（术后1年超过10%患者出现慢性疼痛）。目前并没有一个统一规范的慢性疼痛分级评分标准，通常描述慢性疼痛时需包括部位（如腰部，骨盆，腹股沟等），疼痛原因或性质（如神经源性，退行性，肿瘤源性，肌筋膜源性）。从生理学上看，慢性疼痛症状可能是多种因素相互作用的结果。最典型的如腰痛患者，其疼痛来源可能包括，自发性的腰椎退变、神经、肌筋膜、心理学等。目前有强有力的研究证据提示，慢性疼痛往往合并有抑郁，焦虑及其他精神心理疾病，如躯体病样精神障碍等，这也为慢性疼痛的诊断和治疗增加了困难。接近50%的慢性疼痛患者存在心境障碍（如重度抑郁或双相情感障碍），而焦虑在慢性疼痛患者中比例也接近50%，部分患者则同时存在上述两种情况。对有精神障碍的患者，慢性疼痛的存在会显著影响患者的治疗效果。同时，精神障碍患者在描述慢性疼痛中容易夸大慢性疼痛的程度，并且，其对疼痛治疗的反应往往过度否定，干扰医生对疼痛治疗效果的判断。、躯体病样精神障碍疾病患者通常主诉疼痛，疼痛无法通过正常的病理生理进行描述。对这类患者疼痛治疗前应提请精神科会诊进行精神状态评估。患者确诊慢性骨骼肌肉疼痛前需除外其他器质性病变可能。血流灌注不足，压迫性神经症，纤维肌痛，复杂区域性疼痛综合征等通常可以很好的进行鉴别，通过治疗可以获得较好的效果。疼痛病理生理学17世纪哲学和科学家Rene等人第一次报道了疼痛体内传导机制。在他的传导模型中包含周围疼痛感知系统，及中枢疼痛接受系统，他将此形象的解释为：当脚底部皮肤受火灼伤，疼痛传导犹如从脚底部拉一根系在大脑里面的铃铛的绳子，铃响时即疼痛传导到大脑（图1）。Rene等人建立的疼痛传导机制模型在今后的数百年内一直没有得到进一步发展，20世纪60年代，科学家们发现，疼痛传导方式并非单向、直接的线性传导，而是动态，多线路的信号传导方式，疼痛传导过程中受多种因素调节。现今，科学家认为，疼痛在人体传导过程中分为三个区域，严格区分。图2示疼痛传导的3个区域，表1示不同止痛药物作用于疼痛传导不同水平。图1：疼痛传导的早期模式图图2：疼痛传导的三级水平表1：不同止痛药物作用于疼痛传导不同水平疼痛在外周水平的传导疼痛感受器是外周神经系统的传入神经纤维组成部分，可以对有害的刺激做出反应。皮肤，肌肉，骨骼，关节等均有疼痛感受器的分布，这些疼痛感受器的细胞胞体在脊柱背侧神经节上。疼痛感受器可以分为两种类型：有髓鞘的Delta纤维，负责快速传递精确的位置信息和有害刺激的强度信息；无髓鞘的C型纤维，缓慢传导烧伤感，挤压感，温热感及瘙痒感。大的有髓鞘纤维信号传导速度平均为60m/s，和潜意识中的肢体反射运动相关，如在手部被刀片割伤后出现快速的肢体回缩等。无髓鞘C型纤维的信号传导速度约有髓鞘的1/10，C型神经纤维的定位能力较差，其传导的疼痛感觉较为弥散，往往是酸痛感。近期的研究证据显示当损伤局部存在炎症介质如前列腺素，白三烯，组胺，缓激肽，P物质，降血钙素等时，这类型的神经纤维可以敏化，并出现高反应性。这一类炎症介质浓度可以被外周抗炎性药物如NSAIDs及阿司匹林等降低。此外，局麻类药物如利多卡因等可以通过阻断疼痛传导细胞上的钠通道等阻断外周神经传递，产生止痛效果。疼痛在脊髓水平的传导外周疼痛感受器神经纤维轴突和脊髓背侧角的细胞之间形成突触，传递神经信号。外周和中枢神经信号的传导方式不是一个直接传导过程，而是受多种水平的调节。内源性的阿片类药物及去甲肾上腺类、血清素类物质可以减弱脊髓节段疼痛信号的传导强度，而物质P等调节因子可以增强疼痛的传导信号强度。药物如阿片类，2肾上腺受体激动剂，抗痉挛药物，抗抑郁药物等可以减少脊髓水平的痛觉传导强度。此外，上脊髓部位的信号传导调节因子可以通过电刺激进行调节。在小鼠模型中，上脊髓部位直接电刺激可以诱导内源性阿片物质的释放，从而可以在不使用麻醉药的前提下进行无痛性手术操作。在临床中，经皮神经刺激，脊髓刺激，甚至针灸等均被认为具有类似的脊髓传导抑制效应，可用于疼痛控制中。疼痛在脊髓上水平的传导脊髓背侧角内接受的神经冲动通过多通路上行传入神经纤维传入大脑。在脊髓上水平，疼痛最终的感知调节复杂，多种生物机械，神经及心理学等均会对疼痛的翻译产生影响。疼痛在脊髓上水平的调节在慢性疼痛的发生中起核心作用。尽管外周疼痛感觉很少来源于心理或脊髓上水平病变，但疼痛刺激的感知在很大程度上依赖与脊髓上水平相关中枢的调节，如催眠患者对疼痛刺激的耐受程度要好于正常人，有精神或心理疾病的患者发生慢性疼痛性疾病的概率要显著高于正常人群。研究已经确认，疼痛刺激的性质，刺激持续时间，刺激强度会对中枢神经递质的浓度产生影响。心理疗法，生物反馈疗法，锻炼，催眠，松弛疗法，补充疗法等是慢性疼痛的非药物治疗方法。可以在脊髓上水平减少疼痛刺激的强度。随着对疼痛传导及调节认识的加深，临床上对疼痛的治疗也在逐渐发展。上述三个疼痛传导水平的分级尽管简单，但为临床工作者理解疼痛并有效的管理疼痛提供了生物学基础。传统药物治疗NSAIDs，阿司匹林，对乙酰氨基酚NSAIDs类药物是骨科医生最常使用的止痛药物。NSAIDs类药物和阿司匹林有止痛，抗炎，退热及COX抑制作用。对乙酰氨基酚片有类似的止痛剂及退热作用，但没有抗炎作用。尽管这类药物对急性的疼痛有一定的疗效，但其对慢性疼痛的治疗效果较差。NSAIDs和阿司匹林止痛效果和其减少炎症因子的机制有关。外周神经的C型纤维痛觉感受器对前列腺素和白细胞三烯敏感，这些物质的产生可以被NSAIDs的COX抑制作用阻断。但是，在某些慢性疼痛状况中，这些外周炎症介质可能不是最主要的，因此NSAIDs药物对慢性疼痛的治疗效果相对较差。在一项关于腰痛患者使用NSAIDs的meta分析中发现，NSAIDs药物对缓解患者的疼痛无明显的效果。但症状性膝关节骨关节炎则有所不同，美国AAOS关于症状性膝关节骨关节炎的指南中也推荐这类患者可以使用选择性、非选择性、经典的NSAIDs类药物。依据现有的研究证据和指南，膝关节骨关节炎患者中使用NSAIDs药物可以获得较安慰剂组更好的止痛效果。尽管目前临床上对NSAIDs药物治疗慢性疼痛的观点不一，但是目前仍有较多患者在就诊时被开具这类处方，或者是自行购买类似药物治疗。这类药物长时间使用时容易出现较大副作用，如胃肠道反应等。近期的研究结果则特别强调了部分NSAIDs药物潜在心血管风险。COX-2选择性抑制剂可以减少胃肠道副反应，但其对心血管，肾功能，脑血管等的影响目前仍不明确。阿片类吗啡在止痛方面的应用已经超过了2个世纪。现有的研究证据提示吗啡可以作用于外周，脊髓，脊髓上等疼痛各个环节。吗啡和阿片类似物在外周可以抑制C型纤维的突触前信号传导。在脊髓及脊髓上水平，吗啡可以减少中枢结构内疼痛感知和信号传导的兴奋强度。吗啡类药物对急性疼痛的治疗效果良好，但对慢性疼痛的效果较差。尽管现有研究证据提示调节阿片类受体可以降低疼痛，但大部分研究证据均提示长期使用阿片类药物对疼痛治疗的效果并不令人满意，原因可能是阿片类药使用过程中容易出现的药物耐受。有回顾性文献报道发现，使用阿片类药物治疗非癌性疼痛，其阿片类药物成瘾性可超过50%；阿片类药物的副反应（便秘，恶心，消化不良，头痛，欣快感，意识混乱，困倦，昏睡，尿储留等）和其使用的时间长短显著相关。芬太尼贴片和口服吗啡类速释药物对治疗慢性疼痛的效果较差。在治疗慢性非癌性疼痛超过6个月后，其药物效果显著下降。长期使用阿片类药物在临床中并不推荐，因其较高的药物耐受，成瘾及较大的副反应。但对顽固性的慢性疼痛则可考虑使用上述药物。替代药物抗痉挛药抗痉挛类药物可以使高反应性神经元反应性呈持续衰减。慢性疼痛可能是脊髓背侧角上疼痛传导和调节的神经元高反应性的一个结果，通过抗痉挛药物如氨基丁酸类抑制剂、钠通道组织剂等的持续衰减和其他相关作用，可以有效的减弱神经源性疼痛。近期慢性疼痛药物治疗的一项meta分析发现，在治疗神经源性疼痛，间歇性跛行，脊柱损伤及其他神经疾病方面，加巴贲丁较安慰剂组可以降低慢性疼痛程度达50%以上。加巴贲丁和普瑞巴林是目前治疗慢性骨骼肌肉疼痛（背痛，神经痛）的一线药物。类似的，其他高质量的研究证据发现，卡马西平等可以减少三叉神经和糖尿病神经病变等引发的慢性神经疼痛。表2：不同药物治疗慢性骨骼肌肉疼痛抗抑郁药抗抑郁药可以增高中枢神经系统中血清素，去甲肾上腺素及多巴胺的浓度。抗抑郁药物，如选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂和选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）通常按照主要作用机制进行分类；三环类抑郁药也可以抑制血清素和去甲肾上腺素的再摄取。这类药物可以增加中枢神经系统内血清素和去甲肾上腺素的浓度，从而下调疼痛在脊髓和脊髓上的传导。此外，对存在情绪障碍的慢性疼痛患者，抗抑郁药物通过缓解患者心理精神方面的疾病也可以改善慢性疼痛。现有的文献证据表明，抗抑郁药物治疗慢性疼痛的治疗剂量远低于其治疗精神疾病的剂量。也有研究证据表明，对不存在抑郁症状的患者，单独使用抗抑郁药物也可以获得疼痛症状的改善。目前关于心理疾病和慢性疼痛间的关系后期需要更多深入的研究，尽管目前临床上对这两者的关系还不十分明确，但现有的研究证据清楚的表明，部分三环类抗抑郁药和SSRIs在改善慢性疼痛患者的生活质量，劳累，睡眠障碍及疼痛强度方面有明显帮助。曲马多目前对曲马多的具体作用机制尚不清楚，研究显示，其具有阿片类和抗抑郁类药物相似的效果。和阿片类药物相似，曲马多可以激活u阿片受体，导致中枢神经系统疼痛传导下调；同时和抗抑郁类药物类似，其具有轻度的中枢神经血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制作用。曲马多缓释类制剂治疗慢性疼痛效果良好(表3)。多个双盲随机对照实验提示曲马多缓释片可以显著改善慢性骨关节炎和腰痛患者的疼痛症状。和阿片类药物相比，曲马多缓释片疗效类似，但其人体耐药性和副反应等更小，但因曲马多的u受体激动作用，其也同样存在一定的类阿片药物副反应，如胃肠道抑制，镇静，成瘾等。肌肉松弛剂环苯扎林是目前研究最透彻的肌肉松弛类药物，其具体作用机制不详。但这类药物中有一和三环类药物相似的三环分子结构，因此学者认为其作用机制可能和三环类药物相似，即增加中枢神经系统内的去甲肾上腺素浓度，其副作用也和三环类相似。环苯扎林在脊髓和脊髓上水平发挥功能。一项包括21项研究的系统分析发现，在缓解急性疼痛和肌肉痉挛方面较安慰剂组有更好的效果，但对其长时间的效果尚缺乏研究证据。替扎尼定是一类2肾上腺受体激动剂，可以抑制脊髓水平的疼痛中间神经元的递质释放。尽管目前并没有明确的研究证据支持其在慢性疼痛中的长期应用，但有限的文献报道提示，替扎尼定在治疗肌筋膜相关的背痛和颈痛时效果较好。因目前并没有明确的临床证据支持抗痉挛药物在慢性疼痛中的长期应用，因此我们不推荐此类药物作为治疗慢性疼痛的一线用药。局部止痛药物利多卡因贴片可以阻断周围神经痛觉感受器的门控钠通道。利多卡因贴片可轻度缓解骨关节炎、腰痛、其他神经病引发的慢性疼痛。局部止痛药物应用可以减少静脉或口服类药物的全身副作用。局部使用NSAIDs如双氯芬酸目前开始逐渐增多，其长期治疗效果令人满意。皮肤上使用辣椒素可以治疗慢性疼痛。皮肤涂抹辣椒素可以减少周围组织内P物质的释放，从而减少周围神经的刺激。短期及中期的Meta分析发现，局部皮肤应用辣椒素可以有效缓解疼痛。基于目前研究证据，我们推荐使用利多卡因贴片及局部NSAIDs类药物作为治疗慢性骨骼肌肉疼痛的一线药物。辣椒素可以作为一个局部应用的替代方案，特别是对神经源性的慢性疼痛。薄荷醇和水杨酸甲酯是目前较为常见的两种非处方类药物，对慢性疼痛有轻到中度的止痛效果。值得注意的是，局部应用这类药物有毒性累加效应，因此，长期应用这类药物是相对禁忌症。维生素尽管维生素C并没有止痛效果，但使用这一药物可以有效改善桡骨远端骨折局部慢性疼痛的发生率。但目前并没有长期的研究证据支持维生素C在慢性骨骼肌肉疼痛中的长期应用。近期发表的一项Meta分析发现，维生素D并不能有效改善患者的慢性疼痛，因此并不推荐维生素D在止痛方面的应用。非药物治疗非侵袭性治疗经皮神经电刺激（TENS）可以使用不同的刺激频率，强度和时间，产生不同的止痛效果。电刺激的电流可以抑制周围疼痛感受器，而高强度的电刺激则可以激活在脊髓节段的疼痛抑制性传入神经元。TENS通常较为安全，可以对腰痛和神经痛患者产生一定的止痛作用。一项系统回顾分析发现，使用TENS治疗慢性疼痛的临床效果不一：13例报道有效，9例报道无效。因此，TENS不能作为治疗慢性疼痛的一线方案，但其对治疗慢性疼痛确实存在一定疗效。脊柱按摩疗法可以为急性，非特异性疼痛提供短时的疼痛缓解，但是治疗慢性脊柱疼痛的效果不尚不明确。其他非侵袭性的疗法，如体外休克冲击波治疗等目前治疗效果也不明确，因此并不能作为慢性疼痛一线治疗方案。其他非侵袭性的治疗方法，如局部热疗，冷疗，治疗性超声，透热疗法，雷瑟，磁疗等目前并没有严格的高质量证据支持。侵袭性疗法侵袭性疗法，如针灸，肌筋膜起点局部注射，硬膜外激素注射等均有报道用于治疗慢性疼痛。针灸目前在治疗慢性疼痛中的应用已经逐渐增多，特别是腰痛患者中。但是受限于针灸治疗的特点，无法对此进行高质量的研究。尽管目前研究认为针灸治疗慢性疼痛有效，但不推荐针灸治疗作为一线治疗方案。但对难治性疼痛，针灸治疗确有一定疗效。肌筋膜起点局部注射治疗慢性疼痛研究较多，但尚不能得出肯定结论。对慢性腰背痛，硬膜外注射激素是最为常用的措施。局部使用激素和麻醉剂可以减少外周疼痛的神经电位和C纤维的神经传导。一项系统分析研究发现目前研究证据支持长期（6月）使用硬膜外注射可以治疗慢性腰背部疼痛。也有证据表明，腰椎关节突注射药物可以缓解腰背部疼痛超过6周，但颈椎关节突注射治疗目前并没有证据支持。局麻阻滞和射频消融关节支神经可以提供长期的止痛效果。在建议患者接受特定的侵袭性治疗前需要明确腰痛的病因。治疗策略据上述回顾分析内容，推荐对慢性疼痛的治疗策略如表3所示。表3：慢性疼痛的治疗策略疼痛类型一线治疗方案二线治疗方案替代方案慢性腰痛曲马多缓释片（100-300mg 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