肟菌酯关键中间体的合成.docx

第31 卷第11 期2 0 1 4 年 1 1 月精细化工fine chemicalsvol 31 ，no 11nov 2 0 1 4 精细化工中间体 肟菌酯关键中间体的合成吕坤志1 ，刘媛媛2* ，李杰2 ，高尚2 ，胡来凤2 ，蒋露露2 ，李方实1*( 1 南京工业大学 理学院，江苏 南京 211816; 2 东南大学 成贤学院 化工与制药工程系，江苏 南京 210088)摘要: 以邻甲基苯乙酮为原料，依次经相转移催化下的高锰酸钾碱性氧化、甲醇酯化、甲氧胺盐酸盐肟化和 n-溴 代丁二酰亚胺( nbs) 溴化后，得到制备肟菌酯的关键中间体( e) -2-( 2-溴甲基苯基) -2-羰基乙酸甲酯-o-甲 基酮肟。产品结构经熔点和1 hnm 表征。通过优化反应条件，总收率可达 52% 。关键词: ( e) -2-( 2-溴甲基苯基) -2-羰基乙酸甲酯-o-甲基酮肟; 肟菌酯; 邻甲基苯乙酮; 氧化; 酯化; 肟化; 溴化; 精细化工中间体中图分类号: tq455 47文献标识码: a文章编号: 1003 5214( 2014) 11 1394 04synthesis of pivotal intermediate of trifloxystrobinl kun-zhi1 ，liu yuan-yuan2* ，li jie2 ，gao shang2 ，hu lai-feng2 ，jiang lu-lu2 ，li fang-shi1*( 1 college of science，nanjing tech university，nanjing 211816，jiangsu，china; 2 department of chemical and pharmaceutical engineering，southeast university chengxian college，nanjing 210088，jiangsu，china)abstract: the pivotal intermediate ( e ) -methyl-2-2-( bromomethyl ) phenyl-2-( methoxyimino ) acetate of trifoxystrobin was synthesized from 2-methylacetophenone via a series of reactions including alkaline oxidation with potassium permanganate in the presence of the phase-transfer catalyst， esterification with methanol， oximation with methoxyamine hydrochloride，bromination with n- bromosuccinimide( nbs) the structure was characterized by means of melting point and 1 hnmunder the optimized reaction conditions，the total yield was 52% key words: ( e ) -methyl-2-2-( bromomethyl) phenyl-2-( methoxyimino) acetate; trifloxystrobin; 2- methylacetophone; oxidation; esterification; oximation; bromination; fine chemical intermediates foundation items: natural science foundation for young scholars of jiangsu province of china ( bk20130749 ) ; undergraduate innovation foundation of jiangsu province ( scx1307 ) ; youth foundation of southeast university chengxian college( 7303600001)肟 菌 酯，英 文 名 称: trifloxystrobin，化 学 名 称: ( 2z) -2-甲氧基亚氨基-2-2-1-3-( 三氟甲基) 苯 基亚乙基氨基氧甲基苯基乙酸甲酯，是从天然 产物 strobilurins 成功开发的一种广谱高效的含氟杀 菌剂，2000 年由 bayer 公司推入市场1 3。其作用 机理独特，对环境友好，对作物安全，是继三唑类杀 菌剂之后的又一类重要的杀菌剂4 6。( e) -2-( 2-溴甲基苯基) -2-羰基乙酸甲酯-o-甲 基 酮 肟 ( 化 合 物 ) 是合成肟菌酯的关键中间 体7 8，目前报道的该物质的合成方法主要有: ( 1 ) 以邻溴甲苯和乙二酰氯单甲酯为原料9，通过铜锂 试剂进行偶联反应先制备 2-氯甲基-羰基苯乙酸 甲酯，再与甲氧胺盐酸盐肟化，进而经溴代合成。然 而，此法需用到格氏试剂，反应条件相对苛刻。( 2 )收稿日期: 2014 03 25; 定用日期: 2014 06 30; doi: 10 13550 / j jxhg 2014 11 021基金项目: 江苏省自然科学基金青年基金项目( bk20130749) ; 江苏省大学生实践创新项目( scx1307 ) ; 东南大学成贤学院青年教师科研 发展基金项目( 7303600001)作者简介: 吕坤志 ( 1990 ) ，男，硕士研究生。联系人: 刘媛媛，讲师，博士，电话: 025 58662849，e mail: liuyuanyuan1985419 163 com; 李方实，教授，博士，电话: 025 83588933，e mail: fangshi li njut edu cn。第 11 期吕坤志，等: 肟菌酯关键中间体的合成1395以邻甲基苯甲酸为原料10 11，先与亚硫酰氯发生酰 化反应制备邻甲基苯甲酰氯，再与氰化钾或氰化钠 反应得到邻甲基苯甲酰氰，之后再经酯化、肟化、溴 化制备。然而，此法反应路线较长，步骤繁琐，总收 率较低，且需用到剧毒品氰化物，合成路线不环保。 ( 3) 以邻甲基苯乙酮为原料12 13，依次经高锰酸钾 氧化、酯化、肟化、溴代制备。此法与前两种方法相 比，反应条件温和，环境污染小，步骤相对简单，但总 收率只有 30% 。本文针对上述第 3 条路线，进行工艺改进，以邻 甲基苯乙酮为原料，依次经过相转移催化下的高锰酸钾碱性氧化，甲醇的酯化和甲氧基胺盐酸盐肟化， 再经 n-溴代丁二酰亚胺( nbs) 溴化，制得了化合物 ，合成路线如下所示。o溶液，若溶液为紫红色可加入少量的亚硫酸氢钠使 其褪色，再用浓硫酸调 ph 至无白色固体产生，抽滤 得到滤液，用乙酸乙酯萃取( 20 ml 3 ) ，混合有机 层，用无水硫酸钠干燥，旋蒸去溶剂得到黄色的 2- ( 2-甲基苯基) -2-羰基乙酸 ( 化合物) 液体，收率 90% 。1 hnm ( cdcl ，400 mhz ) ，: 2. 61 ( s，3h， arch3 ) ，7. 26 7. 69 ( m，4h，arh ) ，9. 12 ( s，1h， cooh) 。31. 2. 2 ( e) -2-( 2-甲 基苯基) -2-羰 基乙酸甲酯-o-甲基酮肟( 化合物) 的合成磁力搅拌下，在 100 ml 单口圆底烧瓶中，加入2 g( 12. 2 mmol) 化合物 i，50 ml 无水甲醇，再滴加10 滴浓硫酸，加热回流 5 h，tlc 点板监测v( 石油 醚) v( 乙酸乙酯) = 8 1 反应进程，反应结束后，向 其中加入 1. 53 g( 18. 3 mmol) 甲氧胺盐酸盐，加热回och3ch3no kmno naohoioh ch3 ch oh ch onh hclon流 1 h，用 tlc 点板监测v( 石油醚) v( 乙酸乙酯)= 81反应进程，发现原料点完全消失，在原料点上 下各出现一个点，分别是顺式和反式 2-( 2-甲基苯基) -2-羰基乙酸甲酯-o-甲基酮肟，向其中加入少量h3cooch3h3cooch3，用玻璃棒搅拌，ph 试纸监测，使溶ch3nbs bpo蒸馏水和碳酸钾br液呈中性，然后旋蒸去溶剂，用乙酸乙酯萃取 ( 20 1实验部分1. 1试剂与仪器邻甲基苯乙酮、氢氧化钠、四丁基溴化铵、高锰ml 3) ，混合有机层，用无水硫酸钠干燥，旋蒸去乙 酸乙酯，得到淡黄色黏稠液。用热的石油醚将其溶 解，冷却后放入烧杯中，用滤纸封好，隔夜有白色晶1体析出，即 为 ( e ) -2-( 2-甲 基苯基) -2-羰 基乙酸甲 酯-o-甲基酮肟( 化合物) ，收率 70% 。熔点 63 酸钾、亚硫酸氢钠、浓硫酸、乙酸乙酯、无水硫酸钠、64 ( 文 献 值1463 ) ;hnm ( cdcl3 ，400石油醚、甲氧胺盐酸盐、碳酸钾、n-溴丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰、四氯化碳、甲醇，均为国产 a，国药集 团化学试剂有限公司。x 4 型显微熔点测定仪，北 京泰克仪器有限公司; bruker am 400 型核磁共振 波谱仪，瑞士 bruker 公司; dionex p680 戴安高效 液相色谱仪，美国 dionex 公司。1. 2 合成方法1. 2. 1 2-( 2-甲基苯基) -2-羰基乙酸( 化合物) 的合成在 100 ml 三口圆底烧瓶中，加入 20 ml 水和 2 g 氢氧化钠，待温度降到室温时，再加入 10 g( 74. 6 mmol) 邻甲基苯乙酮和 0. 5 g 四丁基溴化铵( 相转移 催化剂) ，在冰浴和机械搅拌下，将 24 g 研磨成粉末 的高锰酸钾分批加入反应瓶中，一批高锰酸钾加完， 待溶液颜色变为墨绿色时，再加入下一批，加完高锰 酸钾后，继续冰浴反应 1 h，撤去冰浴，室温继续反应 5 6 h，通过观察反应液上层有无发亮的油层，来判 断反应是否完成。反应完成后进行抽滤得到淡黄色mhz) ，: 2. 19 ( s，3h，arch3 ) ，3. 87 ( s，3h，noch3 ) ，4. 05 ( s，3h，cooch3 ) ，7. 10 7. 34 ( m，4h，arh) 。1. 2. 3( e) -2-( 2-溴甲基苯基) -2-羰 基乙酸甲酯-o-甲基酮肟( 化合物) 的合成磁力搅拌下，在 100 ml 单口圆底烧瓶中，加入2 g( 9. 66 mmol) 化合物，1. 89 g( 10. 63 mmol) n-溴代丁二酰亚胺( nbs) ，0. 234 g( 0. 966 mmol) 过氧 化苯甲酰( bpo) ，用 30 ml 四氯化碳作溶剂，在 75 下加热回流 2 h，tlc 点板监测反应进程v( 石油 醚) v( 乙酸乙酯) = 5 1 ，反 应结束后，冷 却至室温，抽滤除去白色固体，将滤液旋蒸去溶剂，得到黄 褐色粗产物。经硅胶柱层析v( 石油醚) v( 乙酸乙 酯) = 51纯化得( e) -2-( 2-溴甲基苯基) -2-羰基乙 酸 甲 酯-o-甲 基 酮 肟 ( 化 合 物 ) 液 体，收 率382% 。1 hnm ( cdcl ，400 mhz ) ，: 3. 85 ( s，3h， noch3 ) ，4. 04( s，3h，cooch3 ) ，4. 32 ( s，2h，arch2br) ，7. 13 7. 47( m，4h，arh) 。1396精 细 化 工fine chemicals第 31 卷2结果与讨论2. 1温度对化合物收率的影响在高锰酸钾氧化反应过程中，反应温度的不同， 直接影响化合物的收率。通过实验表明，氧化反 应温度为 0 ，反 应 15 h，化 合物 的收率可 达 90% ; 当降低温度时，反应速度会变慢，化合物的 收率会随之降低; 当升高温度时，反应明显加快，但 是副产物也随之增加，导致化合物 的收率降低。 因此，氧化反应的最佳温度为 0 。2. 2四丁基溴化铵用量和反应时间对化合物收 率的影响由于此氧化反应为非均相反应，考虑加入相转 移催化剂来提高反应的收率。通过改变相转移催化 剂四丁基溴化铵的用量，考察反应时间对化合物 收率的影响，结果见表 1。表 1 四丁基溴化铵用量对化合物收率的影响table 1 effect of tetra butyl ammonium bromide dosage on the yield of compound 序号四丁基溴化铵的用量 / g反应时间 / h收率 /%10157820. 5159031159040. 5108550. 52090从表 1 可以看出，加入 0. 5 g 四丁基溴化铵可 以大大提高化合物的收率，但再增加四丁基溴化 铵的用量，化合物的收率不变。因此，四丁基溴化 铵的最佳用量为邻甲基苯乙酮用量的 5% 。此外， 通过考察氧化反应时间，发现最佳反应时间为 15 h。 2. 3酸催化剂的类型对化合物收率的影响在肟化反应中，将( z) -2-( 2-甲基苯基) -2-羰基乙酸甲酯-o-甲基酮肟溶于无水甲醇中，分别用浓盐 酸、浓硫酸、hcl 气体调节 ph 为强酸性，回流搅拌 下，用 tlcv( 石油醚) v( 乙酸乙酯) = 8 1监测发现，( z) -2-( 2-甲基苯基) -2-羰基乙酸甲酯-o-甲基酮肟都会逐渐转化为( e) -2-( 2-甲基苯基) -2-羰基 乙酸甲酯-o-甲 基酮肟，然 而，肟的转化率却不同。 取 5 g( z) -2-( 2-甲基苯基) -2-羰基乙酸甲酯-o-甲 基酮肟溶于 50 ml 无水甲醇中，分别加入 10 ml 浓 盐酸、10 ml 浓硫酸和通入 hcl 气体至饱和，加热回 流 5 h，通过 hplc 跟踪反应，绘制化合物的收率 随反应时间变化的曲线，如图 1 所示。由图1 可以看出 ，在 肟化反应中 ，依 次用浓盐酸、浓硫酸和 hcl 气体调节 ph，z-式肟转化为 e-式 肟的转化率会依次增加，即化合物的收率会依次 增加。虽然用 hcl 气体调节 ph，e-式肟的转化率最 高，但是通入 hcl 气体需要消耗大量的浓盐酸和浓 硫酸，排出的尾气也会对设备有腐蚀。综合考虑，本 实验采用浓硫酸作为酸催化剂。图 1 反应时间和不同酸催化剂对化合物收率的影响fig 1 effect of reaction time and different acid catalysts on the yield of compound 2. 4 nbs 用量对化合物收率的影响在溴化反应中，n-溴代丁二酰亚胺的用量影响 化合物的收率。以四氯化碳作溶剂，过氧化苯甲 酰( bpo) 作引发剂，在 75 下回流 2 h，考察 n-溴 代丁二酰亚胺( nbs) 与化合物的摩尔比对化合物 收率的影响，结果见图 2。图 2 nbs 用量对化合物收率的影响fig 2 effect of nbs dosage on the yield of compound 由图 2 可以看出，当 n-溴代丁二酰亚胺与化合 物的摩尔比为 1. 11 时，化合物的收率最高，为 82% ; 当摩尔比减小时，原料反应不完全，化合物 的收 率 降 低; 而当摩尔比增大 时，二 溴 代 副 产 物 ( e) -2-( 2-二溴甲基苯基) -2-羰基乙酸甲酯-o-甲基酮肟会增加，也 导致化合物 的收率降低; 因此，nbs 与化合物的最佳摩尔比为 1. 11。第 11 期吕坤志，等: 肟菌酯关键中间体的合成13973结论( 1) 以邻甲基苯乙酮、高锰酸钾、甲醇、甲氧基 胺盐酸盐和 n-溴代丁二酰亚胺为原料，制备了合成 肟菌酯的关键中间体( e) -2-( 2-溴甲基苯基) - 2-羰基乙 酸甲 酯-o-甲 基 酮 肟，并 用 熔 点 和1 hnm 对产品进行了表征。( 2) 探讨了反应温度、反应时间和相转移催化 剂四丁基溴化铵的用量对化合物收率的影响，当 反应温度为 0 ，四丁基溴化铵的用量为邻甲基苯 乙酮用量的 5% ，反应时间为 15 h 时，化合物 i 的收 率最高，达 90% 。( 3) 探讨了浓盐酸、浓硫酸和 hcl 气体分别作 为酸催化剂，化合物的收率随反应时间的变化情 况，确定最佳的酸催化剂为浓硫酸。( 4) 探讨了 nbs 与化合物的摩尔比对化合物 收 率 的 影 响，当 nbs 与 化 合 物 的 摩 尔 比 为 1. 11时，溴化反应收率最高。参考文献:1 bartlett d w，clough j m the strobilurin fungicidesj pest manag sci，2002，58: 649 6622 sauter h，steglich w，anke t strobilurins evolution of a new class of active substancesj angew chem int ed，1999，38: 132813 柴 兵，闻 冲，陈 晓东，等 肟菌酯合成新工艺j 农药，2013，52( 4) : 258 2594 王忠文，李正名，刘天麟 新型杀菌剂甲氧基丙烯酸甲酯类化 合物的合成方法概述j 合成化学，1997，5( 3) : 241 2455 刘长令，张立新，汪灿明 甲氧基丙烯酸甲酯类杀菌剂的研究 进展j 农药，1998，37( 3) : 1 66 徐平平 杀菌剂肟菌酯和吡唑醚菌酯的合成工艺研究d 武 汉: 华中师范大学，20127 li guohua，yang hong synthesis and antifungal bioactivity of methyl2-methoxyimino-2- 2-( subtitutedbenzylidene ) aminooxymethyl phenyl acetate and 2-methoxyimino-2- 2-( substituted benzyli-dene ) aminooxymethyl phenyl -n-methylacetamide derivativesj chinese journal of chemistry， 2009，27，2055 20608 li miao，liu changling，yang jichun，et al synthesis andbiological activity of new ( e ) -( methoxyimino ) benzeneactate derivatives containing a substituted pyrazole ringj j agricchem，2010，58，2664 26679 李 焰，周叶兵，张洪权，等 新型含氟杀菌剂 trifloxystrob 的合 成研究j 华中师范大学学报: 自然科学版，2005，39 ( 1 ) : 54 5610 陈 灿，柳爱平，毛 春辉，等 2-甲 基亚胺基-2-( 邻甲基) 苯 基乙酸甲酯的合成改进j 精细化工中间体，2004，34( 5 ) : 25 26，3811 horst wingert，mannheim，bernd wolf，et al preparation of e-oxime ethers of phenylglyoxylic estersp us: 5221762，1993 06 2212 张荣华，李 倩，朱志良 肟菌酯合成工艺j 农药，2007，46 ( 1) : 29 3113 李 倩 新型绿色杀菌剂肟菌酯的合成工艺及其制剂的研究d 上海: 同济大学，200714 li yan，zhang hongquan，liu jie stereoselective synthesis and antifungal activities of ( e) -alpha-( methoxyimino) benzeneacetate derivatives containing 1，3，5-substituted pyrazole ringj j agric food chem，2006，54: 3636 3640( 上接第 1393 页)2 stec a a，hull t ，lebek k，et al the effect of temperature and ventilation condition on the toxic product yields from burningpolymersj fire and materials，2008，32( 1) : 49 603 欧育湘，李建军 阻燃剂 性能、制造及应用m 北京: 化学 工业出版社，2006: 1 44 钱立军 新型阻燃剂制造与应用m 北京: 化学工业出版社，2013: 1 25 陈建兵 阻燃 剂的现状和发展趋 势j 资源开发与市场，2008，24( 6) : 559 5606 meenakshi k s，sudhan e p j，kumar s a，et al development of siloxane based tetraglycidyl epoxy nanocomposites for highperformance applicationsstudy of the mechanical，thermal，water absorption and fame retardant behaviourj