注册药品临床试验稽查要点.docx

注册药品临床试验稽查要点蔡绪柳 北京经纬传奇医药科技有限公司 邮箱：网址： 定义 稽查（audit）：指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。定义 视察（inspection）：药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。稽查和视察全球重要法规 赫尔辛基宣言（1964年） fda regulations（1977年） japanese regulations（1989年） eu clinical trials directive （1992年） who gcp（1993年） ich gcp guidelines （1997年） iso19011-2002国内现行法规 药品注册管理办法（局令第2号）20070710 颁布，2007-10-1日开始实施，国家局成立后第四次修订。 药物临床试验质量管理规范（局令第3号） (2003-08-06)。 关于印发药品临床研究的若干规定的通知(2000-07-18)。 药品注册现场核查管理规定（国食药监注2008255号），2008-05-23日颁布实施。 国内现行法规中药注册管理补充规定国食药监注20083号 2008-1-7起施行。 关于印发药物临床试验伦理审查工作指导原则的通知(2010-11-02)。 关于印发药物临床试验生物样本分析实验 室管理指南（试行）的通知 (2011-12-02)。 关于印发药品技术转让注册管理规定的通知 (2009-08-19)。国内gcp对稽查/视察的要求 第三十九条 申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量。 第六十三条 药品监督管理部门、申办者可委托稽查人员对临床试验相关活动和文件进行系统性检查，以评价试验是否按照试验方案、标准操作规程以及相关法规要求进行，试验数据是否及时、真实、准确、完整地记录。稽查应由不直接涉及该临床试验的人员执行。 第六十四条 药品监督管理部门应对研究者与申办者在实施试验中各自的任务与执行状况进行视察。参加临床试验的医疗机构和实验室的有关资料及文件（包括病历）均应接受药品监督管理部门的视察。 现场稽查 when，何时稽查？ which，稽查哪些项目，哪些中心？ where，在哪里进行稽查？ what，稽查什么内容？ how，如何进行稽查？when，何时稽查anytime任何时间 根据申办方要求（药企或cro）； 稽查计划； 临床试验进度； 监查报告； 不良事件报告情况； 研究中心情况（基地再评价、视察或更换研究者等）； 有因稽查（如投诉）。特别推荐的稽查时间点： 入组10-20%病例； 中期报告前后； 入组完成时； 总结报告完成时。which，稽查哪些any project 任何项目注册项目； 上市后药品再评价项目。 注册项目 1、成功申报项目：准确、真实、可信的研究数据增强了药监部门对企业的信任，有利于成功申报项目。 2、节约研发成本：通过稽查降低不合格病例的发生率，可控制在10%以下； 3、便于推广销售：及早发现药品的特性，为销售推广找到亮点，或及时终止试验，避免更大的损失； 4、保护受试者权益，确保上市药品安全有效； 5、提高技术水平：对申办者和研究者培训可提高两者的技术水平。仿制药是否需要稽查？是！ 第一、药物种族差异（ethnic differences of drug），指由于种族因素的差异导致同一种药物在不同种族人群安全性、疗效、剂量和给药方案的不同。如服用普萘洛尔后的心血管反应，中国人比白人更敏感，而黑人的反应敏感性最差； 第二、中国人体质与欧美不同，安全剂量需要进一步探索； 第三、仿制药在研发过程中同样也存在试验室的药学研究阶段，比如合成工艺(制剂处方)的摸索、化学结构的确证以及质量标准的研究和稳定性研究等。当前我国的研发现状，就研制过程而言，仿制药涉及范围已接近新药的要求，仅在深度和难易程度有所区别。上市药品再评价 1、以往报道出现不良反应的药品，通过大量数据证明安全有效；2、采集有利数据为药品进医保基药提供依据； 3、已在医保基药目录内且临床应用多年，但缺乏临床试验数据，通过安全性再评价提供数据保证； 4、促进销售，使更多医生、患者了解和使用药品。 药品再评价项目稽查的好处 1、节约研发成本：通过稽查减少不合格病例的发生率，控制在10%以内；2、提升产品公信力：准确、真实、可信的研究数据提升产品公信力，为产品进医保基药提供更有说服力的证据； 3、更好的保护受试者权益，确保上市药品安全有效。 where，在哪里稽查文件和试验现场申办方和研究中心的文件夹； 研究科室或期试验室； 试验药物保存及配制处； 血样等样品的收集、处理及储藏处； 辅助检查处（生命体征采集、心电图、肺功能检查、影像科等）。what，稽查什么内容？临床试验条件1.1 临床试验单位及相关专业是否具备承担药物临床试验的资格，是否具有药物临床试验批件及伦理委员会批件。1.2 临床试验管理制度的制定与执行情况是否一致。1.3 试验人员是否从事过该项研究工作，其承担的相应工作、研究时间是否与原始记录和申报资料的记载一致。1.4 临床试验设备、仪器是否与试验项目相适应，其设备型号、性能、使用记录等是否与申报资料一致。what，稽查什么内容？ 临床试验记录2.1 知情同意书的签署 知情同意书是否由受试者或其法定代理人签署。必要时对受试者进行电话核实，以了解其是否在试验期间参加过该项临床试验，是否知情等情况。what，稽查什么内容？ 2.2 临床试验用药物的接收和使用2.2.1 试验用药物的批号是否与质量检验报告、临床试验总结报告、申报资料对应一致。2.2.2 试验用药物的接受、使用和回收是否有原始记录，发放者是否均有签名。药物的接受数量、使用数量及剩余数量之间的关系是否对应一致。2.2.3 试验用药物的用法用量及使用总量是否与受试者用药原始记录、临床试验报告对应一致。 what，稽查什么内容？2.3 临床试验数据的溯源2.3.1 病例报告表（crf）与原始资料（如：原始病历、实验室检查、影像学检查、ecg、动态心电图holter、胃镜、肠镜等检查的原始记录等）以及申报资料是否对应一致。2.3.2 原始资料中的临床检查数据是否能够溯源，必要时对临床检验部门（如临床检验科、影像室、各种检查室等）进行核查，以核实临床检查数据的真实性。what，稽查什么内容？2.3 临床试验数据的溯源 2.3.3 临床试验过程中是否对发生严重不良事件（sae）、合并用药情况进行记录，是否与临床总结报告一致。2.3.4 申报资料临床试验总结报告中完成临床试验的病例数与实际临床试验病例数应对应一致。what，稽查什么内容？2.4 药代动力学与生物等效性试验中原始图谱是 否能够溯源2.4.1 纸质图谱是否包含完整的信息，并与数据库中电子图谱一致。2.4.2 原始图谱及数据是否与临床试验总结报告对应一致。2.4.3 进样时间(或采集时间)是否与试验时间、仪器使用时间对应一致。2.4.4 图谱记录的测试样品编号是否与相应受试者血标本编号的记录对应一致。2.5 临床试验总结报告、统计报告、原始资料等是否对应一致。how，如何进行稽查？选择被稽查单位； 制定稽查计划； 通知被稽查单位； 稽查过程（开场会议、进行稽查、总结会议） 稽查结果与报告。被稽查研究中心的选择 1、组长单位； 2、受试者入选率过高或过低； 3、入组最快； 4、入组最多； 5、不正常的安全性和有效性结果； 6、第一次合作的研究中心； 7、既往有不良记录； 8、临床试验超出其专业范围； 9、同时承担过多的试验项目； 10、临床试验涉嫌违规或监查员提出应关注的。稽查报告的原则独立； 简洁易懂； 稽查报告是一份重要的qa意见； 必须高质量； 必须反应稽查的执行； 必须带来附加值。 稽查报告的要点 基本信息，包括：唯一的稽查编号和标准页眉、被稽查的项目名称、研究中心、稽查过程、被稽查的操作人员、稽查员及稽查日期、稽查报告分发对象等； 执行稽查摘要； 稽查目的、范围和方法； 相关背景信息； 发现和建议； 附件或附录，如需要； 保密协议； 稽查员签署姓名及日期。 问题的表述原则1、将问题分类，根据重要性分级； 2、问题的描述必须做到： 言简意赅； 有客观事实依据，举出违反规定的例子； 附参考的法规要求及sop； 相关纠正和/或预防措施。 3、被稽查者的回应及行为计划，包括： 计划或完成措施的说明； 相关纠正和预防措施的预期完成日期； 执行计划的责任人。问题描述指南 问题描述指南 k i s s 保持简短和简单 安全性数据的重要性对药物安全性数据的报告与评估贯穿新药临床试验的各个阶段； 不良事件是临床试验中最重要的数据之一，也是最具挑战性的； 安全性数据可以通过多种方式显示和报告： 临床观察到的不良事件，如：皮疹、高血压 实验室检验发现的不良事件，如：alt升高、血红蛋白降低 安全性数据管理现状1、安全性数据的相关质疑未得以恰当澄清； 2、研究者未及时报告及处理（严重不良事件应在24小时内处理和报告）； 3、研究者未提供准确报告； 4、研究者瞒而不报。 在进行了真实全面的临床研究后，沙利度胺分别于1998年和2006年通过了美国fda审查，应用于治疗麻风结节性红斑和多发性骨髓瘤，发挥了真正的药用价值。 因此，进行科学的临床试验质量管理，获取真实、全面的临床试验数据就显得非常重要。 sfda撤销甲磺酸培高利特（1988-2008年） 美撤市: 增加心脏瓣膜损害的风险 sfda撤销盐酸芬氟拉明（1973-2009年） - 引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应 - 用于减肥风险利弊sfda 2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂（2000-2010年）；2010年9月23日emea建议暂停文迪雅（罗格列酮片）和其复方制剂； 同日，fda发布信息，严格限制文迪雅的使用。 与液体潴留和增加心衰风险有关，目前累积的数据支持其可增加心血管风险这一结论。 2010年11月fda做出右丙氧芬撤市的决定sfda 2011年国食药监安201155号-关于将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场的通知（1957-2010年） 存在严重的心脏毒性，且过量服用可危及生命。 2011年4月，美国fda发布了一份有关药品安全性的新指南，即上市后研究和临床试验指南第505（o）（3）章的实施。 从本指南并结合相关fda法规可以看出：美国所有研究/临床试验基本都基于安全性需要，建立了完备的药物上市后研究/临床试验的法律、法规体系，对药物上市后研究/临床试验进行全过程监管。从要求的提出，到研究的进程，以致是否按时完成，都有按时点的监管措施，并有罚则，使监管落到了实处。国内临床试验现状 临床试验机构：我国临床试验机构的专业化专职化研究团队建设还滞后；设施设备建设投入不足，技术支撑不到位，不能满足临床试验需要；质量管理体系不健全，质量控制与质量保证措施落实不到位；伦理委员会的伦理审查能力不足。 cro公司：国内大部分cro公司规模较小，技术水平低，人员流动性大，培训和管理不到位，员工执行力差。少数不规范的cro公司责任感缺失，以追求低成本和短期利益为中心，使gcp流于形式。 医药企业:研发实力弱，投入不足，缺乏专业的临床试验团队，更缺少合格的质控稽查人才。有一个项目： 某试验，疗程14天，每个编号大包装有16支药物，1支/天； 发药记录：发药16支，回收2支，实际使用14支 首次用药日期：2009年11月2日 末次用药日期：2009年11月16日 基本所有受试者都是15天用药14支？！ 与研究者沟通情况 稽查员：请问，您是怎么得知受试者的首次、 末次用药日期的？ 研究者：发药的那天为首次用药日期，他实际使用了14支，那么末次用药日期就是往后推14天。 数据由推理得来，这是国内临床试验普遍存在的问题！ 一个皮肤外用药的试验，发现剩余药品药管上挤压的痕迹都在同一个位置。 一般情况是不同病人挤药膏习惯不同，有的在管口，有的在管尾，有的在中间。 可以怀疑是由同一个人挤的。crf填写出生日期为：1970年3月1日，研究病历填写年龄为42岁（知情同意书签署日期2010年4月2日） 造假现象在国内临床试验中非常普遍！ 特别是中药项目的疗前疗后症状评分，都是根据需要填写评分。有的涂改，有的换页，聪明一点的索性在预统计后一次性填写。 患者日记卡应该是最原始的数据，但是绝大部分内容都是试验完成后根据研究病历上数据补充填写，有时是同一个人笔迹。 受试者筛选入选表、 药物发放回收登记表、 受试者签认代码表等 后补的理由：有的是为了追求美观，有的是平时没时间及时记录，有的就是故意编造了。 但是，临床试验有一个评判标准： 只要是凭回忆填写的数据都属于造假！ fraud与 misconduct fraud,是故意欺骗伪造数据，misconduct则指无意识地错误，性质有本质的区别。 举例：如某试验方案中规定育龄女性首次访视需要做妊娠试验，研究者由于对方案不熟悉，没有对女患者进行妊娠测试，这种行为是misconduct。但是如果这位研究者为了试验的完整性，没有作妊娠测试却在crf表中填写“阴性”，这种行为就是fraud，属于造假。 用药后实验室检查异常，如尿常规的血尿、蛋白尿，大便常规+ob的潜血阳性，肝功的alt、ast异常升高等，一律判定为异常无临床意义，这是对受试者权益最大的侵害。 原因： 1、医生，避免被受试者过多纠缠； 2、监查员大部分是药学专业，对临床医学知识不够了解。实验室检查异常值判定 药物临床试验质量管理规范（gcp）第四十五条:监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。 方案与知情同意书的版本号、 定稿日期 ：20120606伦理委员会批准日期:20120505gcp第十条试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准分中心启动培训会 培训时间与第1例受试者入组时间 参与试验的研究者是否都参加培训药物交接问题 1、当面交付，签字？ 2、邮寄交付，邮寄单？ 3、药品破损？1、医生签名栏空白； 2、受试者和医生签名的日期填写笔迹一致，有的直接空白； 3、受试者家属代签，没有注明与受试者本人关系 、 住院病历的临时医嘱、长期医嘱 “方案豁免”protocol waiver是指：放宽入选标准而导致不符合条件的病人纳入试验；当实验室检查异常时，根据方案应停止或减少试验用药，但是研究者没有按照方案执行。 举例：糖尿病新药临床试验中，入选标准规定为糖化血红蛋白fbg 7.013.9 mmol/l，那么糖化血红蛋白为6.9可不可以入组？如果经咨询主要研究者，cro或者申办方的医学顾问，同意豁免并签字和给出理由，该受试者就被入组。这就叫“方案豁免”，属于“严重违规”事件。建议： 及早发现， 如实记录， 加强培训， 避免再次发生。 “发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须规范药物临床试验。这是科学评价创新药物、确保上市药品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，顺利实施重大专项的有力保障；是融入国际新药研发，实施国际化战略的必由之路”。 全国人大常委会副委员长桑国卫2011年底在“全国药物临床试验质量管理工作会议”上指出。 国家药品安全“十二五”规划：严格药品研制监管，完善药品研制规范，制订药品研制技术指导原则和数据管理标准，促进数据国际互认。建立健全药物非临床安全性评价实验室、药物临床试验机构监督检查体系和监管机制，探索建立分级分类监督管理制度。 在国内临床试验质量普遍堪忧的今天，独立的第三方稽查代理公司的出现具有重大意义。1、稽查公司的专业团队可弥补临床试验机构的不完善；2、稽查公司的独立性可以监督cro公司的临床试验质量；3、稽查公司的专业团队可以为医药企业提供专业的技术咨询服务。 经纬传奇成立于2008年，正直、专业、服务是我们不变的宗旨，在此我们承诺： 经纬传奇从国内第一步开始，为着提高临床试验质量，保障国人用药安全，促进医药行业健康发展不懈努力，永无止息！ 下面是赠送的中秋节演讲辞，不需要的朋友可以下载后编辑删除！谢谢中秋佳节演讲词推荐中秋,怀一颗感恩之心老师们，同学们：秋浓了，月圆了，又一个中秋要到了!本周日，农历的八月十五，我国的传统节日中秋节。中秋节，处在一年秋季的中期，所以称为“中秋”，它仅仅次于春节，是我国的第二大传统节日。中秋的月最圆，中秋的月最明，中秋的月最美，所以又被称为“团圆节”。金桂飘香，花好月圆，在这美好的节日里，人们赏月、吃月饼、走亲访友无论什么形式，都寄托着人们对生活的无限热爱和对美好生活的向往。中秋是中华瑰宝之一，有着深厚的文化底蕴。中国人特别讲究亲情，特别珍视团圆，中秋节尤为甚。中秋，是一个飘溢亲情的节日;中秋，是一个弥漫团圆的时节。这个时节，感受亲情、释放亲情、增进亲情;这个时节，盼望团圆、追求团圆、享受团圆这些，都已成为人们生活的主旋律。同学们，一定能背诵出许多关于中秋的千古佳句，比如“举头望明月，低头思故乡”、“但愿人长久，千里共婵娟”、“海上生明月，天涯共此时”这些佳句之所以能穿透历史的时空流传至今，不正是因为我们人类有着的共同信念吗。中秋最美是亲情。一家人团聚在一起，讲不完的话，叙不完的情，诉说着人们同一个心声：亲情是黑暗中的灯塔，是荒漠中的甘泉，是雨后的彩虹中秋最美是思念。月亮最美，美不过思念;月亮最高，高不过想念。中秋圆月会把我们的目光和思念传递给我们想念的人和我们牵挂的人，祝他们没有忧愁，永远幸福，没有烦恼，永远快乐! 一、活动主题：游名校、赏名花，促交流，增感情二、活动背景：又到了阳春三月，阳光明媚，微风吹拂，正是踏青春游的好时节。借春天万物复苏之际，我们全班聚集在一起，彼此多一点接触，多一点沟通，共话美好未来，与此同时，也可以缓解一下紧张的学习压力。 相信在这次春游活动中，我们也能更亲近的接触自然，感悟自然，同时吸收万物之灵气的同时感受名校的人文气息。三、活动目的：下面是赠送的励志散文欣赏，不需要的朋友下载后可以编辑删除！上面才是您需要的正文。十年前，她怀揣着美梦来到这个陌生的城市。十年后，她的梦想实现了一半，却依然无法融入这个城市。作为十年后异乡的陌生人，她将何去何从？笔记本的字迹已经模糊的看不清了，我还是会去翻来覆去的看，依然沉溺在当年那些羁绊的年华。曾经的我们是那么的无理取闹，那么的放荡不羁，那么的无法无天，那么轻易的就可以抛却所有去为了某些事情而孤注一掷。 而后来，时光荏苒，我们各自离开，然后散落天涯。如今，年年念念，我们只能靠回忆去弥补那一程一路走来落下的再也拾不起的青春之歌。从小，她就羡慕那些能够到大城市生活的同村女生。过年的时候，那些女生衣着光鲜地带着各种她从来没有见过的精致东西回村里，让她目不转睛地盯着。其中有一个女孩是她的闺蜜，她时常听这个女孩说起城市的生活，那里很繁华，到处都是高楼大厦，大家衣着体面这一切都是她无法想像的画面，但是她知道一定是一个和村子截然不同的地方。她梦想着有一天能够像这个闺蜜一样走出村子，成为一个体面的城市人。在她十八岁那年，她不顾父母的反对，依然跟随闺蜜来到了她梦想中的天堂。尽管在路途中她还在为父母要和她断绝关系的话感到难过，但是在她亲眼目睹城市的繁华之后，她决心要赚很多钱，把父母接到城市，让父母知道她的选择是正确的。可是很快，她就发现真实的情况和她想象的完全不一样。闺蜜的光鲜生活只是表面，实则也没有多少钱，依赖于一个纨绔子弟，而非一份正当的工作。而她既没有学历、又没有美貌，也不适应城市生活，闺蜜也自顾不暇，没有时间和多余的钱帮助她。这样的她，连生活下去都成问题，更别说赚大钱了。倔强的她没有因此放弃，而是更加坚定要作为一个异乡人留在这里打拼，相信自己一定可以实现梦想。一开始，她只能做清洁工、洗碗工等不需要学历的工作，住在楼梯间，一日三餐只吃一餐。周围的人对于一个年轻女孩做这类型工作都会投以异样的眼光，在发现她一口乡音的时候就立即转为理所当然的表情。自尊心强的她受不了这两种目光，在工作的时候默默地留意城市人说话的语音语调，和内容。当她做到说话的时候没有人能听出她来自乡下的时候，她开始到各家小企业应聘。虽然她应聘的岗位都是企业里最基层的职位，但是她依然到处碰壁。最后终于有一家企业愿意聘用她，但是工资只有行情的一半，而且工作又多又累。尽管如此，她还是签了合同上班了。她每天都要战战兢兢地等待同事们的叫唤，偷偷地观察别人，谦卑地请教别人关于工作上的问题。也许是她的态度良好，工作尽责，同事们都愿意在空闲的时候教她一些东西，让她受益匪浅。她一天一天地学习着、进步着，慢慢脱离了以前乡下的生活，一步一步地走进城市。1. 丰富同学们的校园生活，陶冶情操。2. 领略优美自然风光，促进全班同学的交流，营造和谐融洽的集体氛围。 3. 为全体同学营造一种轻松自由的气氛，又可以加强同学们的团队意识。 4. 有效的利用活动的过程及其形式，让大家感受到我们班级的发展和进步。四、活动时间：xx年3月27日星期四五、活动参与对象：房产q1141全体及“家属”六、活动地点：武汉市华中农业大学校内七、活动流程策划：1、27日8点在校训时集合，乘车2、9点前往华农油菜基地、果园，赏花摄影3、10点30，回农家乐开始做饭，进行“我是厨王”大比拼4、1点30，收拾食品残物，开始集体活动5、4点，乘车返校八、职能分工及责任定岗1、调研组：负责前期的选址、策划的撰写、实地考察、交通工具的联系和检验组长：金雄成员：吴开慧2、安全保卫组：负责登记参加春游的人数，乘车前的人数的登记，集体活动时同学的请假的审批，安全知识的培训与教育，午餐制作的人员分组组长：徐杨超成员：王冲3、食材采购组：根据春游的人数和预算费用合理购买食材组长：胡晴莹成员：何晓艺4、活动组织组：在车上、赏花期间、主要是做饭完后的集体活动期间的活动的组织组长：武男成员：冯薏林5、厨艺大赛组织组：负责指导各个小组的午餐的准备，最后负责从五个小组里推荐的里面选出“厨王”（厨王春游费用全免）组长：朱忠达成员：严露6、财务组：负责财务的报账及最后的费用的收取，做好最后的决算向全班报告组长：杨雨7、督导组：负责检查各组的任务的完成及协调各小组的任务分工组长：叶青青【注】以上只是大致的责任定岗，组长负主责，各小组要相互配合，相互帮助发挥你们的聪明才智去认真完成任务九、注意事项1、分组要尽量把做事积极的与不太积极的搭配，每组里都要有学生干部，学生干部要起带头作用2、食材的购买不要太复杂了，先前想出菜谱，然后组织大家学习下烹饪知识，注意食材购买的质和量3、注意提醒大家手机充足电，随时保持通讯畅通，有相机的同学带上相机，组织大家多拍几张全家福4、游戏最好要能吸引全部人参加，让同学们能增加了解，班委们能更好的了解同学们的动态，增进感情各组应在规定时间前把活动准备情况向督导组报告，出现紧急情况要第一时报告。督导组也可以及时把活动的准备情况在班委群公布，实时互动。中秋最美是感恩!无须多言，给父母一个微笑，给亲友一个问候，递上一杯清茶，送上一口月饼，这是我们给予父母最好的回报。感谢父母给予的生命，感谢父母给予的培养老师们，同学们，这个中秋，我们要用一颗感恩的心来度过!心怀感恩!感恩一切造就我们的人，感恩一切帮助我们成长的人!心怀感恩，我们才懂得尊敬师长，才懂得关心帮助他人，才懂得勤奋学习、珍爱自己，才会拥有快乐，拥有幸福!鹰之歌高尔基（俄罗斯） 时间:2011-12-26 作者: 高尔基蛇，高高地爬到山里去，躺在潮湿的山谷里，盘成一圈，望着海。 太陽高高的在天空中照耀着，群山向天空中喷出热气，波浪在下面冲击着石头。沿着山谷，在黑暗中、在飞沫里，山泉轰隆隆地冲击着石头，迎着大海奔腾而去。雪白的、激烈的山泉，完全浸在泡沫里，它切开山岭，怒吼着倒入海去。 忽然，在蛇所呆的那个山谷里，天空中坠下一只胸膛受伤、羽毛上染着血迹的鹰。他短促地叫了一声，坠在地上，怀着无可奈何的愤怒，胸膛撞在坚硬的石头上。 蛇吓了一大跳，敏捷地爬开。但是，马上看出这鸟儿的生命只能维持两、三分钟了。他爬到那受伤的鸟儿跟前，面对着他轻声地说： 怎么啦，你要死了么？ 是的，要死了。鹰深深地叹了一口气回答说。 啊，我美好的生活过了，我懂得什么是幸福。我英勇地战斗过了，我见过天！哦，你是不会那么近的看到天的。唉，你这可怜虫。 那有什么了不起。天么？空空洞洞的，我怎么能在天上爬呢？我在这里很好，又温暖、又滋润。蛇对那自由的鸟儿这样回答。他听了那鸟儿的胡言乱语，心中暗暗好笑。而且，蛇还这样想： 哼，飞也好、爬也好，结果还不是一样，大家都要埋入黄土，都要化为灰尘的？ 但是，那勇敢的鹰忽然抖擞精神，微微的挺起身来，向山谷里看了一眼。水穿过灰色的石头滴下来，阴暗的山谷里气闷不堪，散发这腐臭的气味。鹰使出全身精力，悲哀而痛苦地喊叫起来： 啊，要是能够再飞到天上去一次，那该多好呀！我要把敌人紧压在胸膛的伤口上，让我的血呛死他。哦，战斗是多么幸福啊！ 但是，蛇却想到：天上的生活吗，哦，大概的确是很愉快的吧。要不然为什么他要呻吟呢？ 他给那自由的鸟儿出了个主意。 哎，那么，你挪到山谷边，跳下去。也许翅膀会把你托起来，你就可以在你的世界里再活一些时候啦。 鹰颤抖了一下，高傲地叫了一声，顺着石头上的黏液滑到悬崖边上。到了边上，他伸开翅膀，胸中吸足了气，眼睛里闪着光辉，向下面滚去。他像石头似的顺着山崖滑下去，迅速地下坠。啊，翅膀折断，羽毛也掉下了。山泉的波浪把他卷入，泡沫里映着血，冲到海里去。海浪发出悲伤的吼声撞击着石头，那鸟儿连尸体都看不见了。 蛇躺在山谷里，对于那鸟儿的死亡，对于那向往天空的热情，想了很久。他注视着那令人看了总要产生幸福的幻想的远方：那死去的鹰，他在这没有底、没有边的天上，究竟看见了什么呢？象他这样，为什么在临死的时候，要为了热爱飞到天空中去而心里苦恼呢？嗨，我只要飞到天空中去一次，不久就可以把这一切看清楚了。说了就做。他盘成一圈儿，向天空中跳去，象一条窄长的带子似的，在太陽光下闪耀了一下。 天生要爬的是飞不起来的，这他忘记了。结果掉在石头上，嗯，不过没有摔死。他哈哈大笑起来： 哈哈，你们瞧哇，飞到天空中去有什么好呀？好就好在掉下来了吗？嘿嘿，可笑的鸟儿呀，他们不懂得地上的好处，呆在地上就发愁，拼命想飞到天空中去，到炎热的天空中去追求生活。天上不过空空洞洞，那里光明倒是很光明的。但是没有吃的东西，没有支持活的东西的立脚点。嗨，为什么要高傲呢？为什么埋怨呢？为什么要拿高傲来掩饰自己的狂热的愿望呢？自己不能生活下去，为什么要埋怨呢？哼，可笑的鸟儿呀。不过，现在我再也不会受他们的骗了，我什么都懂得了，我见过了天。我已经飞到天空中去过，而且把天空打量了一下，认识到了掉下来的滋味儿。但是没有摔死，自信心倒是更强了。哦，让那些不喜欢地上的，靠欺骗去生活吧。我是懂得真理的，他们的口号，我不会相信了。我是大地的造物，我还是靠大地生活吧。于是，他就在石头上自豪地盘成一团。 海还在灿烂的光辉中闪耀，浪涛威严地冲击着海岸。在浪涛的吼声中，轰隆隆地响着颂赞那高傲的鸟儿的歌声。山岩被浪涛冲击得发抖，天空被那威严得歌声震撼得战栗了。 我们歌颂勇士们的狂热的精神。勇士们的狂热的精神，就是生活的真理。啊，勇敢的鹰，在和敌人的战斗中，你流尽了血。但是，将来总有一天，你那一点一滴的热血将像火花似的，在黑暗的生活中发光。许多勇敢的心，将被自由、光明的狂热的渴望燃烧起来。你就死去吧。但是，在精神刚强的勇士们的歌曲里，你将是生动的模范，是追求自由、光明的号召。 我们歌颂勇士们的狂热的精神！伟大的渴望尼采 （德国） 时间:2011-12-25 作者: 尼采 分享到： qq空间 新浪微博 腾讯微博 人人网 百度搜藏 百度空间 豆瓣网 复制2 哦，我的灵魂哟，我已教你说“今天”“有一次”“先前”，也教你在一切“这”和“那”和“彼”之上跳舞着你自己的节奏。 哦，我的灵魂哟，我在一切僻静的角落救你出来，我刷去了你身上的尘土，和蜘蛛，和黄昏的暗影。 哦，我的灵魂哟，我洗却了你的琐屑的耻辱和鄙陋的道德，我劝你赤裸昂立于太陽之前。 我以名为“心”的暴风雨猛吹在你的汹涌的海上；我吹散了大海上的一切云雾；我甚至于绞杀了名为罪恶的绞杀者。 哦，我的灵魂哟，我给你这权利如同暴风雨一样地说着“否”，如同澄清的苍天一样的说着“是”：现在你如同光一样的宁静，站立，并迎着否定的暴风雨走去。 哦，我的灵魂哟，你恢复了你在创造与非创造以上之自由；并且谁如同你一样知道了未来的贪欲？ 哦，我的灵魂哟，我教你侮蔑