EGFRTKI相关皮肤毒性反应的研究现状及最新进展.docx

egfr-tki相关皮肤毒性反应的研究现状及最新进展谢晓冬郭放沈阳军区总医院全军肿瘤诊治中心肿瘤科摘要： 目的： 近年来， 随着肿瘤基因分子分型领域的研究进展，分子靶向治疗已成为未来肿瘤诊治的风 向标。 2004年以来， 随着egfr-tki药物（ 吉非替尼、 厄洛替尼、 埃克替尼等） 的相继问世，非小细胞 肺癌的诊治疗效获得明显提升。但皮肤毒性作为egfr-tki类药物最常见的不良反应，发病率达6080， 可影响患者的诊治疗效和生活质量，严重者导致药物减量或中止治疗。 本研究主要对egfr-tki相关皮 肤毒性反应的研究现状和全球诊治最新进展进行较全面的汇总，其中包括发病机制、评估标准和治疗原 则，供临床医师参考。方法： 本研究采用回顾性分析方法，系统分析了egfr-tki相关皮肤毒性反应的研究现状和全球诊治最 新进展， 主要从发病机制、评估标准和治疗原则三个方面进行系统阐述。结果： 目前对于egfr-tki相关皮肤毒性反应的发病机制尚不明确，但多种学说已从不同角度对发病机 理进行了详细描述，现亟待开展临床转化性研究来验证各种学说的真实性和可靠性。 对于egfr-tki相 关皮肤毒性反应的评估标准至今仍是学术界的讨论热点，美国纽约纪念史隆凯特林癌症中心(wemorial sloan-kettering cancer center， ny， usa)牵头成立全球知名的mascc(multinationalassociation for supportive carein cancer)皮肤毒性管理协作组， 该小组于 2011年制定了egfr-tki相关皮肤 毒性反应的诊疗 规范， 该标准以nci-ctcae 4.0为基础， 融合meddra医学术语及分类，特别关注与患 者健康相关的生活质量（health-relatedquality-of-life，hqol）、日常活动度(activitiesofdaily life， adl)和患 者自诉的预后情况(patient reportedoutcomes， pros)， 同时需严格遵守fda规定 进行皮肤毒性描述和随访， 是目前可应用于临床的最佳评估标准。在egfr-tki相关皮肤毒性反应的治 疗方面， 经过近10年的不断摸索已取得一定进展，欧洲、美国和中国学者在皮疹的治疗领域均进行了 不懈努力，特别是我国应用中西医联合治疗手段取得了令人惊喜的成果。结论： 人们对egfr-tki相关皮肤毒性反应的关注角度正悄然发生改变， 从起初的疗效评价标准未给予 治疗到目前重视患者的生活质量给予系统治疗，体现了人们对肿瘤患者的治疗逐渐转向“以患者为中心， 以医生为辅助，以靶向治疗为利器” 的个体化、人文化治疗理念。关键词：nsclc；egfr-tki；靶向治疗;皮疹第八届全国癌症康复与姑息医学大会论文汇编德国中心经统计发现：厄洛替尼治疗相关性皮疹的发生率为68，且为轻中度，随着皮疹严重程度的增 加，患者os明显获益，提示皮疹可能是egfr-tki的疗效预测因素。2010年日本研究者针对egfr野生 型患者进行了0705号试验，发现egfr野生型患者，应用厄洛替尼仍然有效，但皮疹发生率高达96， 提示皮疹可能是影响患者qol的主要因素。此外，既往研究还显示：无论egfr状态如何，皮疹是评价 egfr-tkis疗效的一个替代标志物。虽然随着人们对皮疹的关注程度不断增加，皮肤毒性与疗效的关系 逐渐清晰，其可作为疗效预测和预后因子的证据不断充实。但各种类型皮肤是否均具有相似的疗效特 点?性别、种族等因素在皮肤毒性和疗效之间又产生了哪些影响?等众多阿题亟待解决。本文主要对egfr-tki相关皮肤毒性的发病机制、评估标准和治疗手段进行详细阐述，供广大临床医师参考。一egflt-tki相关皮肤毒性反应的发病机制 egfrtki不良反应最主要是皮肤毒性(约占5085)，常见为面部和躯干部的丘疹脓疱性皮疹、皮肤干燥发痒、甲周炎伴或不伴畸形、脱发、睫毛和面部毛发增生，详见表1。虽很少危及生命，可严重 影响qol，甚至中止治疗，发病机制尚不清，多种学说对皮疹的产生进行了探讨。 表1egfrtki常见皮肤毒性的临床表现人体表皮主要分为上皮层、真皮层和皮下组织，而egfr主要集中分布在上皮层和真皮层之间的基 底和基底上层。mascc组长lacouture m教授等认为egfr-tki相关皮肤毒性反应的发病过程，首先在 egfrtki治疗前，基底层和基底上层egfr磷酸化，丝裂原活化蛋白激酶(mapk)、ki-67、周期蛋白依 赖性激酶抑制剂(p27)、角蛋白1(krtl)和信号转导与转录激活子一3(stat3)等正常表达，在接受治 疗后表皮细胞中磷酸化egfr被废除，mapk表达下降，使egfr调控的角质细胞生长和分化不成熟，p27、 krtl和stat3上调。随后炎症细胞化学诱导物cxcls和ccls在白细胞的参与下释放各种酶，引起组 织坏死和细胞凋亡，最终导致角质细胞凋亡，血管膨胀。最终出现表皮层厚度下降，薄角质层缺乏原有 的坚韧特点，提示分化异常。美国emma教授等研究发现egfr-tki相关性皮疹的病理演变过程具有一定 特异性，且与痤疮和egfrtki引起的非皮疹样改变存在一定差异。痤疮早期表现为脂肪增生，脂类释 放入毛囊，随后粉刺形成，痤疮病毒进行性生长，导致滤泡壁破裂，滤泡内容物释放，粉刺增长迅速， 最终嗜中性粒细胞介入引起炎症。而egfr-tki引起的菲皮疹样改变病理变现为早期损坏皮脂腺和滤泡 上皮，进而因发育不全导致毛囊皮脂腺收缩，滤泡管内现多种毛球，随后引起毛发生长周期失常，角质 层上皮分化变异。对于egfrtki相关性皮疹与前两者的病理演变过程存在一定差异，首先早期表现为161第八届全国癌症康复与姑息医学大会论文汇编损坏皮脂腺和滤泡上皮，随后释放炎症介导的细胞因子，进而导致dc、t-cell、巨噬细胞涌入，最终使 潜在的病毒增殖引起结构异常改变。从临床表现上来看，皮疹的发展进程主要分为四个阶段：治疗后第 01周，患者皮肤可出现红斑及水肿伴感觉障碍；第1-3周，出现丘疹脓疱样皮疹，局部破溃，可出现 剧烈瘙痒，部分患者耐受性较差，严重者需药物减量或终止治疗。治疗后第35周，局部皮疹开始出现 结痂，瘙痒和皮肤破溃症状略减轻，第58周出现局部红斑，导致毛细血管扩张症。美国roman教授等 在2012美国临床肿瘤学年会(asco)上针对皮疹出现的时间窗进行了一项研究报道，研究发现大多数 患者继发于厄洛替尼的皮疹在2周内出现，峰值在3-5周，随后逐渐减退，如非必须，不应减量。出疹 时间达10周的患者，os较好，这提示我们治疗时间窗将在egfrtki相关性皮疹的治疗中占有重要作用， 有关egfrtki相关皮肤毒性反应的发病机制更加深入的研究值得人们关注。二egfr-tki相关皮疹的评估 目前，在国内外临床试验中普遍应用美国国立癌症研究所常见毒性反应标准(ncictcae 30版)对不良事件进行评估，但由于egfrtki相关性皮疹具有一定特异性，它与普通皮疹、痤疮等在临床表 现和病理学改变等方面存在一定差异，因此现有的nci-ctcae 3o版是否适合于egfr-tki治疗相关皮 疹的评估仍存在争议。2011年美国纽约纪念史隆凯特林癌症中心(memorial sloankettering cancer center，ny，usa)牵头成立全球知名的mascc(multinational association for supportive care in cancer)皮肤毒性管理协作组，协作组是一个国际多中心合作组织，由癌症姑息治疗与皮肤病学专家 mario教授担任组长，成员来自全球7个国家，共11位不同领域的专家组成，包括皮肤病学专家、肿瘤 姑息治疗专家，药理毒理学专家和生活质量评估专家等。mascc协作组的口号为：“当接受分子靶向治疗 时，请关注你的皮肤、毛发和指甲。”mascc协作组收集大量临床资料，在201 1年制定了egfr-tki相关 皮肤毒性反应的诊疗规范。该诊疗规范认为单纯应用nci-ctcae 30版并不适合egfrtki相关皮疹的 评估，推荐以ncictcae 40为基础，融合meddra医学术语及分类，特别关注与患者健康相关的生活 质量(healthrelated qualityoflife，hqol)、日常活动度(activities of daily life， adl)和患者叙述的预后(patient reported outcomes，pros)，同时需严格遵守fda规定进行皮肤毒性描述 和随访。ncictcae 40由美国卫生和公众服务部于2009年4月发布，对于皮疹的评估较ncictcae 30 版本进行了部分更改，具体请参见表2表2ncictcae 4oegfr-tki相关皮疹分级此外，mascc协作组强调治疗理念的更新，我国针对egfr-tki相关皮疹处理的理念较落后，目前面162第八届全国癌症康复与姑息医学大会论文汇编临的形式比较严峻。基层医师因知识更新和接触患者有限，多数仅依靠个人主观臆断对患者进行对症处 理，上级医院医师可能参照一些治疗指南或上网查阅相关进展，但最终处理方式和疗效仍与国外有较大 差距。目前急需参照iascc协作组模式，开展多学科协作诊疗(mdt)，同时发挥中药医优势，开展中西 医结合治疗的转化性研究可能将是未来的发展趋势。二egfr-tki相关皮疹的治疗 欧洲专家对egfrtki相关皮疹的治疗共识推荐采取mdt模式，这样可以使皮肤毒性降低至最小，有效限制严重症状的发病率，提高患者的依从性，避免改变治疗方案(放疗或egfr-tki药物治疗)并 获得最佳预后。具体治疗方案首先对皮疹进行详细分级，分级标准改编自ncictcae 30，具体处理措 施参见表3。表3欧洲专家对egfr-tki相关皮疹的诊疗共识皮损和症状丘疹、脓疱、无2a度：丘疹覆盖3a度：丘疹覆盖广泛皮疹，症状症状的红斑面50bsa，严重需紧急治 2b度：丘疹伴脓3b度：丘疹伴脓疗。 疱覆盖面 50bsa，中等症5096bsa，症状严状，日常活动不重，可干扰日常受限活动egfr-tki剂量否否首次：延期(立刻终止治疗修正21天)使用，直至皮损改善且 2度，如改善维 持原剂量，如未 改善中止治疗。 第二次：延期( 21天)使用，直 至皮损改善且 2度，如改善适 当降低剂量，如 未改善中止治 疗。 第三次：延期( 21天)使用，直至皮损改善且 2度，如改善再 次降低剂量，如163-第八届全国癌症康复与姑息医学大会论文汇编未改善中止治疗。局部治疗否抗生素：克林霉抗生素：克林霉抗生素：克林霉素、红霉素、甲素、红霉素、甲 素、红霉素、甲 硝唑，2次日，硝唑，2次日，硝唑，2次日， 直至皮损修复至直至皮损修复至 直至皮损修复至 1度(避免过氧1度(避免过氧 1度(避免过氧 化苯甲酰产品)，化苯甲酰产品)，化苯甲酰产品)， 头皮损伤可用头皮损伤可用头皮损伤可用 296红霉素洗液 2红霉素洗液2红霉素洗液系统治疗否2a度(广泛丘抗生素治疗，米类维生素w：异疹)：否诺环素loomg，l维甲酸03 2b(广泛脓疱)：次日，强力霉素05 mgkg； 抗生素治疗，米loomg，1次日，皮质类固醇：甲 诺环素loomg，1连用4周以上。强龙地塞米松；次日，强力霉素皮质类固醇：甲抗组胺治疗； loomg，1次日，强龙04 mgkg，抗生素：阿莫西 连用4周以上。强的松05林克拉维酸，庆mgkg，连用10大霉素； 天。静脉补液；重症患者：住院治疗。 类维生素w：异 维甲酸0305 mgkg； 皮质类固醇：甲 强龙地塞米松： 抗组胺治疗； 抗生素：阿莫西 林克拉维酸，庆 大霉素； 静脉补液。干预措施常规宣教和预防 性措施美国专家对egfr-tki相关皮疹的治疗共识与欧洲基本类似，但在某些细节上做了少许修正，特别是强调患者的自身感觉，体现以患者为中心，医生辅助患者治疗的特色。具体细节详见表4164第八届全国癌症康复与姑息医学大会论文汇编表4美国专家对egfr-tki相关皮疹的诊疗共识近年来，我国专家学者也在该领域进行了深入探索。北京中医药大学东直门医院姜苗博士开展应用 民间中医秘方“疮疡三两三”治疗egfr-tki相关皮疹的临床研究，“疮疡三两三”药物组成为生黄芪 30 g，金银花30 g，当归30 g，生甘草to g，川蜈蚣1条)，水煎服，每日1剂，分早晚2次温服。结 果发现对于接受egfr-tki治疗出现重度皮疹的患者，9例(910)有效，提示发挥中西医结合便捷效廉 的治疗优势，重视对民间验方的发掘与研究，采用综合治疗手段，在减毒增效的前提下研发新的有效药 物，从而更好地发挥靶向药物的治疗作用，提高患者的生活质量。广州中医药大学附属一院林丽珠教授 应用荆防四物汤联合皮肤外洗方加减治疗egfr-tki相关皮疹，结果发现：治疗组17例，痊愈o例，好 转15例，无效2例，总有效率8824。治疗后主观症状显著改善；发疹密度下降，尤其是脓疱样皮疹 出现减少；风热型、胃热型比其它证型疗效更佳；半