低蛋白饮食在慢性肾脏病患者中的应用.doc

低蛋白饮食在慢性肾脏病患者中的应用临床药物治疗杂志2011年7月第9卷第4期clinicalmedicationjournal,july2011,v01.9,no.4?临床研究?低蛋白饮食在慢性肾脏病患者中的应用【作者】姜娜姚强钱家麒1上海交通大学医学院附属仁济医院.肾脏科,上海市腹膜透析研究中心(上海200001)2百特中国肾科医学部(上海200031)【摘要】慢性肾病(chronickidneydisease,ckd)患者的一体化治疗中,饮食干预不容忽视.本文对低蛋白饮食在ckd45期患者中的应用进行系统回顾,侧重分析了低蛋白饮食在透析患者中应用的最新研究,发现降低饮食蛋白摄入量(dietaryproteinintake,dpi)对保护患者残.肾功能,改善患者预后有益,有助于降低尿蛋白,减轻患者尿毒症症状,如高磷血症,血脂异常,高血压,代谢性酸中毒等.目前的研究表明低蛋白饮食在透析人群中应用是安全的.该研究领域尚需更多大规模前瞻性研究.【关键词】慢性肾病:低蛋白饮食;透析【中图分类号】r459.3;r692【文献标志码】a【文章编号】16723384(2011)一04001005慢性肾病(chronickidneydisease,ckd)患者的治疗中,饮食控制的作用不容忽视.多年来针对透析前ckd患者的研究发现,降低饮食蛋白摄入量(dietaryproteinintake,dpi)可以保护患者残肾功能,减轻尿毒症症状(如氮质血症,代谢性酸中毒,胰岛素抵抗,钙磷代谢紊乱等),降低尿蛋白等,推迟患者进入透析的时间.然而,低蛋白饮食所带来的关于营养不良的顾虑,使其在ckd尤其透析患者中的应用受到限制.1低蛋白饮食与肾功能及患者预后大鼠实验研究证实,低蛋白饮食有益于减慢残肾功能的丢失.饮食蛋白质摄入量增加显着升高大鼠受损肾的肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate,gfr),加重微量白蛋白尿,进而引起肾小球硬化,而降低蛋白质摄入可避免如上作用.其次,肾小球蛋白质转运促进氧化应激的发生,低蛋白饮食通过减少肾小球对氧的需求,降低丙二醛产物浓度从而减轻由尿蛋白转运导致的氧化应激.同时,低蛋白饮食可以降低转化生长因子b,纤溶酶原激活物抑制药1等促纤维化因子的浓度,从而减轻肾损伤.目前,对于低蛋白饮食是否有益于保护ckd.10?患者的残肾功能,各临床研究的结论不一.最为着名的为美国mdrd(themodificationofdietinre-naldisease)研究.该研究分为两部分,第二部分入选了2255例ckd45期的患者估算的肾小球滤过率(egfr)1324ml?min?1.73m并随机分至低蛋白饮食组(dp10.58g?kg?d)或极低蛋白饮食(dp10.28g?kglod)补充0【-酮酸组,经过1845个月的饮食干预,极低蛋白饮食组患者egfr的下降速率与低蛋白饮食组相比无显着区别.然而,由于mdrd研究中患者实际饮食蛋白摄入量与处方值有差异,后期根据该研究患者实际饮食蛋白质摄入量的数据再分析,发现饮食蛋白摄人量较低的患者残肾功能丢失的速度较为缓慢.最近,mdrd研究组对患者19932000年的长期随访数据进行了分析,终点事件肾衰竭(开始透析或肾移植)的发生率低蛋白饮食或极低蛋白饮食组无显着性差异,而极低蛋白饮食组患者的全因死亡率较低蛋白饮食组高.对此,研究者认为,主要的原因在于0.28g?kg?d的蛋白摄入量有可能过低,有导致患者蛋白质一能量营养不良的风险,而后者是影响晚期ckd患者生存率的重要危险因素之一.临床药物治疗杂志2011年7月第9卷第4期clinicalmedicationjournal,july2011,vo1.9,no.4另外,该研究缺乏患者完成mdrd研究后dpi以及营养指标的数据,这影响了结果的分析.2009年意大利的一项前瞻对照研究入选了423例ckd45期的患者并进行了32个月的随访,患者被随机分至中等蛋白饮食组(dp10.80g?kg?d)或低蛋白饮食组(dp10.55g?kg?d).两组患者的实际蛋白摄入量均较目标值更高,且较为接近(中等蛋白组0.900.06g?kg一?d,低蛋白组0.730.04g?kg?d,p<0.05),结果发现两组患者的残肾功能下降速度无显着性差异,以透析为终点事件的发生率以及全因死亡率亦无显着性差异.研究者认为,由于目前慢性肾脏病是整体治疗,两组患者均服用多种对保护肾功能有益的药物,这可能与降低蛋白摄人的肾保护作用相重叠,使得两组患者间残肾功能下降速度无差异.透析患者的研究中,2007年一项对112例老年ckd5期(gfr57ml?min)患者的多中心随机对照的临床研究结果发现,相比直接透析的患者,接受极低蛋白饮食(dp10.3g?kg?d并补充仪一酮酸,氨基酸及维生素的治疗方案的患者1年后生存率更高,住院风险更低,提示降低饮食蛋白摄人可安全有效地延缓患者透析开始的时间.一项同时入选了血透和腹透患者的横断面研究发现,饮食蛋白摄人高的患者需要更高的透析剂量,而摄人低的患者则相反,研究者同时发现,患者血尿素氮水平与蛋白摄人量正相关,这可以部分解释透析剂量为何与蛋白摄入量相关.2008年台湾的学者报道了1例因透析中反复出现低血压而被迫退出血透的患者,在给予低蛋白饮食并补充一酮酸,同时药物对症治疗后,该患者成功生存了16个月.研究者认为,对那些无法继续透析的尿毒症患者,降低饮食蛋白摄人量可以适当延长患者的生存期.上海仁济医院针对低蛋白饮食在腹透患者中的应用开展了一项前瞻性随机对照研究.发现低蛋白饮食(dp10.60.8g?kg?d)并补充一酮酸的患者组egfr和24h尿量值在1年的随访期中保持稳定,而高蛋白饮食(dpi1.01.2g?kg?d)患者组上述指标在随访的第4个月开始出现显着而持续的下降,提示降低饮食蛋白摄入量加仅一酮酸对保护腹透患者的残肾功能可能有益.由于该研究单纯低蛋白饮食组患者的dpi略高于研究要求,因而尚不能说明是低蛋白饮食或是ol一酮酸的残肾功能保护作用.2低蛋白饮食与蛋白尿,腹透液蛋白质丢失蛋白尿是ckd患者常见的临床表现,尿蛋白水平是ckd原发病诊断,治疗以及预后的重要参考指标.walser等对14项研究中202例肾病综合征患者的资料进行了总结,发现降低饮食蛋白质摄入可以使患者尿蛋白水平下降20%37%,平均下降27%.由于在ckd4期以上的患者中,研究者更为关注的是患者肾功能以及尿毒症症状变化,故关于低蛋白饮食与蛋白尿的关系的研究甚少.前述2009年意大利的研究中,中等蛋白饮食或低蛋白饮食两组ckd45期的非透析患者在随访过程中尿蛋白水平无显着性差异,这可能与两组患者dpi较为接近有关.上海仁济医院对腹透患者的研究中,接受dp10.60.8g?kg?d并补充一酮酸的患者组在1年的随访期尿蛋白水平出现了显着的下降,而接受dpi1.01.2g?kg.?d的患者组尿蛋白水平无显着变化,提示降低饮食蛋白量或许有助于减轻腹透患者蛋白尿.既往研究发现,腹透液蛋白质的漏出与蛋白尿的产生均可能与全身内皮功能紊乱有关.由于腹透液蛋白丢失在腹透患者低蛋白血症的发生发展中起着重要作用,且腹透液总蛋白丢失,白蛋白丢失为影响患者心血管事件发生的危险因素,因此人们关心的是降低饮食蛋白摄入是否还可能降低腹透液蛋白质丢失.新近研究发现腹透患者饮食蛋白摄入量与腹膜转运特性成正相关,而后者为影响腹透液蛋白丢失的重要影响因子.至于两者的直接相互影响证据,目前尚不明确.3低蛋白饮食与高磷血症ckd患者中高磷血症十分常见,其不仅仅与临床药物治疗杂志2011年7月第9卷第4期clinicalmedicationjournal,july2011,vo1.9,no.4继发性甲状旁腺功能亢进以及慢性肾脏病一矿物质和骨代谢异常(ckd.mbd)相关,也是引发心血管事件的常见危险因素.由于饮食磷摄入与蛋白质摄入几近直线相关,高饮食蛋白摄人预示高磷摄人,这是造成ckd患者磷负荷大的重要原因.前述意大利的研究中,较之中等蛋白饮食,低蛋白饮食虽没有直接降低ckd45期患者血磷的作用,但是其显着降低了患者磷结合药的使用剂量.透析不能完全纠正高磷血症,虽然普遍认为腹透对改善高血磷的效果比血透佳,研究表明约30%的腹透患者血磷值偏高.研究发现,在11.3g?kg?d的饮食蛋白摄入量下,即使加大透析剂量,足量使用磷拮抗药,患者仍难避免高磷血症.因此降低饮食蛋白摄人可能通过减少磷摄入改善高磷血症.前述仁济医院对腹透患者的研究中,10d短期研究部分中患者血磷水平与其dpi成正相关(p<0.01),1年长期研究部分中低蛋白饮食(dp10.60.8g?kg?d)并补充0【-酮酸组的患者血磷保持稳定,而其余两组患者血磷值上升,提示降低蛋白摄入量有利于高血磷的控制.上海华山医院报道了40例持续血透患者,并随机分至低蛋白饮食(dp10.60.8g?kg?d,每日磷摄入500mg)并补充ot一酮酸组或正常蛋白饮食组,两组患者先随访8周,之后低蛋白饮食组患者进入正常蛋白饮食组再随访8周.研究发现,第一次8周饮食干预后,低蛋白饮食并补充仅-酮酸组患者的血磷浓度,钙磷乘积均较基线值以及对照组低,提示降低饮食蛋白摄入有益于改善血透患者的高磷血症.同样,2010年的一项针对血透患者的研究进一步证实,降低饮食蛋白质摄入的同时,降低了磷的摄入,进而使得患者血磷值下降.4低蛋白饮食的其他益处ckd患者的常见尿毒症症状之一为代谢性酸中毒,而动物源性蛋白质为体内酸性物质的主要来源.一项对10例ckd5期患者的研究结果显示,经过1年的极低蛋白饮食(dp10.3g?kg?d)并.12?补充一酮酸的治疗后,患者血碳酸根浓度均值从24.2mmol?l上升至26.5mmol?ll23.而chauveau等对7000例持续血透患者研究后发现,饮食蛋白摄入量高的患者透前血中碳酸根浓度更低,患者饮食蛋白中氮的水平与透前血中碳酸根浓度成负相关此外,ckd患者的葡萄糖代谢也存在异常,既往研究发现,降低饮食蛋白摄入量可以显着改善ckd患者胰岛素敏感性,患者在接受3个月的低蛋白饮食后,空腹血糖,胰岛素浓度,每日所需胰岛素剂量以及血内源性葡萄糖代谢产物浓度均出现显着下降.低蛋白饮食主要限制动物源性食物的摄入,故饱和脂肪酸摄入量可以同时得到控制.既往研究提示,低蛋白饮食能改善ckd患者的血脂紊乱,研究者认为,这可能亦与患者蛋白尿水平下降有关.降低蛋白摄入量有利于ckd患者高血压的控制.2007年bellizzi等对ckd45期患者的研究中,患者在接受dp10.35g?kg?d并补充0【一酮酸或必需氨基酸后,血压平均值从14319/844-10mmhg下降至1284-16/784-7mmhg,研究者认为,这可能与患者饮食控制后钠摄入减少有关,因为在该研究中,蛋白摄入量每下降30%,饮食钠摄人量对应下降28%.由于肾脏对氨基酸排泄能力的下降,蛋白质摄人不足以及尿毒症毒素蓄积引起非必需氨基酸转化受限等因素影响,ckd患者血浆必需氨基酸浓度下降,非必需氨基酸浓度上升,必需/非必需氨基酸浓度比值下降.william等的研究发现补充必需氨基酸以及一酮酸制剂的低蛋白饮食对改善透析前ckd患者的血浆氨基酸谱有益.腹透患者的研究中,ot-酮酸配伍的低蛋白饮食方案可以使患者血浆非必需氨基酸浓度下降,必需/tp必需氨基酸浓度比值显着上升,这可能有益于患者的营养状态以及长期预后.5低蛋白饮食应用的安全性mdrd研究中低蛋白饮食组和极低蛋白饮食并临床药物治疗杂志2011年7月第9卷第4期clinicalmedicationjournal,july2011,vo1.9,no.4补充d一酮酸及氨基酸组患者在随访过程中,血浆白蛋白水平出现上升,而其他营养指标(血清转铁蛋白浓度,体重,体脂比等)均出现了细微但有统计学意义的下降.然而,该研究中,两组患者饮食热量摄人值均较低(分别为22.54.8kcal?kg一?d和22.7-4-4.9kcal?kg?d),这可能是造成患者上述营养指标下降的主要原因.后期多项前瞻性研究发现,适度降低饮食蛋白摄人量并给予足量的能量摄人并不会引起ckd45期患者营养不良的发生,机制可能在于低蛋白饮食可以刺激蛋白质的合成而抑制蛋白质分解,提高氨基酸的利用度.透析患者尤其是腹透患者的蛋白质代谢较透析前ckd患者更复杂,透析过程中存在一定量的蛋白质丢失,降低饮食蛋白摄入量是否会导致患者发生营养不良,目前的研究结果尚不一致.rao等对15例血透患者进行前瞻交叉试验后发现,当饮食蛋白摄入量在0.6g?kg?d时,患者出现负氮平衡.而2010年的两项血透患者的研究提示,dp10.60.8g?kg?d并补充一酮酸的方案或dpi3040g?d均不会导致血透患者营养不良的发生.然而,这些研究样本量均较小,且随访时间较短.腹透患者方面,早在1993年,bergstrom等对12例腹透患者研究后发现,dpi与患者氮平衡成正相关,该研究中dpi在0.60.7g?kg?d的患者能保持正氮平衡.前述仁济医院对腹透患者的研究中,dp10.6g?kg?d在10d的随访期中不会引起患者负氮平衡的发生,dp10.60.8g?kg?d在1年的随访期内不会导致患者营养不良的发生.一酮酸经常与低蛋白饮食在ckd患者中联合应用.作为一种营养制剂,一酮酸可以补充必需氨基酸,利于患者蛋白质的合成.既往研究提示仅一酮酸有独立于低蛋白饮食之外的延缓残肾功能丢失的作用,机制可能在于其补充必需氨基酸的同时消耗内源性非必需氮质,减轻了肾负担.上述的研究中患者蛋白质摄入水平不完全相同,且患者并不是都服用一酮酸,这可能也是导致结论不一的?13?原因.值得一提的是,一酮酸的应用似乎有利于提高患者对低蛋白饮食的依从性.综上所述,适当地降低饮食蛋白摄入量(0.60.8g?kg?d)对延缓患者残肾功能的丢失可能有益,亦有助于降低患者尿蛋白水平,改善高磷血症以及糖脂代谢,高血压.有限的研究表明低蛋白饮食在透析人群中应用是安全的,但仍需大规模前瞻性研究加以证实.【参考文献】1hostetterth,meyertw,rennkehg,eta1.chroniceffectsofdicta-ryproteinintheratwithintactandreducedrenalmassjkidneylnt,1986,30:509-517.2jarusiripipatc,shapirojl,chanl,eta1.reductionofremnantnephronhypermetabolismbyproteinrestrictionj.amjkidneydis,1991,18:367-374.3nakayamam,okudas,tamakik,eta1.shortorlongtermeffectsofalowproteindietonfibronectinandtransforminggrowthfactor-betasynthesisinadriamycin-inducednephropathyj.jlabclinmed,1996,127:29-39.4klahrs,leveyas,beckgj,eta1.theeffectsofdietaryproteinre-strictionandblood?pressurecontrolontheprogressionofchronicrenaldisease.modificationofdietinrenaldiseasestudygroupj.nengljmed,1994,31:877884.5leveyas,adlers,caggiulaaw,eta1.effectofdietaryproteinre-strlctionontheprogressionofadvancedrenaldiseaseinthemodificationofdietinrenaldiseasestudyj.amjofkidneydis,1996,27:652663.6menonv,kopplejd,wangx,eta1.effectofaverylow-proteindietonoutcomes:longternfollowupofthemodificationofdietinrenaldisease(mdrd)studyj.amjkidneydis,2009,53:208217.7cianciarusob,potaa,bellizziv,etaleffectofalowversusrood.crateproteindietonprogressionofckd:follow-upofarandomizedcontrolledtrialjamjkidneydis,2009,54:10521061.8brunorig,violabf,parrinellog,eta1.efficacyandsafetyofaver-y-low-proteindietwhenpostponingdialysisintheelderly:aprospectiverandomizedmulticentercontrolledstudyj.amjkidneydis,2007,49:569-580.9nakaot,matsumotoh,okadat,eta1.nutritionalmanagementof临床药物治疗杂志2011年7月第9卷第4期clinicalmedicationjournal,july2011,vol.9,no.4dialysispatients:balancingamongnutrientintake,dialysisdose,andnutritionalstatusj.amjkidneydis,2003,41:s133一s136.10kaotw,liaoct,shiaocc,eta1.lowproteindietsupplementedwithketoanaloguesmakeshemodialysiswithdrawalpossiblej.amjkidneydis,2008,51:160-161.11jiangn,qianj,sunw,eta1.bteindi.-etsupplementedwithketoacids:aprospective,randomizedtrialj.nephroldialtransplant,2009,24:2551-2558.12walserm,hills,tomalisea,eta1.treatmentofnephroticadultswithasupplemented,verylow?proteindietj.amjkidneydis,1996,28:354-364.13szetocc,chowkm,lamcw,eta1.peritonealalbuminexcretionisastrongpredictorofcardiovasculareventsinperitonealdialysispatients:aprospectivecohortstudyj.peritdialint,2005,25:445452.14heafjg,saracs,afzals.ahighperitoneallargeporefluidfluxcauseshypoalbuminaemiaandisariskfactorfordeathinperito-nealdialysispatientsj.nephroldialtransplant,2005,20:21942201.15sdnehezvillanuevar,bajoa,delpesog,eta1.higherdailyperitonealproteinclearancewheninitiatingperitonealdialysisisindependentlyassociatedwithperipheralarterialdisease(pad):apossiblenewmarkerofsystemicendothelialdysfunctionj.nephroldialtransplant,2009,24:1009-1014.16hasegawat,yoshimuraa,hirosem,eta1.astrictlowproteindietduringthepredialysisperiodsuppressesperitonealpermeabilityatinductionofperitonealdialysisj.peritdialint,2009,29:319-324.17cannata.andiajbandrodriguez-garciam.hyperph0sphataemiaasacardiovascularriskfactorhowtomanagetheproblemj.nephroldialtransplant,2002,17:16-19.18cianeiarusob,potaa,pisania,eta1.metaboliceffectsoftwolowproteindietsinchronickidneydiseasestage4-5-arandomizedcon-trolledtrialj.nephroldialtransplant,2008,23:636-644.19wangaym,wooj,seamm,eta1.hyperphosphatemiainchineseperitonealdialysispatientswithandwithoutresidualkidneyfunetion:whataretheimplicationsj.amjkidneydis,2004,43:712720.20uribarrij.doqiguidelinesfornutritioninlongtermperitonealdi-alysispatients:adissentingview.amjkidneydis,2001,37:l3l3.1318.21lih,longq,shaoc,eta1.effectofshort?termlow-proteindietsupplementedwithketoacidsonhyperphosphatemiainmainte-nancehemodialysispatientsj.bloodpurif,2010,31:33?40.22guidab,piceolia,trior,eta1.dietaryphosphaterestrictionindialysispatients:anewapproachforthetreatmentofhyperphos-phataemiaj.nutrmetabcardiovascdis,2010,inpress.23chauveaup,barthen,rigalleauv,eta1.outcomeofnutritionalstatusandbodycompositionofuremicpatientsonaverylowpro-teindietj.amjkidneydis,1999,34:500.507.24chauveaap,fouqued,combec,eta1.acidosisandnutritionalstatusinhemodialyzedpatients.frenchstudygroupfornutritionindialysisj.semindial,2000,13:241246.25rigalleauv,blanchetierv,combec,eta1.alowproteindietim-provesinsulinsensitivityofendogenousglucoseproductioninpredialyticuremicpatientsj.amjclinnutr,1997,65:1512-1516.26bernards,fouqued,lavillem,eta1.effectsoflowproteindietsupplementedwithketoacidsonplasmalipidsinadultchronicre?nalfailurej.minerel