阿尔茨海默病和帕金森.ppt

神经系统疾病是指发生于中枢神经系统 周围神经系统 植物神经系统的以感觉 运动 意识 植物神经功能障碍为主要表现的疾病 其中 发病率较高 危害较为严重的是中枢神经系统疾病 如阿尔茨海默病 AD 帕金森病 PD 脑卒中 Stroke 癫痫 Epilepsy 和脑肿瘤 Braintumors 等 其发病多与人口老龄化有关 阿尔茨海默病 在老年人口 神经退变性疾病中发病率居首位的是阿尔茨海默病 又称老年性痴呆 我国于20世纪90年代进行的较大规模流行病学调查表明 60岁以上人群的AD患病率为3 46 一6 41 我国约有AD患者800万 约占全球AD患者总人数的50 AD的早期临床主要表现为近期记忆障碍 其特征性病理学改变为大脑皮质神经细胞内神经原纤维缠结 NFT 脑内有大量的 淀粉样 A 蛋白细胞外大量老年斑 SP 形成 大脑皮质细胞减少以及受累皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性 发病机制主要有 淀粉样肽假说 微管相关蛋白异常学说 基因突变学说 和 神经细胞死亡的最后共同通道 淀粉样肽假说 目前普遍认同的AD主要发病机制 具有神经毒性的A 在脑实质沉积 启动病理级联反应 形成NFT 导致广泛的神经元丢失 脑组织的破坏导致功能的损害 出现痴呆症状 A 沉积所形成的SP是AD的主要病理学特征 膜内淀粉样前体蛋白 APP 为A 的前体蛋白 APP的水解主要在内吞小体 溶酶体系统内进行 与APP水解有关的分泌酶有 三类 APP有770个氨基酸残基 若先由 分泌酶在687位点水解 再由 分泌酶在711 713位点水解 则不会产生淀粉样肽A 若先由 分泌酶在671位点水解 再由 分泌酶在711 713位点水解 则会产生A 40和A 42 其中A 40是主要形式 而A 42则是致病形式 能沉淀形成SP 微管相关蛋白异常学说 AD的另一病理学特征是NFT Tau蛋白是一种含磷的微管相关蛋白 AD患者的Tau蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后 失去促微管组装的活性 引起微管蛋白分子间广泛交联 影响细胞信号转导 并可产生细胞毒性 而被修饰的Tau自身则形成双螺旋纤维丝 成为NFT主要成分之一 基因突变学说 AD的相关突变基因有21号染色体上的APP基因 14号染色体上的早老素1基因和1号染色体上的早老素2基因 19号染色体上的载脂蛋白E基因 1 APP基因 该基因突变会导致APP异常水解而生成毒性A 2 早老素基因 PS 早老素PS1和PS2的突变参与了AD的SP和NFT的形成 PS的病理作用是促进A 沉积 损伤线粒体 产生自由基 导致钙稳态失调 增加Tau蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶 GSK23 活性而诱导细胞凋亡 有研究报道 具有PS21基因缺陷的个体均患AD 早发型家族性AD中有70 80 是由PS21引起的 3 载脂蛋白E基因 等位基因 4增加或 2减少 会导致载脂蛋白E的异常表达 载脂蛋白E ApoE 可促进A 形成 减少A 清除 促进tau高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少 神经细胞死亡的最后共同通路 神经退行性疾病中细胞死亡的 最后共同通路 是氧化应激 自由基生成过多 和钙稳态失调 大量离子内流 神经细胞内钙超载 可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶 引起细胞变性 功能丧失并触发细胞凋亡 自由基可增加细胞内钙离子的堆积 钙离子可加速自由基的生成 二者形成恶性循环 最终触发神经细胞坏死或调亡程序 药物治疗 1 作用于胆碱能系统的药物2 作用于N 甲基 D 门冬氨酸受体的药物3 抗氧化性药物4 抗炎药物5 抑制 蛋白形成的药物6 其他药物 脑中胆碱能系统与人的学习 记忆功能是密切相关的 早期的研究发现阿尔茨海默病人的脑胆碱能系统受到了损害 导致突触部位乙酰胆碱含量的下降 从而对病人的学习 记忆能力产生影响 因此 针对提高阿尔茨海默病人脑中的乙酰胆碱含量 促进胆碱能神经功能的药物应运而生 现在该类药物的研究主要集中于胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱M1受体激动剂 作用于胆碱能系统的药物 胆碱酯酶抑制剂 胆碱酯酶抑制剂主要通过抑制胆碱酯酶的活性 阻止内源性乙酰胆碱的降解 而间接的提高乙酰胆碱的含量 主要药物 1 他克林 2 多奈哌齐 3 石杉碱甲 4 卡巴拉汀 5 美曲磷脂 6 毒扁豆碱 7 加兰他敏 M1受体主要分布于脑部 为突触后受体 在阿尔茨海默病人脑中基本未受到伤害 因此 应用M1受体激动剂治疗阿尔茨海默病 对于阿尔茨海默病人认知能力的损害可能起到恢复或部分恢复作用 M1受体激动剂 主要药物 1 占诺美林 2 米拉美林 3 AF系列化合物 4 SB202026 5 YM796 6 WAL2014 7 PD151832 M1受体激动剂还对老年斑的形成 调节内源性神经生长因子功能以及降低Tau蛋白的磷酸化起到一定作用 因此 M1受体激动剂除作为乙酰胆碱替代药物外 也可能对延缓阿尔茨海默病的发展起到一定的作用 研究发现阿尔茨海默病人脑中N受体受到损害 而N受体也与学习和记忆功能有关 目前 开发N受体激动剂也是阿尔茨海默治疗药物的一个发展方向 作用于N 甲基 D 门冬氨酸 NMDA 受体的药物 兴奋性氨基酸是中枢神经系统兴奋性突触的正常递质 生理情况下 参与了突触的传导 联系等正常生理功能 但当其过度兴奋NMDA受体时可影响与学习 记忆有关突触的可塑性 使钙离子通道开放 以至细胞内钙超负荷而引起细胞死亡 基于该假说 应用NMDA受体低亲和性非竞争拮抗剂治疗痴呆 在基础研究中显示了神经保护和提高胆碱能功能的作用 理想的药物应能保留兴奋性氨基酸的生理功能 抑制其病理功能 该类代表药物美金刚胺在临床双盲试验中对轻 中度患有痴呆综合征的病人在行为和精神症状改善上都有显著的提高 药物耐受性良好 抗氧化性药物 氧化应激作为阿尔茨海默病的病因假说越来越受到重视 在阿尔茨海默病中 由于脑的高耗氧量以及内源性自由基清除剂的缺乏 使中枢神经系统特别容易受到自由基的损害 大量实验在多方面直接证实了阿尔茨海默病人脑中氧化强度的提高 自由基对膜脂质的过氧化作用以及对蛋白质 DNA的氧化作用使细胞膜 细胞内微环境 能量代谢和遗传等方面均发生了破坏性的变化 导致了神经细胞的死亡 因此 有学者尝试应用抗氧化剂治疗阿尔茨海默病 通过消除活性氧或阻止其形成 以延缓 阻止神经细胞的退行性变化 主要药物 1 维生素E 2 单胺氧化酶 3 银杏提取物EGB761 4 褪黑激素 抗炎药物可能对阿尔茨海默病治疗有效的观点是基于流行病学调查 发现服用抗炎药治疗风湿的病人其阿尔茨海默病发病率下降或使阿尔茨海默病的患病时间推迟 研究发现A 蛋白的聚集可以激活经典补体途径产生炎症反应而导致神经毒性 在阿尔茨海默病人脑中 IL 6等细胞因子和急性期蛋白含量增加 IL 6可以促进神经的不良分化和神经细胞的死亡以及淀粉斑的沉积 抗炎药物 在为期3年的对7671位老年人调查发现 服用非甾体类抗炎药的老年人 占21 比不服用者在简易精神状态调查量表测试中有显著的提高 目前认为非甾体类抗炎药治疗的机制可能是由于其抗炎作用及抑制小胶质细胞的活性 活化的小神经胶质细胞是脑的免疫反应性成份 可产生多种细胞毒性物质 主要药物 1 吲哚美辛 2 替尼达普 抑制 蛋白形成的药物 蛋白是阿尔茨海默病病理性产物淀粉斑中的重要成分 是由其前体蛋白 APP 在异常位点断裂形成的断片 目前认为 蛋白在阿尔茨海默病的病理机制中扮演着重要角色 蛋白与阿尔茨海默病人脑中的炎性反应 自由基的产生和脂质过氧化以及由此继发的细胞凋亡存在着密切联系 因此 干扰 蛋白的形成阻止其毒性效应 提高成熟APP的分泌可能是阻止阿尔茨海默病病理发展的重要环节 主要药物 1 氯喹 2 雌激素基因突变可能是诱发 蛋白产生的重要原因 APP基因位点突变而导致了APP非正常断裂 因此 应用基因治疗可能也是阻止 蛋白产生的一条途径 目前 阻止A 蛋白产生的药物还处于基础研究阶段 临床效果有待证实 但由于 蛋白在阿尔茨海默病病因假说中可能起到的关键作用 该类药物的研究前景应该是乐观的 帕金森病 帕金森病 PD 又称震颤麻痹 是一种常见的锥体外系疾病 多发生在中老年 主要症状为震颤 肌强直和运动减少 MonographbyJamesParkinson1817 帕金森氏病和帕金森综合征的鉴别帕金森氏病和帕金森综合征不是一个概念 帕金森氏病原发于脑的黑质和黑质纹状体变性 而帕金森综合征继发于感染 中毒和脑血管疾病 患者出现了类似于帕金森病的临床表现 PD是由于中脑的黑质神经元变性所致 使纹状体系统多巴胺 DA 含量减少 而乙酰胆碱 Ach 含量则相对增高 其功能相对亢进 因而产生PD症状 据世界帕金森病协会资料显示 全球现有超过400万帕金森病患者 我国有170万人患病 其中55岁以上人群患病率高达1 并且年龄越大患病率越高 75岁以