我国对原料药的质量控制要点.ppt

我国对原料药的质量控制要点 金少鸿中国药品生物制品检定所 1 结构确证2 含量限度3 性状4 物理常数5 鉴别6 检查7 含量测定法8 含量测定用标准物质的建立 1 结构确证乙酰螺旋霉素 4 Acetylspiramycin AcH F3单乙酰螺旋霉素B4 Acetylspiramycin PrH F4单乙酰螺旋霉素C R1R2Fraction4 Acetylspiramycin HH F24 Acetylspiramycin AcH F3单乙酰螺旋霉素B4 Acetylspiramycin PrH F4单乙酰螺旋霉素C3 4 Diacetylspiramycin AcAc F6双乙酰螺旋霉素B3 4 Diacetylspiramycin PrAc F7双乙酰螺旋霉素C 他唑巴坦 Tazobactam 结构式 干燥失重和水分测定 他唑巴坦 Tazobactam H2O2 TGA DSC均不能解释此现象 通过单晶X射线衍射确证为含 H2O 2 含量限度 抗感染药物以有效成分计算盐酸环丙沙星结构式 复合型原料注射用阿莫西林钠克拉维酸钾原料 5 1 每1mg含阿莫西林和克拉维酸分别不少于660 g和132 g注射用氨苄西林钠舒巴坦钠原料 2 1 每1mg含氨苄西林和舒巴坦分别不少于563 g和280 g注射用阿奇霉素原料 也应有纯度控制 3 性状 颜色头孢氨苄原料 白色 类白色粉末 头孢氨苄致密粉 Compactpowder 白色至微黄色粉末和颗粒头孢哌酮 白色 类白色结晶性粉末 4 物理常数 物理常数是检定药品质量的重要指标 应根据该药品的特性或检定工作的需要 选载有关的物理常数 依次 相对密度 馏程 熔点 凝点 比旋度 折光率 粘度 酸值 皂化值 羟值 碘值 吸收系数 1 熔点 一般高于200 都不订入 2 比旋度是反映手性化合物特性及其纯度的主要指标 可用以区别药品 检查纯度或测定制剂的含量 因此 凡具有光学异构体的药品 在其性状项下的物理常数中 应尽可能对其比旋度作出明确规定 5 鉴别 常用红外光谱法 IR 发现氨苄西林钠有两种不同IR图谱系因结晶工艺不同引起一为溶媒结晶法 另一种为冷冻干燥法故药典标准规定都加醋酸转变为氨苄西林酸进行IR鉴别色谱法 TLC相同Rf值HPLC相同保留时间 Rt 盐类则要测定金属离子或酸根 6 检查 1 酸碱度 2 溶液的澄清度和颜色 3 干燥失重或水分 4 晶型 5 有关物质 6 残留有机溶媒 7 微量毒性杂质 pH值限度的修订 克拉维酸钾 二氧化硅 1 1 克拉维酸钾 微晶纤维素 1 1 pH值 企业标准 pH5 0 8 5原复核标准 pH5 5 8 0最终标准 pH5 0 8 0 1 酸碱度 复核标准限度确定的依据 USP24中克拉维酸钾pH控制范围为pH5 5 8 0 企业要求重新确定pH范围的理由 USP24中微晶纤维素的pH控制范围为pH5 0 7 0 二氧化硅的pH控制范围为pH3 5 5 5 当他们与克拉维酸钾1 1混合后 混合物的pH下限将降低 验证 二氧化硅的水悬浮液的初始pH为4 1 微晶纤维素为6 1 混悬液先用盐酸调pH至2 然后用氢氧化钠溶液滴定 结果可见 微晶纤维素的滴定曲线与水基本一致 而二氧化硅表现出较强的缓冲能力 pH为6 44的克拉维酸钾溶液 加入等量的pH为4 1的二氧化硅后 pH降低为5 01 根据全年20批产品的统计数据 建议将pH限度确定为5 0 8 0 2020 3 17 23 可编辑 2 溶液的澄清度与颜色 利用物质在特定溶剂中的溶解性能 及其溶液对可见光波的吸收情况 可作为药品的纯度检查之一 以控制微量不溶性杂质和呈色的物质 头孢唑林钠头孢呋辛钠头孢曲松钠 3 干燥失重和水分 干燥失重系指按照中国药典附录方法 在规定的条件下 测定药品中所含能被驱去的挥发性物质 既包括水 也包括其他挥发性物质 水分 则系指用中国药典附录方法 主要是第一法 测得药品中的残留水和结晶水的总和 但不包括其他挥发性物质 他唑巴坦只能采用水分测定法而不能用干燥失重法 4 晶型 近年来越来越多地发现药物中存在同质异晶现象 有的严重影响生物利用度或有毒副反应 因此 凡已知有晶型问题的 均应制订标准 可用X一射线衍射仪 红外或熔点等检测手段 口服制剂生物利用度有时与晶型有关盐酸麦迪霉素无定型头孢呋辛酯无定型西咪替丁A晶型的生物利用度较B晶型好头孢哌酮的稳定性与晶型有关 A晶型 B晶型 西咪替丁DSC图谱 结晶性检查的局限性 冷冻干燥样品中通常为无定型和结晶型样品的混合物 当两种工艺同时存在 质量标准又不相同时 单凭偏光显微镜很难判断产品的属性 如头孢哌酮钠 结晶型样品水分的限度为5 0 无定型产品水分的限度为2 0 水分超出2 0 的样品很难判断是否属于结晶型产品 结晶性检查的局限性 不同结晶型的头孢哌酮钠的稳定性明显不同 晶型与头孢哌酮钠化学稳定性的关系 5 有关物质方法以HPLC为主 自身对照外标法为好 尽量不要用归一化法 应订出单杂和总杂 生产中带入 红霉素A B C 异构体 S异构体 头孢哌酮 表1第一类溶剂 应避免使用的溶剂 6 残留有机溶媒按ICH要求 表2第二类溶剂 应限制使用的溶剂 7 微量毒性杂质 内酰胺抗生素中高聚物的控制 头孢噻肟钠 头孢哌酮钠 头孢曲松钠 头孢他啶 豚鼠主动全身过敏反应 高分子杂质引发过敏反应 注射用头孢菌素中高聚物的控制 7 含量测定法常用HPL